隨著肺損傷的發(fā)生，修復(fù)立即開(kāi)始。修復(fù)過(guò)程始于炎癥，炎癥滲出物對(duì)壞死的細(xì)胞、組織碎片等進(jìn)行處理，再由損傷部位周?chē)慕】导?xì)胞分裂增生，以完成修復(fù)過(guò)程。修復(fù)或是由損傷部位周?chē)耐N細(xì)胞來(lái)修復(fù)，稱為再生（regeneration），或是由纖維結(jié)締組織來(lái)修復(fù)，稱為纖維性修復(fù)。

有學(xué)者認(rèn)為可把炎癥過(guò)程視為識(shí)別（recognition）、募集（recruition）、清除（removal）和消散（resolution）四個(gè)階段，消散期也可視為修復(fù)（repair）。上文已敘及，識(shí)別期早期反應(yīng)細(xì)胞因子產(chǎn)生（如IL－1、TNFα），同時(shí)也有黏附分子表達(dá)的增加，以利白細(xì)胞移行，白細(xì)胞之所以能持續(xù)募集至炎癥部位，乃是由于浸潤(rùn)的白細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞以及其他的基質(zhì)和實(shí)質(zhì)細(xì)胞間的信息傳遞，這依賴于IL－1、TNFα、黏附因子以及趨化細(xì)胞因子的生成，CXC和CC家族中的趨化細(xì)胞因子，如IL－8，MCP－1是為代表。

一、細(xì)胞因子和趨化細(xì)胞因子在修復(fù)中的作用

（一）INF－γ

γ干擾素是Th1型淋巴細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子之一，I型細(xì)胞因子除INF－γ外還有IL－2、IL－12和IL－18。若I型細(xì)胞因子占優(yōu)勢(shì)，炎癥趨向消散。相反，Ⅱ型細(xì)胞因子，即由Th2型淋巴細(xì)胞釋放的淋巴因子，包括IL－ 4、5、10、13等占優(yōu)勢(shì)時(shí)，由于IL－4／IL－13有促纖維化作用，其強(qiáng)度若超過(guò)INF－γ，則Th1、Th2的平衡即傾向纖維化，有報(bào)道提及，在特發(fā)性肺纖維化患者的支氣管肺泡灌洗液中IFN－γ和Ⅲ型前膠原水平呈負(fù)相關(guān)。因此有作者認(rèn)為可把Th1型細(xì)胞因子作為清除炎癥，使病變消散，組織復(fù)原的細(xì)胞因子，而Th2型細(xì)胞因子，即IL－4、IL－13等是活化成纖維細(xì)胞，使肺細(xì)胞外基質(zhì)沉著，病變區(qū)趨向纖維化的細(xì)胞因子。

（二）趨化細(xì)胞因子

如3－3表中所示許多細(xì)胞因子均參與修復(fù)過(guò)程，當(dāng)肺組織遭受損傷后，鄰近損傷的正常細(xì)胞趨化活性增強(qiáng)，在趨化因子的引導(dǎo)下，進(jìn)入病變部位，一方面受損和死亡細(xì)胞更新，一方面纖維化組織中間質(zhì)細(xì)胞增多。內(nèi)皮細(xì)胞、單核／巨噬細(xì)胞能產(chǎn)生許多細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子在上調(diào)組織增殖，基質(zhì)合成，趨化募集更多巨噬細(xì)胞或其他效應(yīng)細(xì)胞等方面均有重要作用。TNF－γ、MCP－1的作用已在上文中述及。

血小板來(lái)源因子（PDGF）對(duì)成纖維細(xì)胞、單核／巨噬細(xì)胞有趨化作用，成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子（FGF）不但對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有致有絲分裂作用外，對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞也有趨化作用，并引起內(nèi)皮細(xì)胞合成血纖維蛋白溶酶原激活劑，釋放膠原酶，這對(duì)于毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞向原來(lái)存在有細(xì)胞外基質(zhì)的部位移行起著重要作用。

表3－3　細(xì)胞因子在修復(fù)和纖維化中的主要作用

En內(nèi)皮細(xì)胞；Ep上皮細(xì)胞；F成纖維細(xì)胞；Mo單核／巨噬細(xì)胞；P－血小板

二、生長(zhǎng)因子在修復(fù)肺損傷中的作用

當(dāng)慢性炎癥持續(xù)存在，促纖維化的多種細(xì)胞因子在趨化因子復(fù)合作用下，各種生長(zhǎng)因子的參與加強(qiáng)了細(xì)胞聚集、增殖。細(xì)胞外基質(zhì)合成增加，使肺損傷的部位得以修復(fù)。

PDGF3、FGF、胰島素樣生長(zhǎng)因子－1（IGF－1）和TGF－β均為在修復(fù)過(guò)程中發(fā)揮作用的生長(zhǎng)因子，其中以TGF－β的作用最為重要。

TGF－β存在著三種結(jié)構(gòu)即TGF－β1、TGF－β2和TGF－β3，在肺損傷的修復(fù)中TGF－β1的作用最強(qiáng)，刺激成纖維細(xì)胞產(chǎn)生前膠原，使膠原蛋白，纖維連結(jié)蛋白，透明質(zhì)酸等細(xì)胞外基質(zhì)蛋白合成增加，同時(shí)抑制蛋白水解酶的活性，減少細(xì)胞外基質(zhì)降解。在博來(lái)霉素處理的鼠中，可以見(jiàn)到肺纖維化中，TGF－β1占主要部分，系由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生。當(dāng)以抗TGF－β1和β2的中和抗體被動(dòng)免疫動(dòng)物時(shí)，可以明顯降低羥脯氨酸水平，可說(shuō)明肺膠原含量降低。在特發(fā)性肺纖維化患者肺中，以免疫組化方法觀察，可以發(fā)現(xiàn)TGF－β1的表達(dá)位于支氣管上皮細(xì)胞，蜂窩肺囊腔上皮細(xì)胞和增生的Ⅱ型肺泡上皮細(xì)胞上。在外源性物質(zhì)，如LPS、博來(lái)霉素均能刺激TGF－β的分泌。一些內(nèi)源因子，如IL－1和TNF－α可上調(diào)TGF－β使其作用擴(kuò)展、放大。這些資料均顯示TGF－β在肺損傷修復(fù)中的重要地位。

三、血管新生（angiogenesis）

修復(fù)過(guò)程中，血管的新生十分重要。在特發(fā)性肺纖維化患者肺中顯示出血管新生的增強(qiáng)，這是由于血管生成作用的CXC趨化細(xì)胞因子IL－8過(guò)度表達(dá)，和血管穩(wěn)定作用的CXC趨化細(xì)胞因子、IFN誘導(dǎo)的IP－10的下調(diào)，導(dǎo)致促生成與穩(wěn)定兩種作用的失衡所致。在博來(lái)霉素誘發(fā)的肺纖維化鼠肺中MIP－2和IP－10也與纖維化的程度呈相關(guān)關(guān)系。當(dāng)以中和抗體或外源性IP－10耗竭內(nèi)源性的MIP－2時(shí)，都可以使博來(lái)霉素引起的肺纖維化的程度減輕，與肺中血管新生的減少有關(guān)。因此，肺纖維化時(shí)肺血管的新生也是十分需要重視的。

總之，深入研究肺損傷和修復(fù)這個(gè)極其復(fù)雜的病理生理過(guò)程，透徹了解其發(fā)生發(fā)展規(guī)律，是為對(duì)抗肺損傷的危害和扼制過(guò)度修復(fù)的重要基礎(chǔ)，只有當(dāng)這些基礎(chǔ)性的研究有了突破性進(jìn)展，相關(guān)疾病的診斷治療才有望長(zhǎng)足提高。

（朱元玨）

參考文獻(xiàn)

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