抗菌藥物在骨科中的應(yīng)用
(一)抗菌藥物藥動(dòng)學(xué)、藥效學(xué)與療效的關(guān)系
感染性疾病的治愈是人體、藥物、病原體三者相互作用的結(jié)果。除了藥物與病原體之間的相互作用外,人體對(duì)藥物的處置及機(jī)體的免疫能力也是不可忽視的重要因素??咕幬锏寞熜Q于兩個(gè)方面:病原體對(duì)藥物的敏感性[多以最小抑制濃度(minimum inhibitory concentration,MIC)為指標(biāo)]及體內(nèi)感染灶中藥物的有效濃度(組織穿透性),這也是選擇抗菌藥物的兩個(gè)最基本的原則。具體可參閱2004年衛(wèi)生部頒布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》。
選擇敏感的、能在感染部位達(dá)到有效濃度是抗感染治療成功的前提,前者多依賴藥敏試驗(yàn),而藥物在感染部位能否達(dá)到有效濃度取決于藥物的藥動(dòng)學(xué)特性。一般而言,藥物在體液、組織中的濃度比血藥濃度低(為1/10~1/2),在骨組織和關(guān)節(jié)中的藥物濃度更低,因此為確保感染病位藥物濃度達(dá)到有效抑菌或殺菌水平,血藥濃度應(yīng)達(dá)到MIC的數(shù)十倍。MIC均是體外獲得,有其片面性和局限性。首先,MIC是體外細(xì)菌暴露在特定抗菌藥物濃度下的測(cè)定結(jié)果,忽略了抗菌藥物濃度在體內(nèi)不斷變化這一基本事實(shí);其次,它不能對(duì)抗生素后效應(yīng)(postantibiotic effect,PAE)和MIC下效應(yīng)(SME)等重要現(xiàn)象進(jìn)行描述;再次,MIC不能反映增加藥物劑量和暴露時(shí)間對(duì)細(xì)菌學(xué)結(jié)果的影響等。藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)(PK/PD)則將藥物體外生物學(xué)活性與體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)過(guò)程結(jié)合起來(lái),將宿主、病原體、藥物三者聯(lián)系在一起,用來(lái)預(yù)測(cè)臨床和微生物治療效果及預(yù)防耐藥,使臨床用藥更加科學(xué)合理。
根據(jù)抗菌藥物藥效學(xué)的特點(diǎn),抗菌藥物可以分為二類:
一類是時(shí)間依賴性。其特點(diǎn)是在一定濃度范圍內(nèi)抗菌活性與藥物同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān),而與峰濃度關(guān)系較小。通常在藥物濃度達(dá)到4~5倍MIC時(shí),殺菌速率達(dá)飽和狀態(tài),藥物濃度繼續(xù)增高其殺菌活性和速率無(wú)明顯改變,但殺菌活性與藥物濃度超過(guò)MIC的時(shí)間(T>MIC)長(zhǎng)短有關(guān)。用于評(píng)價(jià)時(shí)間依賴性藥物殺菌作用的PK/PD參數(shù)為藥物濃度高于細(xì)菌MIC的持續(xù)時(shí)間(T>MIC)和MIC值以上的AUC部分(AUC>MIC)。在治療感染時(shí),此類抗菌藥物應(yīng)根據(jù)其半衰期長(zhǎng)短采用一日多次給藥的方式,使(T>MIC)的時(shí)間延長(zhǎng),達(dá)到最佳療效;代表藥物如β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、糖肽類(如萬(wàn)古霉素)、四環(huán)素類、林可酰胺類(如克林霉素)、磺胺類等。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究顯示,當(dāng)β-內(nèi)酰胺類濃度超過(guò)MIC的時(shí)間達(dá)到給藥間隔的40%~50%時(shí),預(yù)期臨床療效可達(dá)85%以上,超過(guò)60%~70%時(shí),則預(yù)期可達(dá)最佳細(xì)菌學(xué)療效。
另一類是濃度依賴性。其特點(diǎn)是藥物的抗菌活性表現(xiàn)為濃度依賴性,濃度越高,抗菌活性越強(qiáng)。藥物的殺菌作用取決于峰濃度(Cmax),而與作用時(shí)間的關(guān)系不密切,故可以通過(guò)提高Cmax來(lái)提高臨床療效,減少適應(yīng)性耐藥,但不應(yīng)超過(guò)最低中毒劑量。用于評(píng)價(jià)此類藥物殺菌作用的主要PK/PD參數(shù)是峰濃度與MIC的比值(Cmax/MIC)和藥-時(shí)曲線下面積與MIC的比值(AUC24h/MIC,AUIC)。此類藥物給藥時(shí)應(yīng)適當(dāng)增加每次給藥劑量,使Cmax/MIC和AUC/MIC達(dá)較高水平,但要注意患者的耐受性。代表藥物有氨基糖苷類、喹諾酮類、硝基咪唑類(如甲硝唑)。
濃度依賴性抗菌藥物的血藥峰濃度和MIC比值(Cmax/MIC)及藥-時(shí)曲線下面積與MIC的比值(AUC/MIC)則與該類藥物的殺菌活性和臨床療效密切相關(guān)。一般認(rèn)為Cmax/MIC>8~10或AUC/MIC>100時(shí),可明顯提高療效,減少耐藥菌株的產(chǎn)生。比值隨不同藥物和不同病原菌而不同。如氟喹諾酮類藥物治療革蘭陰性桿菌感染的重癥患者時(shí),AUC/MIC需達(dá)到100~125或以上方可獲得良好細(xì)菌學(xué)療效,但治療肺炎鏈球菌肺炎時(shí)達(dá)到25~63即可獲得較好療效。
(二)骨科中抗菌藥物的選用
骨與關(guān)節(jié)感染大多數(shù)為血源性感染,也可為創(chuàng)傷性、骨關(guān)節(jié)手術(shù)后感染或由鄰近組織感染直接蔓延到骨或關(guān)節(jié)中。主要致病菌為金黃色葡萄球菌,其他尚有表皮葡萄球菌、溶血性鏈球菌、大腸桿菌、變形桿菌屬、沙門(mén)菌屬等。
治療骨和關(guān)節(jié)感染時(shí),除應(yīng)遵循抗生素應(yīng)用的一般原則外,選用抗菌藥物應(yīng)考慮以下幾點(diǎn):①應(yīng)能在骨組織或關(guān)節(jié)腔中達(dá)到有效治療濃度。林可霉素、克林霉素、磷霉素和夫西地酸能達(dá)到這一要求且超過(guò)其他抗菌藥物,喹諾酮類藥物在骨組織中的濃度也較高,青霉素和頭孢菌素類在采用大劑量時(shí)也可達(dá)到一定濃度,而氨基糖苷類、紅霉素和氯霉素等則滲入關(guān)節(jié)滑囊中的濃度較低。②骨和關(guān)節(jié)感染,特別是骨髓炎,常須較長(zhǎng)時(shí)間用藥,一般至少4周,因此選用藥物時(shí)應(yīng)注意其不良反應(yīng)和患者耐受性。③盡量選用殺菌性抗菌藥物,劑量應(yīng)加大,以采用靜脈給藥方式為宜。④選用藥物時(shí)應(yīng)考慮耐藥性,青霉素、林可霉素、克林霉素均易產(chǎn)生耐藥性,故臨床應(yīng)用時(shí)須與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用。⑤不宜使用抗菌藥物做腔內(nèi)局部注射,以免引起繼發(fā)細(xì)菌感染。
急性骨髓炎應(yīng)及早進(jìn)行適當(dāng)?shù)目咕幬镏委?,防止炎癥擴(kuò)散、死骨形成。應(yīng)優(yōu)先采用殺菌性抗菌藥物,劑量宜大,以靜脈給藥為宜。靜脈給藥至少1~2周。急性骨髓炎治療不及時(shí)或不徹底,可發(fā)展成慢性骨髓炎,由于死骨周圍纖維組織缺乏血供,致使抗菌藥物無(wú)法到達(dá)感染部位,因而藥物治療效果多不理想。在慢性骨髓炎治療過(guò)程中,抗菌藥物應(yīng)用的目的僅在于保護(hù)機(jī)體避免敗血癥的發(fā)生,防止局部感染擴(kuò)散,療程也是4~6周或更長(zhǎng),在創(chuàng)口內(nèi)留置導(dǎo)管滴入抗菌藥物或進(jìn)行藥物灌洗價(jià)值不大,因?yàn)樗幬镏苯拥稳胨狼徊⒉荒苁雇溉刖植拷M織的藥量增加,相反增加局部炎癥和繼發(fā)感染的機(jī)會(huì)。
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