第四節(jié)　膽固醇代謝

膽固醇是具有羥基的固醇類化合物。體內(nèi)膽固醇有游離膽固醇和膽固醇酯兩種形式。成人體內(nèi)的膽固醇含量約為140g，廣泛分布于全身各組織中，大約1/4分布在腦及神經(jīng)組織中，占腦組織的2%；腎上腺、卵巢等膽固醇含量也較高，占1%～5%。肝、腎、腸等內(nèi)臟及皮膚、脂肪組織均含較多的膽固醇，其中以肝最多，肌肉組織含量較低。人體中的膽固醇主要由機(jī)體各組織合成，也可來源于食物的攝取，如果攝入過多則可抑制體內(nèi)膽固醇的合成。

膽固醇在體內(nèi)有重要的生理功能，同時它既是細(xì)胞膜的重要組成成分，也是合成類固醇激素、膽汁酸鹽及維生素D₃的前體物質(zhì)。

一、膽固醇的生物合成

除成年動物腦組織及紅細(xì)胞外，幾乎全身各組織均可合成膽固醇，每天可合成1g左右。肝臟是膽固醇合成的主要場所，占合成總量的70%～80%，其次是小腸，合成量約占10%。

膽固醇的合成原料是乙酰CoA和NADPH＋H^＋，并需要ATP供能。乙酰CoA及ATP大多來自線粒體中糖的有氧氧化，而NADPH＋H^＋則主要來自細(xì)胞質(zhì)中的磷酸戊糖途徑。合成部位在細(xì)胞質(zhì)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。乙酰CoA通過檸檬酸－丙酮酸循環(huán)進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)參與膽固醇的合成。每合成1分子膽固醇需18分子乙酰CoA、16分子NADPH＋H^＋及36分子ATP。

膽固醇的生物合成過程復(fù)雜，有近30步酶促反應(yīng)，大致分為以下三個階段，見圖8－12。

（一）甲基二羥戊酸（MVA）的生成

2分子乙酰CoA先縮合成1分子乙酰乙酰CoA，然后再與1分子乙酰CoA縮合生成HMG CoA，此過程與酮體生成前幾步相同，但多發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中。HMG CoA經(jīng)HMG CoA還原酶催化生成甲基二羥戊酸（MVA），該酶是膽固醇合成途徑的限速酶，其活性受膽固醇的反饋抑制和多種因素調(diào)節(jié)。

（二）鯊烯的生成

甲基二羥戊酸經(jīng)磷酸化、脫羧、脫羥基等反應(yīng)生成活性很強(qiáng)的5碳焦磷酸化合物，再經(jīng)多次縮合最后生成30碳多烯烴化合物鯊烯。

（三）膽固醇的合成

鯊烯經(jīng)環(huán)化、氧化、脫羧及還原等步驟，脫去3分子CO₂，形成膽固醇。

圖8－12　膽固醇的生物合成

各種因素對膽固醇合成的調(diào)節(jié)，主要是通過影響膽固醇合成的限速酶HMG CoA還原酶的活性和合成量實現(xiàn)的。如攝取高糖、高飽和脂肪膳食后，可導(dǎo)致膽固醇的合成增加，這是因為飽和脂肪酸能誘導(dǎo)肝HMG CoA還原酶的合成。胰島素能誘導(dǎo)肝HMG CoA還原酶的合成和增強(qiáng)該酶的活性，從而能促進(jìn)膽固醇的合成。

知識鏈接

他汀類藥物的發(fā)現(xiàn)與應(yīng)用

1976年，Endo等人在桔青霉里發(fā)現(xiàn)了這種藥物，命名為“美伐他汀”；其后又從土壤中的土曲霉素里獲得了“洛伐他汀”，經(jīng)研究證實它們可以有效地降低膽固醇。1987年，洛伐他汀獲得了美國食物及藥品管理局的批準(zhǔn)，并投入臨床使用，第一個他汀類藥物上市了。此后，其他他汀類藥物也相繼問世。這類藥物的問世是降脂藥治療史上的重大進(jìn)展。其作用機(jī)制是通過抑制血清膽固醇合成酶系中的限速酶HMG CoA還原酶，而使膽固醇合成減少。已經(jīng)投放臨床的他汀類藥物有辛伐他?。ㄊ娼抵⑵辗ニ。ㄆ绽蹋?、氟伐他?。▉磉m可）、阿伐他?。⑵胀祝┘懊婪ニ〉取?/p>

二、膽固醇的酯化

血漿及細(xì)胞內(nèi)的游離膽固醇均可被酯化成膽固醇酯，膽固醇酯是膽固醇轉(zhuǎn)運的主要形式。在不同的部位催化膽固醇酯化的酶也各不相同。

在組織細(xì)胞內(nèi)，由脂酰CoA提供脂?；?，膽固醇在脂酰CoA膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（ACAT）的催化下，轉(zhuǎn)變成膽固醇酯。反應(yīng)式如下：

血漿中游離膽固醇在卵磷脂－膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（LCAT）的催化下，將卵磷脂中第2位的脂肪酸（大多為不飽和脂肪酸）轉(zhuǎn)移到膽固醇的3位羥基上，生成膽固醇酯和溶血卵磷脂。反應(yīng)式如下：

卵磷脂－膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶由肝細(xì)胞合成并分泌入血，它在維持血漿中膽固醇與膽固醇酯的比例中起重要作用。當(dāng)肝實質(zhì)病變或肝細(xì)胞受到損害時，可使LCAT合成量減少，導(dǎo)致血漿膽固醇酯含量下降。

三、膽固醇在體內(nèi)的轉(zhuǎn)變與排泄

膽固醇在體內(nèi)不能被徹底氧化分解成CO₂和H₂O，而是經(jīng)氧化、還原轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌哂兄匾砉δ艿奈镔|(zhì)在體內(nèi)發(fā)揮作用或被排除體外。

（一）膽固醇轉(zhuǎn)化為膽汁酸

在肝中轉(zhuǎn)化成膽汁酸是膽固醇在體內(nèi)的主要代謝去路。正常人每天合成1～1．5 g膽固醇，其中0．4～0．6g在肝中轉(zhuǎn)變成為膽汁酸，隨膽汁排入腸道發(fā)揮作用。肝還能將部分膽固醇直接排入腸中，與腸內(nèi)未被吸收的食物膽固醇一起被腸道細(xì)菌還原為糞固醇后排出體外，故膽管阻塞的患者血液中膽固醇含量升高。

（二）膽固醇轉(zhuǎn)化為類固醇激素

膽固醇是腎上腺皮質(zhì)、睪丸、卵巢等內(nèi)分泌腺合成及分泌類固醇激素的原料。腎上腺皮質(zhì)中儲存大量膽固醇酯，其含量可達(dá)2%～5%。腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞可以膽固醇為原料合成鹽皮質(zhì)激素醛固酮，參與水鹽代謝的調(diào)節(jié)。腎上腺皮質(zhì)索狀帶細(xì)胞可利用膽固醇為原料合成皮質(zhì)醇以及少量皮質(zhì)酮，參與糖類、脂類和蛋白質(zhì)代謝調(diào)節(jié)；性腺可利用膽固醇為原料合成性激素，睪丸間質(zhì)在特異酶系催化下能夠合成睪酮。卵巢卵泡可合成雌二醇，卵巢及胎盤則可以合成孕酮。所有這些性激素的生物合成，均以膽固醇為合成原料。

（三）膽固醇轉(zhuǎn)化為維生素D₃

膽固醇在體內(nèi)可被脫氫氧化生成7－脫氫膽固醇，7－脫氫膽固醇隨血運至人皮下，經(jīng)日光中紫外線照射可轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D₃，有調(diào)節(jié)機(jī)體鈣、磷代謝的作用。

本章小結(jié)

脂類是脂肪和類脂的總稱，主要生理功能是儲能、供能、促進(jìn)脂溶性維生素的吸收，以及構(gòu)成生物膜成分等。

甘油三酯分解從脂肪動員開始，即儲存在脂肪組織的脂肪，在脂肪酶的催化下逐步水解為脂肪酸和甘油。甘油進(jìn)入糖代謝途徑，最終氧化分解生成CO₂和H₂O，并釋放能量；同時，甘油也可異生為葡萄糖。而脂肪酸在體內(nèi)經(jīng)過β－氧化產(chǎn)生乙酰CoA，進(jìn)入三羧酸循環(huán)徹底氧化生成CO₂和H₂O，并釋放能量。

酮體是脂肪酸在肝內(nèi)氧化的中間產(chǎn)物，在肝中以乙酰CoA為原料合成，但肝內(nèi)缺乏氧化利用酮體的酶，所以肝內(nèi)生成的酮體需經(jīng)血液循環(huán)運輸?shù)礁瓮饨M織被氧化利用。

甘油三酯合成所需α－磷酸甘油主要由糖代謝的中間產(chǎn)物磷酸二羥丙酮還原生成。所需脂肪酸合成的原料主要來自糖分解代謝產(chǎn)生的乙酰CoA和NADPH＋H^＋。

血漿中的脂類物質(zhì)稱為血脂，血脂含量可以反映體內(nèi)脂類代謝的概況。脂蛋白是脂類在血液中的運輸形式。按電泳分類法和超速離心法將其進(jìn)行分類。CM是外源性甘油三酯從腸運至全身的主要形式。VLDL是內(nèi)源性甘油三酯由肝運至全身的主要形式。LDL是轉(zhuǎn)運內(nèi)源性膽固醇的主要形式，HDL是逆向轉(zhuǎn)運膽固醇的主要形式。

膽固醇的合成原料是乙酰CoA和NADPH＋H^＋，并需ATP供能。膽固醇在體內(nèi)代謝的主要去路是在肝中轉(zhuǎn)化成膽汁酸，也可轉(zhuǎn)變成類固醇激素及維生素D₃等有重要生理功能的物質(zhì)。

能力檢測

一、案例引導(dǎo)題

患者，女，30歲。以心前區(qū)疼痛2年，加重一個多月后為主訴入院。

現(xiàn)病史：患者兩年前出現(xiàn)活動后心前區(qū)疼痛，每次持續(xù)1～2min，休息后可緩解，平均2周發(fā)作一次。近一個月來，自覺活動時疼痛加重，每次持續(xù)3～5min，平均每周發(fā)作一次，休息后仍可緩解。夜間多次發(fā)作而疼醒，坐起休息后緩解?；颊邽檫M(jìn)一步診治而入院。

既往史：十年前確診為多發(fā)結(jié)節(jié)性黃色瘤，發(fā)現(xiàn)血清膽固醇含量增高。

家族史：患者父母血脂代謝異常，家族中無黃色瘤病史。

生化檢查：

（1）總膽固醇：16．9mmol/L（正常參考值：3．3～5．7mmol/L）。

（2）LDL：13．03mmol/L（正常參考值：2．1～3．6mmol/L）。

（3）HDL：0．75mmol/L（正常參考值：不低于1．0mmol/L）。

（4）甘油三酯：0．9mmol/L（正常參考值：0．45～1．70mmol/L）。

（5）血紅蛋白濃度、紅細(xì)胞數(shù)與體積、凝血三項、肝功能、腎功能以及尿常規(guī)均正常。

超聲心動圖提示：主動脈管腔狹窄，僵硬。

臨床初步診斷：冠心病，家族性高膽固醇血癥。

分析思考：

（1）從血漿脂蛋白代謝角度，說出引起冠心病的危險因素有哪些？

（2）如何從生物化學(xué)角度診斷家族性高膽固醇血癥？

（3）聯(lián)系膽固醇代謝的特點，如何治療家族性高膽固醇血癥？

二、單項選擇題

1．要真實反映血脂的情況，應(yīng)在飯后（　　）。

A．3～6h采血　　B．8～10h采血　　C．12～14h采血

D．24h后采血　　E．立即采血

2．某物質(zhì)以乙酰CoA為原料在肝細(xì)胞線粒體內(nèi)合成，是肝輸出能源的一種形式，生成過多時可導(dǎo)致酸中毒。下列關(guān)于該物質(zhì)敘述錯誤的是（　?。?/p>

A．只能在肝中生成　　B．只能在肝外組織被利用

C．是脂肪酸在肝中氧化的病理性代謝產(chǎn)物　　D．除丙酮外均為酸性物質(zhì)

E．可作為腦組織的能源物質(zhì)

3．轉(zhuǎn)運內(nèi)源性甘油三酯的血漿脂蛋白是（　　）。

A．CM　B．VLDL　C．HDL　D．LDL　E．IDL

4．乙酰CoA的去路不包括（　?。?/p>

A．合成脂肪酸　　B．氧化供能　　C．合成膽固醇

D．合成酮體　　　E．轉(zhuǎn)變?yōu)槠咸烟?/p>

5．膽固醇含量最高的是（　?。?/p>

A．CM　B．VLDL　C．HDL　D．LDL　E．IDL

6．脂肪酸β－氧化、酮體生成及膽固醇合成的共同中間產(chǎn)物是（　　）。

A．乙酰CoA　　B．乙酰乙酰CoA　C．HMG　CoA

D．乙酰乙酸　E．甲基二羥戊酸

7．合成膽固醇的限速酶是（　?。?。

A．HMG CoA裂解酶　　B．HMG CoA合成酶　　C．乙酰CoA羧化酶

D．HMG CoA還原酶　　E．HMG CoA合成酶和裂解酶

8．膽固醇的生理功能不包括（　?。?/p>

A．氧化供能　　　　　B．參與構(gòu)成生物膜

C．轉(zhuǎn)化為類固醇激素　D．轉(zhuǎn)化為膽汁

E．轉(zhuǎn)變?yōu)榫S生素D₃

9．酮體合成的限速酶是（　?。?。

A．HMG CoA裂解酶　　B．HMG CoA合成酶　　C．硫解酶

D．HMG CoA還原酶　　E．乙酰乙酸硫激酶

10．嚴(yán)重的糖尿病患者可出現(xiàn)（　?。?。

A．酮血、酮尿　　B．氨中毒

C．血液中NaHCO₃濃度升高　　D．血液中Ca^2＋濃度降低

E．血液中膽固醇含量增高

三、拓展題

1．出現(xiàn)糖尿病的急性并發(fā)癥——酮癥酸中毒時，脂類代謝和糖代謝會出現(xiàn)哪些異常變化，其發(fā)生原因是什么？此外，其他物質(zhì)代謝是否有異常？為什么？

（徐建永）