從金塊到金礦

1935年，英國牛津大學(xué)病理學(xué)院院長、病理和生理學(xué)家弗洛里，以獨具慧眼的眼光和卓越的組織才能，招兵買馬，吸引一大批具有多學(xué)科知識背景的交叉型科研人員，其中一位是生物化學(xué)家，來自德國的猶太難民錢恩，另一位是生物化學(xué)家希特利，這兩位日后成了弗洛里科研事業(yè)的得力助手，堪稱左膀右臂。這種不拘一格招人才的觀念在當(dāng)時很超前，也十分難能可貴。

磺胺藥自發(fā)明以來，就得到了廣泛應(yīng)用，但其缺點也逐漸顯露出來。首先它對某些病菌無能為力，其次原本對其敏感的鏈球菌也藥效下降，有的鏈球菌甚至對磺胺藥產(chǎn)生了耐藥性。人們越來越體會到在征服病原微生物的戰(zhàn)斗中，必須要找到和掌握更多的利器。

1938年，弗洛里決定把研究范圍擴(kuò)大到自然抗菌物質(zhì)上去，他和錢恩著手遴選具有開發(fā)潛力的抗菌物質(zhì)。偶然看到弗萊明早先發(fā)表的有關(guān)青霉素的論文，他們產(chǎn)生了極大的興趣。他們向弗萊明索取該霉菌作進(jìn)一步研究。后來，錢恩驚喜地發(fā)現(xiàn)，在他們工作的牛津大學(xué)實驗大樓里，就可以找到同樣的特異青霉菌。

錢恩接過被弗萊明暫時擱置一旁的青霉菌的研究。他通過冷卻得到了青霉素晶體，然后，錢恩和希特利從培養(yǎng)液中提取了足量、高純度的青霉素，而這個工作的工作量巨大。

1940年初，弗洛里、錢恩、希特利將少量純度不到0.02%的青霉素棕色粉末注射到老鼠身上，沒有出現(xiàn)異常，并發(fā)現(xiàn)老鼠排出的尿是深棕色的，表明青霉素大多通過尿液排出體外。三人研究發(fā)現(xiàn)，青霉素在一百萬分之一的稀釋濃度下，仍有殺菌能力，第一次充分意識到青霉素不同尋常的巨大的抗菌效力及其在臨床醫(yī)療上的巨大潛力。希特利通過技術(shù)改進(jìn)，把青霉素提取物的純度提高到3%。

青霉素分子結(jié)構(gòu)模型

1940年5月15日，他們?nèi)诉M(jìn)行了一次開拓性實驗，觀察了8只被致死劑量鏈球菌感染的白鼠，其中4只注射了青霉素，4只未注射青霉素。興奮的希特利整夜守在實驗室里，第二天，沒有注射青霉素的4只白鼠全部死亡，注射青霉素的白鼠中有3只存活下來了。錢恩高興得手舞足蹈起來。弗洛里則表示，看來發(fā)生了奇跡，青霉素非常有前途。

1940年8月，英國醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》發(fā)表了弗洛里和錢恩的論文《作為化學(xué)療法的青霉素》，引起青霉素發(fā)現(xiàn)者弗萊明的注意。他走訪了弗洛里的實驗室，習(xí)慣性地什么也沒說就走了。

同年，英國卷入第二次世界大戰(zhàn)，殘酷的戰(zhàn)爭急需有效的抗菌藥物拯救生命。白鼠的實驗用完了千辛萬苦提取的青霉素，而一只白鼠的用藥量只有人的1/3000，顯然弗洛里的提取青霉素的實驗室規(guī)模需要擴(kuò)大再擴(kuò)大。

1941年春，青霉素被應(yīng)用于第一例病人身上。49歲的牛津警察亞歷山大，因修剪玫瑰花枝嘴角被劃破，導(dǎo)致葡萄球菌和鏈球菌混合感染的敗血癥，生命危在旦夕。此時磺胺藥對他無效，受感染的左眼已被摘除，頭面部多處膿腫。當(dāng)時弗洛里只剩下一小勺未純化的青霉素可供使用。病人用了青霉素后第一天，病情顯著好轉(zhuǎn)，又連續(xù)注射2天，病情一天比一天好，大家都很興奮。但這時，青霉素用完了。最后，只能從病人的尿液中反復(fù)提取，結(jié)果病情又惡化了，第5天，他由于并發(fā)肺炎而死亡。弗洛里意識到只有先解決生產(chǎn)供應(yīng)問題，青霉素才能真正成為挽救生命的良藥。于是，弗洛里把實驗室改成提取青霉素的小型實驗工廠。

1941年夏天，牛津醫(yī)院用青霉素成功救治了分別患有骨髓炎、皮膚化膿性感染、化膿性鼻炎、嬰兒肺炎的4名兒童。青霉素不但能有效地抗菌，而且和磺胺藥相比，不會引起腎臟損傷、破壞造血功能，具有明顯的優(yōu)勢。弗洛里等人又發(fā)表了論文《青霉素進(jìn)一步觀察》，這宣告了臨床醫(yī)學(xué)抗生素時代的開始。

1941年底，盟軍在戰(zhàn)爭中對青霉素的需求更為迫切，當(dāng)時德國對英國空襲轟炸日夜不斷，在英國本土已無法生產(chǎn)足夠的青霉素藥物，弗洛里和希特利動身前往美國。在美國政府的大力支持下，青霉素生產(chǎn)開始以閃電般的速度展開。

1942年8月，弗萊明的一位朋友因患鏈球菌腦膜炎，住進(jìn)圣瑪麗醫(yī)院。弗萊明打電話給弗洛里，詢問應(yīng)用青霉素是否有效？弗洛里趕到倫敦，把他所有能用的青霉素都帶來了。但是對病人進(jìn)行靜脈注射后，卻發(fā)現(xiàn)青霉素不能進(jìn)入大腦周圍（透不過血腦屏障），抗菌治療效果不佳。這時，弗萊明大膽提出采用青霉素脊髓注射，挽救了朋友的生命。

1942年，弗洛里決心在全世界尋找高產(chǎn)量的青霉素菌種，這個計劃得到了美國空軍的大力幫助。所有的美軍飛行員都從上峰那兒接到一個離奇的通知，要求他們在工作之余從世界各地機(jī)場附近收集一塊泥土帶回美國。上千種來自世界各個角落的霉菌在實驗室培養(yǎng)起來。結(jié)果，來自某地水果市場的一塊變質(zhì)甜瓜皮上得到的第832號霉菌，所分泌的青霉素產(chǎn)量最高，要比弗萊明最先培養(yǎng)的霉菌高3000倍。它是一種“產(chǎn)黃青霉”。

為了改善青霉素培養(yǎng)液的養(yǎng)分，加快青霉素生長的速度，布特利和美國農(nóng)業(yè)部研究中心的具有發(fā)酵生產(chǎn)經(jīng)驗的科洛希尓和莫耶合作，進(jìn)行大規(guī)模的霉菌培養(yǎng)試驗。他們發(fā)現(xiàn)青霉素在玉米淀粉糖漿中繁殖最快，產(chǎn)量提高450倍。

找到了青霉素高產(chǎn)菌種和高產(chǎn)培養(yǎng)液，青霉素的工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)成為可能。

1943年，用青霉素治療的病人達(dá)200多人，效果極佳。不久，美國軍隊所有醫(yī)院都開始使用青霉素。

1944年6月，盟軍在諾曼底登陸時，美國3家醫(yī)藥公司生產(chǎn)的青霉素已達(dá)每月1.3億單位，可供4萬名傷員的救治之需。

1945年3月，青霉素開始市場化銷售，一些過去認(rèn)為致命的疾病，如肺炎、梅毒、淋病、白喉、猩紅熱及許多傷口感染和產(chǎn)褥熱，都變得可以救治了，細(xì)菌感染而致死的人數(shù)大大下降。第二次世界大戰(zhàn)期間，青霉素挽救了無數(shù)傷病員的生命，青霉素的成功投入臨床治療轟動全世界，人們把青霉素與原子彈、雷達(dá)并列為二戰(zhàn)的三大發(fā)明。

青霉素英文音譯為盤尼西林（Penicillin），源于青霉菌屬（Penicillium），Penicillin在英文中還有一個意思——“萬應(yīng)靈藥”。自1941年人類首次試用青霉素以來，以青霉素為代表的抗生素的大規(guī)模應(yīng)用，標(biāo)志著醫(yī)學(xué)史上一個新紀(jì)元的開始?？股氐氖褂檬谷祟惖钠骄鶋勖娱L了10歲，使人類整體醫(yī)療水平有了質(zhì)的飛躍。

從青霉素的偶然發(fā)現(xiàn)到廣泛應(yīng)用，弗萊明就像一個用腳偶爾踢到金塊的人，向極少的人展示后又去找別的寶貝，而弗洛里則是回到同一地方來尋找開發(fā)金礦的人。