內(nèi)分泌系統(tǒng)是神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的重要組成部分。通過自身的反饋機(jī)制,使機(jī)體適應(yīng)內(nèi)外環(huán)境應(yīng)激并保持內(nèi)環(huán)境的相對(duì)穩(wěn)定及各器官系統(tǒng)的協(xié)調(diào)一致,在物質(zhì)新陳代謝、生長(zhǎng)、發(fā)育等過程中都有重要作用。廣義的內(nèi)分泌系統(tǒng)包括內(nèi)分泌腺如垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺、性腺和胰島及分布在心血管、胃腸、腎、脂肪組織、腦(尤其下丘腦)的內(nèi)分泌組織和細(xì)胞(表1-1)。這些腺體、組織或細(xì)胞所分泌的激素,可通過內(nèi)分泌(血液運(yùn)輸)、旁分泌(通過細(xì)胞外液局部傳遞)、自分泌(激素直接作用于自身細(xì)胞),甚至胞內(nèi)分泌(intracrine)和腔分泌(solinocrine)等短距細(xì)胞通訊方式產(chǎn)生效應(yīng)(圖1-1)。內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能主要體現(xiàn)在激素的作用和調(diào)節(jié)上,激素通過識(shí)別和結(jié)合靶細(xì)胞的特異性受體,經(jīng)第二信使在細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行信號(hào)放大和轉(zhuǎn)導(dǎo)、促進(jìn)或抑制蛋白合成、產(chǎn)生生物效應(yīng)。

圖1-1　激素傳遞信息的主要途徑

A.內(nèi)分泌(遠(yuǎn)距分泌);B.神經(jīng)內(nèi)分泌;C.胞內(nèi)分泌;D.自分泌;E.旁分泌

一、內(nèi)分泌系統(tǒng)組成和激素

內(nèi)分泌系統(tǒng)(endocrine system)由經(jīng)典的內(nèi)分泌腺與分布在功能器官組織中的內(nèi)分泌細(xì)胞共同組成,是發(fā)布信息、調(diào)控機(jī)體功能的重要系統(tǒng)。來源于垂體、甲狀腺、甲狀旁腺、胰島、腎上腺、性腺等經(jīng)典內(nèi)分泌腺的激素種類很有限,其他來源于具有特定功能器官組織的激素多達(dá)200余種。如消化道黏膜及胎盤等部位都含有特殊內(nèi)分泌細(xì)胞;腦、心、肝、腎等器官的一些細(xì)胞除自身的特定功能外,還兼有內(nèi)分泌功能。主要的內(nèi)分泌激素來源見表1-1。

表1-1　激素的主要來源

(續(xù)　表)

(一)激素分類

已知的激素和化學(xué)介質(zhì)多達(dá)200余種,根據(jù)其化學(xué)結(jié)構(gòu)可分為4類,包括多肽和蛋白質(zhì)類、胺類和類固醇類,見表1-1。

1.多肽和蛋白質(zhì)類激素　均由氨基酸殘基組成分子的一級(jí)結(jié)構(gòu),分子量差異較大,可以是三肽直至近200個(gè)氨基酸殘基組成的多肽分子。下丘腦、垂體、甲狀旁腺、胰島和胃腸道等部位分泌的激素大多屬于此類。此類激素要發(fā)揮生物活性,大多需要經(jīng)過類似的途徑,即通常由前激素原基因編碼,經(jīng)基因轉(zhuǎn)錄,翻譯出蛋白質(zhì)和肽類激素前體,再經(jīng)裂解(裂肽酶催化)和(或)加工形成具有活性的物質(zhì)而發(fā)揮作用。例如,前甲狀旁腺素原可轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钆韵偎卦?再轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钆韵偎?類似轉(zhuǎn)變見于胰島素,它是由一條長(zhǎng)鏈多肽(胰島素原)經(jīng)蛋白酶水解而成。激素原如阿片-黑素-促皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin,POMC)在不同細(xì)胞可降解為多種激素。降鈣素基因在不同組織的m RNA,可翻譯出不同的肽,如在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻碘}素基因相關(guān)肽(calcitonin-gene-related peptide,CGRP),而在甲狀腺透明細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)變?yōu)榻碘}素。多肽和蛋白質(zhì)類激素是親水激素,在血液中主要以游離形式存在和運(yùn)輸。

2.胺類激素　多為氨基酸的衍生物。如腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺可由酪氨酸轉(zhuǎn)化而來,需要多個(gè)酶的參與。色氨酸在脫羧酶和(或)羧化酶的催化下生成5-羥色胺(血清素)或褪黑素(melatonin)。甲狀腺素(T4)和小部分三碘甲腺原氨酸(T3)系在甲狀腺球蛋白分子中經(jīng)酪氨酸碘化和偶聯(lián)而成,T4、T3在甲狀腺濾泡細(xì)胞內(nèi)經(jīng)多個(gè)步驟而合成并儲(chǔ)存于濾泡膠質(zhì),然后再由濾泡上皮細(xì)胞所釋放。

3.類固醇激素　核心骨架為環(huán)戊烷多氫菲,腎上腺和性腺或其他組織可將膽固醇經(jīng)過鏈裂酶、羥化酶、脫氫酶、異構(gòu)酶等參與和催化,轉(zhuǎn)變成為糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)、鹽皮質(zhì)激素(醛固酮)、雄性激素(脫氫表雄酮、雄烯二酮、睪酮)、雌激素(雌二醇)、孕激素(孕酮)。睪丸主要產(chǎn)生睪酮和二氫睪酮,卵巢主要產(chǎn)生雌二醇和孕酮。維生素D3由皮膚7-脫氫膽固醇在紫外線和一定溫度下合成,然后需經(jīng)肝25-羥化,再經(jīng)腎1α-羥化,形成活性1,25-二羥維生素D3[1,25-(OH)2 D3]。

(二)激素的轉(zhuǎn)運(yùn)、降解與轉(zhuǎn)換

激素通過血液、淋巴液和細(xì)胞外液而轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞部位發(fā)揮作用,并經(jīng)肝腎和靶細(xì)胞代謝降解而滅活。血液中轉(zhuǎn)運(yùn)激素的載體為蛋白質(zhì),大多與激素的結(jié)合具有相對(duì)特異性,血漿白蛋白和甲狀腺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可以轉(zhuǎn)運(yùn)各類小分子激素。血液中特異性轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白主要有甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)、性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)、皮質(zhì)醇結(jié)合球蛋白(CBG)、胰島素結(jié)合蛋白、GH結(jié)合蛋白、IGF結(jié)合蛋白及GLP-1結(jié)合蛋白等。血液中肽類激素半衰期短,僅3～7min,而非水溶性激素,如甲狀腺激素、類固醇激素則與轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(甲狀腺素、皮質(zhì)類固醇、性激素結(jié)合球蛋白、白蛋白)結(jié)合半衰期可延長(zhǎng)。激素濃度和轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)合量、親和性均可影響其結(jié)合型和游離型激素的比值。游離型激素可進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮其生物作用并參與激素合成的反饋調(diào)節(jié)。

多數(shù)激素在肝、腎和外周組織降解為無活性的代謝產(chǎn)物,肝、腎功能異常可以影響激素的滅活。肽類激素經(jīng)蛋白酶水解;甲狀腺激素經(jīng)脫碘、脫氨基、解除偶聯(lián)而降解;而類固醇激素經(jīng)還原、羥化并轉(zhuǎn)變?yōu)榕c葡萄糖醛酸結(jié)合的水溶性物質(zhì)由膽汁和尿中排出。激素的分泌、在血中與蛋白結(jié)合及其最終降解,使激素水平保持動(dòng)態(tài)平衡,而其中最主要決定因素是激素的生成和分泌率。

(三)激素的作用機(jī)制

激素要發(fā)揮作用,首先必須轉(zhuǎn)變?yōu)榫哂谢钚缘募に?如T 4轉(zhuǎn)變?yōu)門 3,以便與其特異性受體結(jié)合。根據(jù)激素受體所在部位不同,可將激素作用機(jī)制分為兩類:①作用細(xì)胞膜受體的激素,包括肽類激素、胺類激素、細(xì)胞因子、前列腺素等;②作用于核受體和胞質(zhì)受體的激素,包括類固醇激素、T3、維生素D、視黃酸(維生素A酸)等。

1.細(xì)胞膜受體　作用于細(xì)胞膜受體的激素種類很多,按不同作用機(jī)制可將細(xì)胞膜受體分為4類,包括G-蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)、含激酶活性受體(RK)、激酶交聯(lián)受體(RLK)和配體門控離子通道受體(RLGIC)。①G蛋白偶聯(lián)受體分子結(jié)構(gòu)的特點(diǎn)是穿膜7次,細(xì)胞外的部分具有激素結(jié)合結(jié)構(gòu)域。大部分激素的細(xì)胞膜受體是G蛋白偶聯(lián)受體,這些激素包括下丘腦肽類激素、兒茶酚胺、PTH、血管緊張素、胰高血糖素、LH、FSH、TSH、血清素、食欲素(orexin)、ACTH、AVP、縮宮素、降鈣素、HCG、骨鈣素等。G蛋白偶聯(lián)受體的作用是使細(xì)胞膜上的磷脂酶C激活,磷脂酰肌醇裂解為三磷酸肌醇(IP3)和二酯酰甘油(DAG),DAG激活蛋白激酶C,使蛋白磷酸化。IP3使細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體釋放Ca2＋。蛋白激酶C與Ca2＋偶聯(lián)擴(kuò)增激素的作用。②含激酶活性受體分子僅穿膜一次,具有激酶活性。其中酪氨酸激酶活性見于胰島素、上皮生長(zhǎng)因子、血小板衍化生長(zhǎng)因子等的受體;絲氨酸/蘇氨酸激酶活性見于抑制素、活化素、TGF等的受體;鳥苷環(huán)化酶活性見于心房利鈉肽(ANP)受體。③生長(zhǎng)激素、泌乳素、瘦素等的受體屬于激素交聯(lián)受體,受體分子具有配體(激素)結(jié)合區(qū)(膜外側(cè))和膜內(nèi)區(qū),可以二聚體的形式存在。當(dāng)激素與受體結(jié)合后,可使膜蛋白或胞質(zhì)內(nèi)蛋白質(zhì)中的酪氨酸殘基磷酸化,產(chǎn)生生物效應(yīng)。④配體門控離子通道受體在與5-羥色胺、色氨酸、ATP和乙酰膽堿等配體結(jié)合后,位于細(xì)胞內(nèi)的肽段可被磷酸化,導(dǎo)致受體構(gòu)象變化,通道開放,Na＋、K＋、Ca2＋和一些陰離子的交換可被激活,繼而產(chǎn)生生物效應(yīng)。

2.核受體和胞質(zhì)受體　類固醇激素、甲狀腺激素、1,25-(OH)2 D3和維A酸等多為脂溶性激素,可以進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),有些可與其位于細(xì)胞核內(nèi)的受體相結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,有些則先與其在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的受體相結(jié)合,然后以激素-受體復(fù)合物的形式穿過核孔進(jìn)入核內(nèi)。未結(jié)合配基的細(xì)胞內(nèi)受體處于非活動(dòng)狀態(tài),往往與具有抑制作用的蛋白質(zhì)分子,如熱休克蛋白(HSP)相結(jié)合。當(dāng)激素與受體結(jié)合后,受體構(gòu)象發(fā)生變化,導(dǎo)致熱休克蛋白解聚,暴露受體的核內(nèi)轉(zhuǎn)移部位及DNA結(jié)合部位,激素-受體復(fù)合物向核內(nèi)轉(zhuǎn)移,并結(jié)合于其靶基因鄰近的激素反應(yīng)元件(HRE)上,進(jìn)而改變細(xì)胞的基因表達(dá)譜。結(jié)合于激素反應(yīng)元件的激素-受體復(fù)合物再與位于啟動(dòng)子區(qū)域的基本轉(zhuǎn)錄因子及其他的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)分子作用,從而開放或關(guān)閉其下游基因。不同激素可作用于不同的應(yīng)答元件,通過轉(zhuǎn)錄因子,調(diào)節(jié)DNA、m RNA表達(dá)和蛋白合成,如組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶修飾染色質(zhì)結(jié)構(gòu),增強(qiáng)RNA聚合酶Ⅱ介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄改變細(xì)胞的代謝、細(xì)胞生長(zhǎng)、分化以及生物反應(yīng)。核受體的非基因組作用,如離子交換、激素釋放等生物作用,與基因組應(yīng)答反應(yīng)是相輔相成的。

二、下丘腦-垂體神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)控網(wǎng)絡(luò)

1928年E.Scharrer發(fā)現(xiàn)硬骨魚下丘腦的神經(jīng)細(xì)胞具有內(nèi)分泌細(xì)胞的特征,并最先提出神經(jīng)內(nèi)分泌(neuroendocrine)的概念,隨后眾多研究逐漸證實(shí)了神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)活動(dòng)的緊密聯(lián)系。下丘腦是神經(jīng)調(diào)節(jié)和內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的整合部位,也是神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)的高級(jí)調(diào)節(jié)中樞。下丘腦的神經(jīng)分泌細(xì)胞控制垂體,并通過垂體控制數(shù)種靶腺的功能,而其神經(jīng)內(nèi)分泌功能又受著神經(jīng)系統(tǒng)其他部位的影響,和更高級(jí)的中樞神經(jīng)以及周圍的感覺神經(jīng)都有廣泛的聯(lián)系。下丘腦-垂體所形成的神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)是調(diào)控機(jī)體生理活動(dòng)的重要功能單位,共同調(diào)控機(jī)體的生理活動(dòng),在維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、調(diào)節(jié)攝食、生殖、心理、衰老等生命活動(dòng)及調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能方面起著重要作用。

(一)神經(jīng)內(nèi)分泌的基本概念和內(nèi)在聯(lián)系

神經(jīng)內(nèi)分泌學(xué)是神經(jīng)學(xué)和內(nèi)分泌學(xué)之間的邊緣學(xué)科,它研究神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互關(guān)系。神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)存在著很多相似的特征:①兩個(gè)系統(tǒng)都具有電興奮活動(dòng),并依賴化學(xué)介質(zhì)釋放與靶細(xì)胞受體結(jié)合發(fā)揮作用;②兩個(gè)系統(tǒng)共享多種化學(xué)信使(表1-2),這些信使物質(zhì)在神經(jīng)突觸局部發(fā)揮作用則稱為神經(jīng)遞質(zhì),在內(nèi)分泌腺體分泌進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)發(fā)揮作用則是典型的激素;③兩個(gè)系統(tǒng)都以維持機(jī)體整體的穩(wěn)態(tài)及各組織臟器的協(xié)調(diào)為主要功能,而負(fù)反饋調(diào)節(jié)是它們作用的主要機(jī)制。

人體作為一個(gè)有序的整體,有著較為完備的調(diào)節(jié)系統(tǒng)和控制系統(tǒng)。反射是神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)人體生理功能的主要調(diào)節(jié)形式。下丘腦通過垂體間接作用于各內(nèi)分泌腺及自主神經(jīng)對(duì)于內(nèi)分泌腺體的直接支配,使內(nèi)分泌系統(tǒng)所參與的體液調(diào)節(jié)成為神經(jīng)調(diào)節(jié)反射弧的延伸。如腎上腺髓質(zhì)受交感神經(jīng)纖維支配,交感神經(jīng)興奮時(shí),可引起腎上腺髓質(zhì)釋放腎上腺素和去甲腎上腺素,從而使神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)共同參與機(jī)體的調(diào)節(jié)活動(dòng)。而這種調(diào)節(jié)活動(dòng)反過來可以作用于下丘腦相應(yīng)的受體,產(chǎn)生信息反饋和整合,校正自身神經(jīng)內(nèi)分泌的調(diào)控行為。這對(duì)維持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài),協(xié)調(diào)各組織、器官和細(xì)胞的生理功能及適時(shí)地對(duì)外界環(huán)境變化做出適應(yīng)性反應(yīng)都有重要的意義。

高級(jí)神經(jīng)活動(dòng)可影響內(nèi)分泌功能,例如改變環(huán)境、焦慮可引起閉經(jīng),精神緊張可使腎上腺皮質(zhì)分泌氫皮質(zhì)素增加,嚴(yán)重的精神創(chuàng)傷可誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)癥。感覺器官刺激也可對(duì)內(nèi)分泌功能產(chǎn)生影響,如動(dòng)物的性腺活動(dòng)與嗅覺、視覺有密切關(guān)系,生殖道的機(jī)械刺激可引起排卵。肢體的痛覺(如灼傷)可通過傳入神經(jīng)引起下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)分泌增加。自主神經(jīng)活動(dòng)也影響內(nèi)分泌的功能。例如迷走神經(jīng)興奮時(shí),胰島素的分泌增加;交感神經(jīng)亢進(jìn)時(shí),兒茶酚胺和胰升血糖素的釋放增多。內(nèi)分泌系統(tǒng)一方面受神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié),同時(shí)也影響神經(jīng)系統(tǒng)的功能。靶腺激素可反饋性地調(diào)節(jié)下丘腦的內(nèi)分泌功能,激素對(duì)維持高級(jí)神經(jīng)中樞的功能也起重要作用,一些激素(如甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素等)過多或過少都可引起神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙,從而影響行為、情緒、欲望等,嚴(yán)重者可引起精神失常甚至昏迷。如中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)廣泛分布的TRH參與如抗抑郁、促覺醒、促運(yùn)動(dòng)和升體溫等活動(dòng)的神經(jīng)調(diào)節(jié);糖皮質(zhì)激素對(duì)交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素引起的縮血管效應(yīng)具有允許作用。

表1-2　神經(jīng)系統(tǒng)遞質(zhì)和內(nèi)分泌激素

(二)神經(jīng)內(nèi)分泌的主要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)

下丘腦存在多個(gè)功能性核團(tuán)(表1-3),與神經(jīng)系統(tǒng)的許多其他部分相聯(lián)系,是神經(jīng)信息整合以及調(diào)節(jié)內(nèi)分泌腺體、接受內(nèi)分泌反饋調(diào)節(jié)信息的主要部位。下丘腦常被認(rèn)為是各個(gè)系統(tǒng)信號(hào)的最終通路。通過分析和整合,下丘腦向垂體前葉以及神經(jīng)系統(tǒng)其他部位發(fā)送信號(hào)以協(xié)調(diào)機(jī)體的活動(dòng)。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞通常指下丘腦具有激素分泌功能的神經(jīng)細(xì)胞,有3種類型:一種是分泌精氨加壓素(AVP)和催產(chǎn)素(oxytocin,OXY)的大細(xì)胞神經(jīng)元,其胞體存在于下丘腦視上核和室旁核,其軸突在神經(jīng)垂體形成膨大末端,所分泌的AVP和OXY經(jīng)過軸突運(yùn)輸,可以在神經(jīng)垂體部位釋放進(jìn)入血液循環(huán)產(chǎn)生作用;第二種是位于下丘腦室周核(PeVH)、室旁核(PVH)和弓狀核(Arc)的小細(xì)胞促垂體神經(jīng)元,可與腺垂體形成神經(jīng)-血管-腺體聯(lián)系。這些核團(tuán)的神經(jīng)軸突在正中隆突、垂體柄處與垂體門脈相接,促垂體激素在此處釋放入血,然后沿門脈血管到達(dá)腺垂體,興奮或抑制腺垂體激素的分泌;第三種是位于室旁核、弓狀核及下丘腦背側(cè)區(qū)域的投射性神經(jīng)元,可以影響包括腦干和脊髓自主交感神經(jīng)等多種神經(jīng)系統(tǒng)核團(tuán)。通過這3種類型的神經(jīng)元,下丘腦與垂體及腦組織各部分存在廣泛的聯(lián)系。神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞具有神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)動(dòng)作電位和腺體細(xì)胞合成分泌激素的雙重特性。這種特性對(duì)于其發(fā)揮生理功能有重要意義:一方面這些細(xì)胞作為神經(jīng)系統(tǒng)的一部分,通過突觸等結(jié)構(gòu)接受和傳遞電信號(hào),另一方面,這些細(xì)胞存在激素受體并具有神經(jīng)分泌功能,可以接受循環(huán)內(nèi)分泌或局部旁分泌激素的調(diào)節(jié),并作出相應(yīng)的激素分泌反應(yīng)。因此下丘腦的神經(jīng)細(xì)胞成為神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)整合的重要部位,通過這種信號(hào)整合,這些神經(jīng)細(xì)胞再通過神經(jīng)分泌和神經(jīng)細(xì)胞傳導(dǎo)作出相應(yīng)的反應(yīng)。如重癥病人出現(xiàn)T3水平下降(低T3綜合征),T4水平正常或低下及TSH水平降低(或正常),提示炎癥或敗血癥可能通過細(xì)胞因子直接影響下丘腦功能或作用于垂體TSH細(xì)胞,使之對(duì)TRH和T 3的反應(yīng)性降低。研究也發(fā)現(xiàn)炎癥因子TNF-α和IL-1β可直接抑制垂體TSH的釋放,影響TRH誘導(dǎo)的TSH基礎(chǔ)分泌。這種調(diào)節(jié)降低機(jī)體的消耗,是嚴(yán)重疾病狀態(tài)的一種自我保護(hù)機(jī)制。

表1-3　神經(jīng)內(nèi)分泌的主要組織核團(tuán)(下丘腦)

在解剖上,下丘腦和垂體存在著緊密的聯(lián)系,通過神經(jīng)分泌及血液傳遞的形式,下丘腦和垂體相互影響,共同發(fā)揮作用。來自腦部的神經(jīng)信息可以被下丘腦的特定細(xì)胞轉(zhuǎn)換并以化學(xué)信號(hào)形式釋放入垂體的血供中。下丘腦與腺垂體之間并沒有直接的神經(jīng)聯(lián)系,但存在獨(dú)特的血管網(wǎng)絡(luò),即垂體門脈系統(tǒng)。垂體上動(dòng)脈先進(jìn)入正中隆起,形成初級(jí)毛細(xì)血管網(wǎng),然后再匯集成幾條垂體門脈血管進(jìn)入垂體,并再次形成次級(jí)毛血血管網(wǎng)。這種結(jié)構(gòu)可經(jīng)局部血流直接實(shí)現(xiàn)腺垂體與下丘腦之間的雙向溝通,無需通過體循環(huán)。下丘腦的內(nèi)側(cè)基底部,包括正中隆起、弓狀核、腹內(nèi)側(cè)核、視交叉上核、室周核及室旁核小細(xì)胞神經(jīng)元組成小細(xì)胞神經(jīng)分泌系統(tǒng)。這些神經(jīng)元胞體發(fā)出的軸突多終止于下丘腦基底部正中隆起,與初級(jí)毛細(xì)血管網(wǎng)密切接觸,其分泌物質(zhì)可直接釋放到垂體門脈血管血液中。因能產(chǎn)生多種調(diào)節(jié)腺垂體分泌的激素,這些胞體所在的丘腦內(nèi)側(cè)基底部又稱為下丘腦的促垂體區(qū)。正中隆突是下丘腦與垂體最接近的部位,存在著大量神經(jīng)分泌細(xì)胞和神經(jīng)末梢,這些神經(jīng)末梢除來自于促垂體神經(jīng)元外,還來自顱內(nèi)管理整體平衡、應(yīng)激反應(yīng)、交配生殖等許多部位的神經(jīng)元,聯(lián)系著生理、心理、感覺等多種不同層次的活動(dòng)。例如,下丘腦視上核、室旁核存在“滲透壓感受器”,視上核可分泌抗利尿激素,下丘腦腹內(nèi)側(cè)核存在渴感中樞。這些組成了水、電解質(zhì)代謝的中樞調(diào)節(jié)方式。人體內(nèi),抗利尿激素和醛固酮對(duì)水和鈉代謝的調(diào)節(jié),往往起協(xié)同作用;當(dāng)體液丟失,出現(xiàn)脫水、失鈉時(shí),體液容量、有效血容量降低,抗利尿激素和醛固酮的分泌都受到興奮,于是尿量減少,尿鈉降低,起到潴水潴鈉的作用。反之,當(dāng)體內(nèi)水、鈉過多,體液容量擴(kuò)張時(shí),抗利尿激素和醛固酮的分泌都受到抑制,于是尿量增多,尿鈉排出增加,從而解除體液的過剩。當(dāng)手術(shù)、生殖細(xì)胞瘤、垂體瘤等侵犯到這些功能部位,可以影響中樞滲透壓感受器致ADH分泌閾值增加及渴感中樞破壞,渴感消失,繼而導(dǎo)致原發(fā)性高鈉血癥。此外,正中隆突的神經(jīng)元還受經(jīng)典的靶腺(甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)、性腺)激素的反饋調(diào)節(jié),也受垂體自身分泌的激素如催乳素的調(diào)節(jié);肝臟胰島素樣生長(zhǎng)因子1(IGF-1)、脂肪細(xì)胞瘦素(leptin)和免疫細(xì)胞炎癥因子1L-1、IL-6、TNF-α的也可作用于下丘腦的特定部位。

下丘腦促垂體區(qū)具有一定的功能定位。控制ACTH分泌的區(qū)域較為寬泛,下丘腦損害對(duì)于CRH的影響通常較小,一旦出現(xiàn)提示病變范圍較廣;控制GH分泌的神經(jīng)元接近正中隆突,控制TSH的位于下丘腦前區(qū);而與促性腺按激素有關(guān)的區(qū)域則位于下丘腦中后區(qū),可以受性激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)。相應(yīng)的,腺垂體存在多種分泌細(xì)胞,可以分泌GH、PRL、TSH、ACTH、LH和FSH。這些細(xì)胞的發(fā)育來源于同一原始祖細(xì)胞,在不同階段,各類分泌細(xì)胞受到特定轉(zhuǎn)錄因子控制進(jìn)行定向發(fā)育;其中DAX1和SF1基因在垂體促性腺(LH/FSH)細(xì)胞形成的最后階段產(chǎn)生作用,因此其基因缺陷常常引起孤立的LH/FSH激素缺乏及先天性腎上腺發(fā)育不良(AHC),并不影響其他垂體激素的分泌障礙。

垂體后葉也稱神經(jīng)葉,是下丘腦部分神經(jīng)細(xì)胞延伸至此的膨大末端組成。視上(室旁)-垂體束的神經(jīng)纖維終止于此,神經(jīng)激素沿軸突下行至后葉的神經(jīng)末梢和血管相接處。垂體后葉主要分泌催產(chǎn)素和血管加壓素;這兩種激素都作為激素原的一部分被合成,存在稱為后葉激素運(yùn)載蛋白的獨(dú)特激素原序列。后葉激素運(yùn)載蛋白-催產(chǎn)素和后葉激素運(yùn)載蛋白-加壓素的激素原從神經(jīng)末梢以包裹顆粒的形式被運(yùn)送并儲(chǔ)存在垂體后葉的神經(jīng)末端。激素原從存儲(chǔ)部位釋放出去是對(duì)適當(dāng)?shù)纳硇盘?hào)作出的反應(yīng)。這兩種激素的分泌均受神經(jīng)反射和激素環(huán)境的調(diào)節(jié):加壓素的釋放受血滲透壓、有效血容量、嘔吐藥和應(yīng)激的影響;縮宮素的釋放受哺乳和分娩的影響。加壓素的分泌部分受糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié),而催產(chǎn)素的分泌受雌激素的刺激。

三、免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌功能——內(nèi)分泌系統(tǒng)的自身免疫病

除神經(jīng)系統(tǒng)外,內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)之間也可通過相同的肽類激素、共有的受體相互作用或相似的信號(hào)傳導(dǎo)途徑進(jìn)行相互調(diào)節(jié),形成一個(gè)完整的調(diào)節(jié)環(huán)路(圖1-2)。內(nèi)分泌系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)均存在特殊的受體,而各系統(tǒng)釋放的激素或免疫調(diào)節(jié)因子均可作用于這些受體而產(chǎn)生調(diào)節(jié)作用。如果免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的免疫應(yīng)答異常,則會(huì)出現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)的自身免疫疾病,引起功能亢進(jìn)或衰退。

圖1-2　內(nèi)分泌和免疫系統(tǒng)的相互關(guān)系

(引自:《基礎(chǔ)與臨床內(nèi)分泌學(xué)》第7版)

(一)免疫系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)的相互調(diào)節(jié)作用

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)機(jī)體免疫有調(diào)節(jié)作用,淋巴細(xì)胞膜表面有多種神經(jīng)遞質(zhì)及激素的受體,表明神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)通過其遞質(zhì)或激素與淋巴細(xì)胞膜表面受體結(jié)合介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。

內(nèi)分泌激素能對(duì)免疫系統(tǒng)具有廣泛的調(diào)節(jié)作用。如糖皮質(zhì)激素、性激素、前列腺素E等可抑制免疫應(yīng)答。高劑量的糖皮質(zhì)激素可以減弱免疫和炎癥反應(yīng),對(duì)一系列不同的細(xì)胞因子也有作用。這些作用是廣泛應(yīng)用糖皮質(zhì)激素抑制炎癥和免疫反應(yīng)的基礎(chǔ);性激素對(duì)免疫反應(yīng)普遍是起抑制作用的,這種作用主要指對(duì)細(xì)胞免疫的抑制作用,而雌激素會(huì)刺激抗體的產(chǎn)生,在基礎(chǔ)和刺激狀態(tài)下,青春期后女性主要免疫球蛋白水平普遍高于男性,因此,女性比男性更容易患自身免疫性疾病。另外,甲狀腺激素、生長(zhǎng)激素和胰島素能促進(jìn)免疫應(yīng)答。催乳素、乙酰膽堿、腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺、內(nèi)啡肽及5-羥色胺等神經(jīng)遞質(zhì)對(duì)免疫應(yīng)答的影響因免疫細(xì)胞的種類不同而作用各異。ACTH既可由垂體產(chǎn)生,又可由淋巴細(xì)胞產(chǎn)生。ACTH既可刺激腎上腺皮質(zhì)產(chǎn)生和釋放糖皮質(zhì)激素,又可作用于免疫系統(tǒng),抑制抗體的生成。內(nèi)啡肽與淋巴細(xì)胞的相應(yīng)受體結(jié)合,增強(qiáng)淋巴細(xì)胞的有絲分裂和非殺傷活性,促進(jìn)單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞的趨化性,抑制抗體的產(chǎn)生。下丘腦分泌的促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(CRF)不僅作用于腦垂體細(xì)胞,調(diào)節(jié)ACTH及內(nèi)啡肽的分泌,也作用于免疫細(xì)胞,影響腎上腺皮質(zhì)功能和免疫功能。

免疫系統(tǒng)在接受神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)的同時(shí),亦有反向調(diào)節(jié)作用。近年發(fā)現(xiàn),神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞膜上有免疫反應(yīng)產(chǎn)物如白細(xì)胞介素(IL-1、IL-2、IL-3、IL-6等)、胸腺肽等細(xì)胞因子的受體,免疫系統(tǒng)也可通過細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能發(fā)生影響。例如,在下丘腦神經(jīng)元上有IL-1特異的結(jié)合受體,IL-1通過受體作用于下丘腦的CRF合成神經(jīng)元,促進(jìn)CRF的分泌。將IL-1注入側(cè)腦室可增強(qiáng)動(dòng)物慢波睡眠,抑制動(dòng)物攝食活動(dòng)。IL-2可通過增強(qiáng)基因表達(dá)影響細(xì)胞的增殖和分化,促進(jìn)PRL、TSH、ACTH或LH、FSH、GH等激素的釋放。

(二)內(nèi)分泌系統(tǒng)的自身免疫疾病

自身免疫因素是引起內(nèi)分泌腺體或細(xì)胞功能異常的重要原因之一。臨床中自身免疫性內(nèi)分泌疾病包括單個(gè)腺體和多腺體衰退綜合征。自身免疫性疾病包括器官特異性或組織特異性疾病和系統(tǒng)性疾病。器官特異性自身免疫疾病有器官特異性或組織特異性抗體,內(nèi)分泌系統(tǒng)主要腺體如垂體、甲狀腺、腎上腺和性腺都可能產(chǎn)生自身免疫抗體;系統(tǒng)性自身免疫疾病具有針對(duì)細(xì)胞一般結(jié)構(gòu)的抗體如抗DNA抗體或抗核蛋白抗體,這些疾病也可以累及內(nèi)分泌腺體。需要注意的是,大多數(shù)自身免疫性內(nèi)分泌疾病會(huì)導(dǎo)致內(nèi)分泌腺體或細(xì)胞衰竭和功能減退,但某些器官或組織特異性抗體對(duì)腺體分泌具有刺激作用,如刺激性甲狀腺受體抗體(TSAb)。

器官特異性自身免疫內(nèi)分泌疾病可能出現(xiàn)單個(gè)腺體或多腺體綜合征。內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的自身免疫病有橋本(Hashimoto)甲狀腺炎、Grave′s病、1型糖尿病、Addison病等。針對(duì)內(nèi)分泌主要腺體的自身抗體和自身免疫疾病見表1-4。育齡期女性在妊娠期及產(chǎn)后激素水平出現(xiàn)明顯波動(dòng)時(shí)其自身免疫性疾病的發(fā)病率有明顯的增加趨勢(shì)。妊娠能夠抑制細(xì)胞免疫而非體液免疫,這對(duì)于預(yù)防母體排斥胎兒組織非常重要。在產(chǎn)后3～6個(gè)月,隨著激素水平的降低,自身免疫疾病發(fā)病率增加。以淋巴細(xì)胞性垂體炎為例,目前認(rèn)為淋巴細(xì)胞性垂體炎是一種器官特異性自身免疫性疾病,一些臨床證據(jù)可提示其與自身免疫有關(guān):①垂體組織學(xué)改變以T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)為主;②70%經(jīng)病理證實(shí)的淋巴細(xì)胞性垂體炎患者血清中可以檢測(cè)出多種抗垂體胞質(zhì)蛋白抗體;③妊娠晚期婦女易患該病;④常合并其他自身免疫性疾病如橋本甲狀腺炎、腎上腺炎等;⑤可以自行緩解并有容易復(fù)發(fā)的特點(diǎn)。另外,多數(shù)自身免疫型內(nèi)分泌疾病用腎上腺皮質(zhì)激素治療多數(shù)有效,淋巴細(xì)胞性垂體炎患者在急性期應(yīng)用大劑量甲潑尼松龍沖擊治療可以有效縮小病變和改善垂體功能,也說明內(nèi)分泌激素與自身免疫病的發(fā)病有關(guān)。

表1-4　自身免疫性內(nèi)分泌疾病和自身抗體

四、內(nèi)分泌系統(tǒng)對(duì)生長(zhǎng)發(fā)育和物質(zhì)代謝的影響

(一)生長(zhǎng)發(fā)育

促激素可以特異性地調(diào)節(jié)各內(nèi)分泌腺體的生長(zhǎng),例如ACTH和血管緊張素Ⅱ?qū)δI上腺的作用,TSH對(duì)甲狀腺的作用及LH和FSH對(duì)性腺的作用。生長(zhǎng)激素和IGFs可以直接刺激多種組織的生長(zhǎng)和細(xì)胞增殖。甲狀腺素也有類似的作用。類固醇激素中糖皮質(zhì)激素可以抑制多種類型細(xì)胞生長(zhǎng),甚至誘導(dǎo)部分淋巴細(xì)胞凋亡,而性激素如雌二醇、睪酮和二氫睪酮可以分別刺激乳腺和前列腺組織的生長(zhǎng)。在機(jī)體發(fā)育過程中,激素也有著舉足輕重的作用,如嚴(yán)重甲狀腺功能低下導(dǎo)致克汀病,生長(zhǎng)激素缺乏導(dǎo)致侏儒癥,雄激素缺乏導(dǎo)致男性性發(fā)育障礙等。另外,值得注意的是,腫瘤的發(fā)生發(fā)展也可能受到激素的影響。

(二)物質(zhì)代謝

在水、電解質(zhì)平衡的調(diào)節(jié)方面:血清滲透壓和水平衡的主要調(diào)解者是抗利尿激素(ADH);鹽皮質(zhì)激素醛固酮是血清鈉、鉀離子的主要調(diào)節(jié)激素,也在一定程度上間接調(diào)節(jié)氯和碳酸氫根離子的濃度和平衡;其他常見的調(diào)節(jié)離子平衡的激素還包括ANP、胰島素、胰高血糖素、兒茶酚胺、血管緊張素Ⅱ和PTH。在調(diào)節(jié)生物大分子如糖、蛋白質(zhì)、脂肪和核酸代謝方面,胰島素、胰高血糖素、生長(zhǎng)抑素、生長(zhǎng)激素、兒茶酚胺、甲狀腺激素、糖皮質(zhì)激素等都有重要作用。這些作用對(duì)維持這些物質(zhì)代謝的穩(wěn)定,以及應(yīng)對(duì)如應(yīng)激、饑餓等復(fù)雜情況時(shí)提供精細(xì)調(diào)控。胰島素主要是降低血糖、刺激葡萄糖的代謝和脂肪、蛋白質(zhì)及核酸的合成;糖皮質(zhì)激素、胰高血糖素、兒茶酚胺和生長(zhǎng)激素可以通過多種機(jī)制升高血糖,在對(duì)蛋白質(zhì)、脂肪和核酸的代謝影響中,這些激素又各不相同。

五、內(nèi)分泌激素分泌的調(diào)控

下丘腦、垂體與靶腺(甲狀腺、腎上腺皮質(zhì)和性腺)之間存在反饋調(diào)節(jié),如CRH通過垂體門靜脈而刺激垂體促腎上腺皮質(zhì)激素分泌細(xì)胞分泌ACTH,而ACTH水平增加又可興奮腎上腺皮質(zhì)束狀帶分泌皮質(zhì)醇,使血液皮質(zhì)醇濃度升高,而升高的皮質(zhì)醇濃度反過來可作用在下丘腦,抑制CRH的分泌,并在垂體部位抑制ACTH的分泌,從而減少腎上腺分泌皮質(zhì)醇,維持三者之間的動(dòng)態(tài)平衡,這種通過先興奮后抑制達(dá)到相互制約保持平衡的機(jī)制,稱為負(fù)反饋。但在月經(jīng)周期中除了有負(fù)反饋調(diào)節(jié),還有正反饋調(diào)節(jié),如促卵泡素刺激卵巢使卵泡生長(zhǎng),通過分泌雌二醇,它不僅使促卵泡素分泌增加,而且還可促進(jìn)黃體生成素及其受體數(shù)量增加,以便達(dá)到共同興奮,促進(jìn)排卵和黃體形成,這是一種相互促進(jìn),為完成一定生理功能所必需。反饋控制是內(nèi)分泌系統(tǒng)的主要調(diào)節(jié)機(jī)制,使相處較遠(yuǎn)的腺體之間相互聯(lián)系,彼此配合,保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定性,并克服各種病理狀態(tài)。反饋調(diào)節(jié)現(xiàn)象也見于內(nèi)分泌腺和體液代謝物質(zhì)之間,例如胰島B細(xì)胞的胰島素分泌與血糖濃度之間呈正相關(guān),血糖升高可刺激胰島素分泌,而血糖過低可抑制胰島素分泌。應(yīng)激時(shí),血管加壓素可促使ACTH、GH和PRL分泌增加,而全身性疾病時(shí)則可抑制下丘腦-垂體-甲狀腺系統(tǒng),減少甲狀腺激素的分泌,產(chǎn)生低T 3、低T 4綜合征。

激素是實(shí)現(xiàn)內(nèi)分泌系統(tǒng)調(diào)節(jié)作用的基礎(chǔ),其分泌活動(dòng)受到嚴(yán)密的調(diào)控,可因機(jī)體的需要適時(shí)、適量分泌,及時(shí)啟動(dòng)和終止。激素的分泌除有本身的分泌規(guī)律外,如基礎(chǔ)分泌、晝夜節(jié)律、脈沖式分泌等,還受神經(jīng)和體液性調(diào)節(jié)(圖1-3)。

(一)生物節(jié)律性

許多激素具有節(jié)律性分泌的特征,短者表現(xiàn)以分鐘或小時(shí)計(jì)的脈沖式(圖1-4),長(zhǎng)者可表現(xiàn)為月、季等周期性波動(dòng)。如腺垂體一些激素表現(xiàn)為脈沖式分泌,且與下丘腦調(diào)節(jié)肽的分泌活動(dòng)同步;褪黑素、皮質(zhì)醇等表現(xiàn)為晝夜節(jié)律性分泌;女性生殖周期中性激素呈月經(jīng)周期性分泌;甲狀腺激素則存在季節(jié)性周期波動(dòng)。激素分泌的這種節(jié)律性受機(jī)體生物鐘(biological clock)的控制,取決于自身生物節(jié)律。下丘腦視交叉上核可能是機(jī)體生物鐘的關(guān)鍵部位。

圖1-3　內(nèi)分泌激素的調(diào)節(jié)

A.下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)系統(tǒng);B.激素所致外周效應(yīng)的調(diào)節(jié);C.神經(jīng)性調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)作用途徑;反饋?zhàn)饔猛緩?br>(引自:人民衛(wèi)生出版社《生理學(xué)》第7版)

圖1-4　激素水平的動(dòng)態(tài)變化(日節(jié)律)

(二)神經(jīng)調(diào)節(jié)

如前所述,下丘腦是神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)活動(dòng)相互聯(lián)絡(luò)的重要樞紐。下丘腦的上行和下行神經(jīng)聯(lián)系通路復(fù)雜而又廣泛,內(nèi)、外環(huán)境各種形式的刺激都可能經(jīng)這些神經(jīng)通路影響下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌活動(dòng),實(shí)現(xiàn)對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)及整體功能活動(dòng)的高級(jí)整合作用。神經(jīng)活動(dòng)對(duì)激素分泌的調(diào)節(jié)對(duì)于機(jī)體具有特殊的意義。如胰島、腎上腺髓質(zhì)等腺體和許多散在的內(nèi)分泌細(xì)胞都有神經(jīng)纖維支配。應(yīng)激狀態(tài)下,交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)增強(qiáng),腎上腺髓質(zhì)分泌的兒茶酚胺類激素增加,可以配合交感神經(jīng)系統(tǒng)廣泛動(dòng)員整體功能,釋放能量增加,適應(yīng)機(jī)體活動(dòng)的需求;而在夜間睡眠期間,迷走神經(jīng)活動(dòng)占優(yōu)勢(shì)時(shí)又可促進(jìn)胰島B細(xì)胞分泌胰島素,有助于機(jī)體積蓄能量、休養(yǎng)生息。再如吸吮乳頭通過神經(jīng)反射途徑引起催乳素和縮宮素釋放,發(fā)生射乳反射;進(jìn)食期間迷走神經(jīng)刺激G細(xì)胞分泌胃泌素,不僅促進(jìn)胃液分泌,也有助于相應(yīng)器官的營(yíng)養(yǎng)性功能。

(三)體液代謝物調(diào)節(jié)

很多激素都參與體內(nèi)物質(zhì)代謝過程的調(diào)節(jié),而物質(zhì)代謝引起血液中某些物質(zhì)的變化又反過來調(diào)整相應(yīng)激素的分泌水平,形成直接的反饋調(diào)節(jié)。例如,進(jìn)餐后血中葡萄糖水平升高時(shí)可直接刺激胰島B細(xì)胞增加胰島素分泌,結(jié)果使血糖降低;血糖降低則可反過來使胰島素分泌減少,從而維持血糖水平的穩(wěn)態(tài)。同樣,血壓升高和血Na＋降低都可直接刺激腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞分泌醛固酮;血Ca2＋的變化則直接調(diào)節(jié)甲狀旁腺激素和降鈣素的分泌。這種激素作用所致的終末效應(yīng)對(duì)激素分泌的影響,能直接、及時(shí)地維持血中某種化學(xué)成分濃度的相對(duì)穩(wěn)定。有些激素的分泌受到自我反饋調(diào)控,如1,25-(OH)2 D3生成增加到一定程度后,可抑制分泌細(xì)胞內(nèi)1α-羥化酶系的活性,能有效限制更多的1,25-(OH)2 D3生成。此外,有些激素的分泌直接受功能相關(guān)聯(lián)或相抗衡的激素的影響。如胰高血糖素和生長(zhǎng)抑素可通過旁分泌作用分別刺激和抑制胰島B細(xì)胞分泌胰島素,它們的作用相互抗衡、制約,共同參與血糖穩(wěn)態(tài)的維持。

(四)軸系反饋調(diào)節(jié)

下丘腦-垂體-靶腺軸調(diào)節(jié)系統(tǒng)是控制激素分泌穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)環(huán)路,也是激素分泌相互影響的典型實(shí)例。在調(diào)節(jié)系統(tǒng)內(nèi),激素的分部不僅表現(xiàn)等級(jí)層次,同時(shí)還受海馬、大腦皮質(zhì)等高級(jí)中樞的調(diào)控。一般而言,在此系統(tǒng)內(nèi)高位激素對(duì)下位內(nèi)分泌細(xì)胞活動(dòng)具有促進(jìn)性調(diào)節(jié)作用;而下位激素對(duì)高位內(nèi)分泌細(xì)胞活動(dòng)多表現(xiàn)負(fù)反饋性調(diào)節(jié)作用。在調(diào)節(jié)軸系中,分別形成長(zhǎng)反饋(long-loop feedback)、短反饋(short-loop feedback)和超短反饋(ultrashort-loop feedback)等閉合的自動(dòng)控制環(huán)路(圖1-3A)。長(zhǎng)反饋指在調(diào)節(jié)環(huán)路中終末靶腺或組織所分泌激素對(duì)上位腺體活動(dòng)的反饋影響;短反饋指垂體所分泌的激素對(duì)下丘腦分泌活動(dòng)的反饋影響;超短反饋則指下丘腦肽能神經(jīng)元活動(dòng)受其自身所分泌調(diào)節(jié)肽的影響,如肽能神經(jīng)元可調(diào)節(jié)自身受體數(shù)量等。通過這種閉合式自動(dòng)控制環(huán)路,能維持血液中各級(jí)別激素水平的相對(duì)穩(wěn)定。如下丘腦-垂體-甲狀腺軸、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸和下丘腦-垂體-性腺軸。調(diào)節(jié)環(huán)路中任一環(huán)節(jié)障礙,都將破壞這一軸系激素分泌水平的穩(wěn)態(tài)。在軸系反饋調(diào)節(jié)中,正反饋調(diào)節(jié)機(jī)制很少見。在卵泡成熟發(fā)育進(jìn)程中,卵巢所分泌雌激素在血液中達(dá)到一定水平后,可正反饋地引起LH分泌高峰,最終促發(fā)排卵。

1.TRH-TSH-TH軸　TSH分泌主要受兩個(gè)因素的調(diào)節(jié):甲狀腺激素的負(fù)反饋及下丘腦TRH的控制。下丘腦釋放的TRH通過垂體門脈系統(tǒng)刺激腺垂體分泌TSH,TSH刺激甲狀腺濾泡增生、甲狀腺激素合成與分泌;當(dāng)血液中游離的T 3、T 4達(dá)到一定水平又產(chǎn)生負(fù)反饋效應(yīng),抑制TSH和TRH的分泌,如此形成TRH-TSH-TH分泌的反饋?zhàn)詣?dòng)控制環(huán)路。TSH也受到其他激素如雌激素、糖皮質(zhì)激素、GH等的影響,也可被垂體下丘腦的細(xì)胞因子所抑制。

2.CRH-ACTH-F軸　與甲狀腺分泌軸系調(diào)節(jié)相似,下丘腦-腺垂體-腎上腺皮質(zhì)軸調(diào)節(jié)皮質(zhì)醇的穩(wěn)態(tài)。ACTH的生理分泌受多種激素影響,其中最重要的是CRH。CRH的分泌存在晝夜節(jié)律,會(huì)在清晨覺醒前引起一個(gè)分泌高峰,也會(huì)使ACTH和皮質(zhì)醇引起相應(yīng)的變化。許多應(yīng)激因素都可通過下丘腦CRH的分泌變化影響ACTH的分泌,疼痛、創(chuàng)傷、急性低血糖、寒冷等都可通過相應(yīng)的感受器傳遞和神經(jīng)投射,經(jīng)由CRH介導(dǎo)引起ACTH分泌的增加。皮質(zhì)醇對(duì)ACTH具有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。

3.GnRH-LH/FSH-性腺軸　表現(xiàn)較為復(fù)雜,在出生后這一軸系的發(fā)育仍未完成,青春期后在功能和調(diào)節(jié)上才逐漸完善。GnRH經(jīng)垂體門脈系統(tǒng)到達(dá)垂體前葉,與促性腺激素細(xì)胞的特異性受體結(jié)合,興奮LH和FSH的合成和分泌。青春期后Gn RH、LH和FSH的分泌活動(dòng)均表現(xiàn)為脈沖分泌,并且脈沖頻率同步。促性腺激素細(xì)胞上的Gn RH受體數(shù)目隨Gn RH分泌的量和方式及其他生理?xiàng)l件的改變而發(fā)生變化,從而調(diào)節(jié)LH和FSH的分泌。適當(dāng)脈沖頻率的Gn RH釋放使受體數(shù)目、促性腺激素分泌增多(升調(diào)節(jié));Gn RH的頻率太慢、太快或連續(xù)性釋放,或給予外源性超生理劑量的負(fù)荷,都會(huì)引起受體數(shù)目減少和促性腺激素分泌的抑制(降調(diào)節(jié))。此外,性腺類固醇對(duì)垂體促性腺激素細(xì)胞亦有直接的負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用,這種作用不是直接改變受體的數(shù)目,而是改變受體后的反應(yīng)。

4.PRF/PIF-PRL調(diào)節(jié)　PRL的分泌受下丘腦PRL分泌釋放因子PRF和PRL分泌釋放抑制因子PIF(多巴胺)的雙重調(diào)節(jié),前者促進(jìn)PRL分泌,而后者抑制其分泌,平時(shí)以PIF的抑制作用為主。下丘腦病變,垂體柄阻斷或自身垂體移植到身體其他部位,都會(huì)使PRL分泌增加,因PIF抑制性調(diào)節(jié)受到削弱。應(yīng)激、吮乳和睡眠相關(guān)的PRL分泌等,都是神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)PRL分泌的例子,這種調(diào)節(jié)也是由下丘腦的PIF和PRF來介導(dǎo)的。哺乳期,嬰兒吸吮乳頭的刺激經(jīng)過傳入神經(jīng)到達(dá)下丘腦,可使PRF神經(jīng)元興奮,反射性地引起垂體PRL分泌增加。

圖1-5　生長(zhǎng)激素的作用與分泌的調(diào)節(jié)

GH:生長(zhǎng)激素;SS:生長(zhǎng)抑素;GHRH:生長(zhǎng)激素釋放激素;IGF-1:胰島素樣生長(zhǎng)因子-1
興奮作用;抑制作用

5.GIH/GHRH-GH/GHBP-IGFs/IGFBPs-IGFBP/IGFBP酶軸調(diào)節(jié)　該系統(tǒng)主要由4個(gè)層面的激素及相應(yīng)的結(jié)合蛋白(或水解酶)組成。GH的分泌受下丘腦GHRH與生長(zhǎng)抑素(SS或GIH)的雙重調(diào)節(jié)(圖1-5),并以GHRH的作用占優(yōu),當(dāng)垂體因病變失去下丘腦控制時(shí),GH分泌通常降低。生理?xiàng)l件下,GHRH和SS是所有到達(dá)下丘腦,影響GH分泌各種信息的最后整合通路,GH分泌是這兩種下丘腦激素相互拮抗作用平衡的結(jié)果。自發(fā)性GH分泌峰是大量的GHRH釋放和低水平的SS共同作用的結(jié)果。SS可直接抑制下丘腦釋放GHRH。SS也可通過超短路的反饋?zhàn)饔靡种票旧砩窠?jīng)元和GHRH神經(jīng)元。GHRH神經(jīng)元可興奮SS神經(jīng)元。SS與GHRH神經(jīng)元之間的交通是雙向的,兩種神經(jīng)元之間有突觸聯(lián)系,GHRH對(duì)SS基因轉(zhuǎn)錄和釋放有興奮作用。GH也可對(duì)下丘腦和腺垂體產(chǎn)生負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。IGF-1對(duì)GH的分泌也有負(fù)反饋調(diào)節(jié)作用。睡眠對(duì)于GH的分泌也有影響,進(jìn)入慢波睡眠時(shí),GH分泌增加,轉(zhuǎn)入異相睡眠時(shí)GH分泌則減少。除下丘腦激素外,GH還受到GH本身濃度和IGFs以及其他激素或細(xì)胞因子的調(diào)節(jié)。而GH的生物學(xué)作用可通過GH本身(直接作用)和(或)IGFs(間接作用)表達(dá)出來。GH結(jié)合蛋白(GHBP)與GH受體的細(xì)胞外結(jié)合結(jié)構(gòu)域相同,是調(diào)節(jié)GH作用的又一途徑。IGFs是一類既有促細(xì)胞分化和增殖活性,又具有胰島素樣作用的多肽,至少有IGF-1和IGF-2兩種。在血漿中,IGF-1和IGF-2均與結(jié)合蛋白(IGFBPs)結(jié)合,IGFBP蛋白酶可消化IGFBP,借此調(diào)節(jié)IGFBP含量及游離IGFs濃度,因而對(duì)軀體生長(zhǎng)和細(xì)胞的分化增殖有調(diào)節(jié)作用。

6.脂肪組織和機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)　脂肪組織也具有激素分泌功能,參與機(jī)體能量代謝調(diào)節(jié)。細(xì)胞可以合成和分泌多種細(xì)胞因子,至少包括瘦素(leptin)、抵抗素(resistin)和脂聯(lián)素(adiponectin)等。這些脂肪細(xì)胞激素和機(jī)體的營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)以及體重之間形成負(fù)反饋調(diào)節(jié)環(huán),控制個(gè)體的能量攝取、能量消耗、糖類與脂肪代謝。此外,參與體內(nèi)能量代謝調(diào)節(jié)的激素還有胰島素、胰高血糖素、GLP-1、腎上腺素、胰淀粉樣多肽(IAPP)、神經(jīng)肽Y、食欲素(orexin)、甘丙素(galanin)、抵抗素等。這些激素組成體內(nèi)能量代謝的調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),分別作用于下丘腦攝食-食欲中樞和脂肪細(xì)胞,調(diào)節(jié)能量代謝與體脂貯量。

7.骨代謝與PTH-CT-1,25-(OH)2 D3調(diào)節(jié)PTH-CT-1,25-(OH)2 D3系統(tǒng)的主要作用是調(diào)節(jié)骨代謝,維持血液和細(xì)胞外液鈣磷鎂等的相對(duì)恒定,調(diào)節(jié)的主要靶器官是骨、腎、腸。骨代謝的主要調(diào)節(jié)機(jī)制見相關(guān)章節(jié)。

8.AVP-AVP受體-AQP調(diào)節(jié)系統(tǒng)　下丘腦前部的神經(jīng)元對(duì)滲透壓變化十分敏感,滲透壓的輕微升高即可刺激精氨酸加壓素(AVP)分泌并產(chǎn)生渴感,促進(jìn)飲水。失水可刺激中樞神經(jīng)的組胺能和腎上腺素能神經(jīng)元興奮,并進(jìn)一步促進(jìn)AVP的分泌。視上核和室旁核神經(jīng)元是AVP合成的主要部位。AVP與平滑肌細(xì)胞V 1受體或腎小管上皮細(xì)胞V 2受體結(jié)合后發(fā)揮生物作用。當(dāng)腎遠(yuǎn)曲小管和集合管處的細(xì)胞外液滲透壓升高時(shí),興奮AVP受體,活化水孔蛋白(AQP),增加水重吸收;另一方面,口渴中樞因滲透壓升高而興奮,并通過神經(jīng)信號(hào)促進(jìn)下丘腦合成AVP。遺傳性腎性尿崩癥的病因可以是AVP受體數(shù)目減少、AVP受體結(jié)合力下降、受體后G蛋白偶聯(lián)障礙和AQP基因突變等。

六、內(nèi)分泌疾病的診斷原則

完整的內(nèi)分泌疾病的診斷應(yīng)包括功能診斷、病理診斷和病因診斷3個(gè)方面。一些典型的患者具有特殊的面容[如甲狀腺功能亢進(jìn)癥(甲亢)、甲狀腺功能減退癥(甲減)、肢端肥大癥、庫(kù)欣綜合征等]和病理性特征(如甲狀腺腫大、眼部特征、黑棘皮病、異常毛發(fā)分布、生殖器幼稚等),對(duì)于診斷可提供一定的線索。內(nèi)分泌腺中,僅甲狀腺、睪丸處于淺表部位,在發(fā)生腫大時(shí),可由臨床查知,其他內(nèi)分泌腺需借助影像和核醫(yī)學(xué)檢查方能了解其形態(tài)和功能有無異常,例如,垂體磁共振可以了解垂體有無病變。腎上腺形態(tài)可以做薄層CT或MRI掃描,同時(shí)注射造影劑有助于診斷。甲狀腺部位放射性核素碘或锝掃描術(shù),以及甲狀腺超聲檢查可協(xié)助了解甲狀腺的大小和病變性質(zhì),放射性核素掃描檢查對(duì)形態(tài)和功能的了解都有幫助。分段取血有助于了解激素來源而進(jìn)行定位。輕癥不典型患者因缺乏癥狀和(或)體征,早期識(shí)別并非易事,必須配合實(shí)驗(yàn)室檢查,才能早期診斷、早期防治。具體診斷原則見相關(guān)章節(jié)。

七、內(nèi)分泌疾病防治原則

所有疾病都應(yīng)盡量對(duì)因治療,但目前病因就已經(jīng)明確的內(nèi)分泌疾病為數(shù)不多,或者病因明了,但病變已經(jīng)不可逆。人們對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)和內(nèi)分泌疾病的認(rèn)識(shí)已有了很大的發(fā)展,研究正在不斷深入,防治內(nèi)分泌疾病已成為可能,如缺碘性甲狀腺腫可用碘化食鹽達(dá)到防治目的;希恩綜合征(Sheehan syndrome)可以通過加強(qiáng)圍生期醫(yī)療保健來防治;一些內(nèi)分泌疾病的危象只要加強(qiáng)對(duì)患者及其家屬的教育,盡早診斷,遵循治療,消除誘發(fā)因素等,防治其發(fā)展是完全可能的。

前已述及,功能診斷、病理診斷和病因診斷是為正確和合理治療內(nèi)分泌疾病打下基礎(chǔ)。

內(nèi)分泌腺功能減退的病因主要有發(fā)育異常、合成激素的酶缺陷、激素基因缺陷(激素結(jié)構(gòu)功能異常)、受體或受體后缺陷、激素作用障礙、內(nèi)分泌腺炎癥、腫瘤或手術(shù)等。對(duì)于功能減退類,主要采用:①激素替代治療(HRT),如甲狀腺功能減退者補(bǔ)充甲狀腺激素(左甲狀腺素、干甲狀腺片);男性性腺功能減退者補(bǔ)充睪酮類制劑;甲狀旁腺功能減退者主要補(bǔ)充鈣與維生素D;垂體性侏儒癥患者則補(bǔ)充人生長(zhǎng)激素制劑;腎上腺皮質(zhì)功能減退者補(bǔ)充皮質(zhì)醇(氫化可的松)。需要注意的是,有些激素的需要量隨體內(nèi)、外環(huán)境變化而波動(dòng),如在應(yīng)激時(shí),所需的糖皮質(zhì)激素的量成倍增加。替代治療應(yīng)盡量模擬生理節(jié)律給藥。但是,有些替代治療除滿足激素本身的需要外,還要考慮對(duì)激素對(duì)所屬內(nèi)分泌軸的作用,如分化型甲狀腺癌患者術(shù)后,需要長(zhǎng)期服用甲狀腺激素,抑制垂體TSH分泌,防止復(fù)發(fā);先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥,用非生理劑量糖皮質(zhì)激素抑制垂體ACTH和腎上腺雄激素的分泌,使男性假性性早熟和女性男性化得到抑制。②利用化學(xué)藥物刺激某種激素分泌或增強(qiáng)其作用,如磺脲類或胰島素增敏藥治療糖尿病,氯磺丙脲、氫氯噻嗪、吲達(dá)帕胺、卡馬西平治療中樞性尿崩癥。③內(nèi)分泌腺組織移植,提供身體的需要,如胰島細(xì)胞或胰腺移植、甲狀旁腺組織移植等。

功能亢進(jìn)者的治療方法包括:①手術(shù)切除激素分泌性腫瘤或增生組織,如甲亢、庫(kù)欣病、垂體瘤、毒性甲狀腺結(jié)節(jié)、甲狀旁腺腺瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤等;某些部位的手術(shù)可根據(jù)情況選用鏡下切除術(shù),可以有效地減小創(chuàng)口、降低費(fèi)用、加速康復(fù)。②藥物治療抑制激素的合成和釋放,如用酮康唑、氨魯米特(氨基導(dǎo)眠能)和美替拉酮(甲吡酮)緩解庫(kù)欣綜合征患者癥狀;咪唑類和硫脲類藥物抑制甲狀腺碘的氧化和有機(jī)結(jié)合,減少甲狀腺激素的合成,治療Grave′s病;碘劑治療甲亢危象;多數(shù)內(nèi)分泌腺體和組織表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體,因此生長(zhǎng)抑素可以抑制多種激素的分泌,主要用于治療生長(zhǎng)激素瘤、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤和血管活性腸肽瘤;溴隱亭抑制PRL、GH的分泌并有縮小腫瘤的作用;賽庚啶和酮康唑治療庫(kù)欣綜合征;腎上腺素能受體阻斷藥普萘洛爾可以緩解甲狀腺激素過多引起的腎上腺素能受體活性增強(qiáng),酚妥拉明和酚芐明可選擇性阻斷腎上腺素能受體,從而緩解嗜鉻細(xì)胞瘤分泌過多去甲腎上腺素所致高血壓等。螺內(nèi)酯(安體舒通)治療醛固酮增多癥。糖皮質(zhì)激素依賴性醛固酮增多癥可用地塞米松治療。③核素治療和放射治療,APUD組織和部分內(nèi)分泌腺體常具有特異性的受體,可以濃聚激素合成的第五或底物類似物,因此可以利用核素標(biāo)記的化合物達(dá)到治療目的。如131 I治療GD,用131 I標(biāo)記的膽固醇治療腎上腺皮質(zhì)腫瘤,用大劑量131 I-MIBG治療惡性嗜鉻細(xì)胞瘤;X刀、γ刀、直線回旋加速器等定位放療方法也可用于內(nèi)分泌腫瘤的治療或術(shù)后處理殘存腫瘤組織。④采用動(dòng)脈栓塞的放射介入治療也可以用于各腺體腫瘤。

(母義明　陳　康)

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