（1）他克林（tacrine，四氫氨基吖啶）：他克林是20世紀(jì)80年代初開始用于治療AD的，1993年被美國(guó)FDA正式批準(zhǔn)作為第1個(gè)治療AD的藥物。經(jīng)過(guò)兩個(gè)大型、安慰劑對(duì)照研究，認(rèn)為其對(duì)輕度和中度AD病人有一定的療效（有效率為30%～40%）。此藥在我國(guó)臨床應(yīng)用證明，一般服用12～30周可出現(xiàn)一定的作用。但缺點(diǎn)有：①對(duì)肝的毒性：在服藥期間（有的僅服藥2周余），約半數(shù)病人血清轉(zhuǎn)氨酶升高，停藥或減藥后轉(zhuǎn)氨酶可恢復(fù)正常，用藥期間，需定期進(jìn)行肝功檢測(cè)。②半衰期短（＜3.5小時(shí)），每天需服藥4次。

由于這些缺點(diǎn)，目前已被其他藥物所取代，此藥已較少應(yīng)用。

（2）鹽酸多奈哌齊（Aticept，安理申）：多奈哌齊是美國(guó)FDA于1996年批準(zhǔn)上市的、第2個(gè)用于治療AD的藥物，與他克林相比，安全有效，目前已廣泛用于臨床。多奈哌齊為特異性、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制藥，此酶主要存在于腦部，體外實(shí)驗(yàn)對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的作用強(qiáng)1 000倍，因后者主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外。臨床試驗(yàn)中阿爾茨海默型癡呆病人1日1次口服5毫克或10毫克，服藥后達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，乙酰膽堿酯酶活性測(cè)定分別被抑制63.6%和77.3%。經(jīng)6個(gè)月的多奈哌齊治療，各種量表檢測(cè)結(jié)果證明優(yōu)于安慰藥，并與劑量相關(guān)，但無(wú)論是每天5毫克或10毫克，都能在某些程度上恢復(fù)認(rèn)知功能。由于AD病處于進(jìn)展和惡化中，即便沒有好轉(zhuǎn)，也應(yīng)該認(rèn)為有效。而且經(jīng)日本和美國(guó)多項(xiàng)測(cè)定，多奈哌齊有很好的安全性。

最常見的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥5%并且是安慰劑組出現(xiàn)概率的2倍）是腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。幾乎未報(bào)道過(guò)肝功能異常，如出現(xiàn)不知原因的肝功能改變，應(yīng)當(dāng)考慮停用多奈哌齊。有包括幻覺、易激怒和攻擊行為的精神錯(cuò)亂的報(bào)告，十二指腸潰瘍和胃腸道出血的報(bào)告。如見血肌酸激酶濃度的輕微增高，應(yīng)停藥。

一般用量為5毫克或10毫克/日，從5毫克/日起用，5～10毫克/日均為有效劑量。在用藥4～6周后再加至10毫克/日，部分病人一直僅服用5毫克/日睡前服用，可減少胃腸道不良反應(yīng)，如果出現(xiàn)失眠，可在白天服用。此藥的吸收不受食物影響。

病例5：男性，68歲，1年前開始出現(xiàn)記憶力和計(jì)算力減退，記不清早上吃什么早餐，剛剛說(shuō)過(guò)的話轉(zhuǎn)身就忘記，愛罵人，愛反復(fù)問(wèn)同一句話，有時(shí)分不清白天和黑夜，多次走失。查體神清語(yǔ)明，計(jì)算力差100－7＝？無(wú)法正確回答。即近記憶及遠(yuǎn)記憶力均減退，定向力正常，自制力可，理解及判斷力差，煩躁不安。腦神經(jīng)無(wú)麻痹，感覺及運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)正常，反射對(duì)稱，病理征陰性。MMSE評(píng)分17分，頭CT檢查輕度腦萎縮，頭MRI腦萎縮，以額顳葉萎縮較明顯。診斷為老年性癡呆癥。給予多奈哌齊5毫克，日一次，口服3個(gè)月治療，MMSE評(píng)分為19分，仍維持此治療。

點(diǎn)評(píng)：老年患者，年齡＞65歲，以記憶力和計(jì)算力減退為主要癥狀，并進(jìn)行性加重，神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)明顯的局灶性體征，MMSE評(píng)分為12分。提示有認(rèn)知障礙，結(jié)合影像學(xué)CT、MRI改變，診斷為老年性癡呆（Alzheimer?。７嗄芜啐R有效。

（3）重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能，Exelon）：卡巴拉汀是選擇性地作用于腦皮質(zhì)和海馬的乙酰堿酯酶抑制藥，近年來(lái)已廣泛用于臨床?；钚院驼w實(shí)驗(yàn)表明，卡巴拉汀能選擇性地作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的乙酰膽堿酯酶（AchE），從動(dòng)物實(shí)驗(yàn)可見，卡巴拉汀對(duì)大腦皮質(zhì)與海馬AchE的抑制作用比腦干和延髓等其他腦區(qū)更強(qiáng)。這種局部選擇性作用，不僅能增強(qiáng)認(rèn)知功能和記憶力，還由于對(duì)皮質(zhì)小腦通路和紋狀體通路影響較小，而避免抑制呼吸中樞和產(chǎn)生錐體外系癥狀?？ò屠?duì)外周乙酰膽堿酯酶的抑制作用輕微，因此引起肌肉痙攣和心血管系統(tǒng)的不良反應(yīng)較少。

卡巴拉汀吸收快，吸收率＞96%，與血漿蛋白的結(jié)合力弱（約40%）。其代謝主要通過(guò)膽堿酯酶的催化而快速失活。體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，大部分細(xì)胞色素P450酶很少參與卡巴拉汀代謝，因此不與P450酶相關(guān)的藥物發(fā)生相互作用。所以，藥物安全性及耐受性較好，無(wú)論年齡、性別，也無(wú)論使用多大劑量，在治療時(shí)均不需進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查監(jiān)測(cè)。

卡巴拉汀對(duì)AD的療效：AD患者的主要癥狀是認(rèn)知功能減退和日常生活自理能力下降，藥物治療的目的是盡量地減低認(rèn)知功能的惡化速度，盡可能地維持病人在日常生活中的自理能力，因?yàn)槟壳叭哉J(rèn)為AD是不可逆的，呈進(jìn)行性惡化的疾病，因此無(wú)法通過(guò)藥物治療達(dá)到痊愈，甚至出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)。

在認(rèn)知功能方面：據(jù)美國(guó)的一項(xiàng)試驗(yàn)表明，通過(guò)對(duì)使用量表的評(píng)價(jià)，艾斯能治療與安慰劑相對(duì)照研究，接受卡巴拉汀6～12毫克/日治療者，評(píng)分未下降，反而上升1分；安慰劑組下降4.15分（一般認(rèn)為ADAS-cog評(píng)分下降5～7分是AD患者認(rèn)知功能衰退的年平均水平），所以從療效差別上看，約為5分，相當(dāng)于服藥后認(rèn)知衰退延緩至少6個(gè)月。在日常生活能力方面：卡巴拉汀治療可延長(zhǎng)患者保存正常生活自理能力的時(shí)間，延緩日常生活能力下降的速度。

卡巴拉汀的用法：在服用卡巴拉汀治療時(shí)，應(yīng)該注意個(gè)體化差異，從小劑量開始，逐漸加大劑量。一般用法為：每日2次，于早餐和晚餐時(shí)服用，在餐中服用應(yīng)整個(gè)膠囊吞服，不可掰開，起始劑量為每次1.5毫克，服用2周后無(wú)任何不良反應(yīng)時(shí)，可每次加至3毫克，若反應(yīng)良好，再加至每次4.5毫克，部分患者可加至每次6毫克，治療的最大劑量為每次6毫克，每日2次。如服藥過(guò)程中出現(xiàn)不良反應(yīng)，如惡心、嘔吐、食欲下降、腹痛或體重下降，可自行減少劑量，退回到前二階段的劑量水平。

（4）石杉?jí)A甲（Huperxine A，哈伯因）：石杉?jí)A甲是我國(guó)研制的一種高選擇性的膽堿酯抑制藥，是從千層塔（蛇足石杉）中提取的生物堿，又名哈伯因。

石杉?jí)A甲口服后可迅速吸收，吸收后在腦內(nèi)以皮質(zhì)海馬等部位分布較高，外周以肝、腎分布較高，主要從腎臟排泄，排泄緩慢，有效作用時(shí)間為6小時(shí)，因此，口服給藥至少每日2次或3次。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明，對(duì)小鼠大腦的辨別學(xué)習(xí)有增強(qiáng)作用，對(duì)記憶保持及記憶再現(xiàn)均有增強(qiáng)作用。曾于20世紀(jì)90年代初在北京5所醫(yī)院進(jìn)行臨床試用觀察，經(jīng)4～6周的治療觀察，結(jié)果認(rèn)為石杉?jí)A甲具有改善記憶和認(rèn)知功能的作用。于1999年12月至2001年12月，全國(guó)15個(gè)中心進(jìn)行了雙盲與安慰劑對(duì)照的臨床觀察，采用ADAS-cog量表，MMSE量表及ADL量表加以評(píng)定，并以總體印象表進(jìn)行總體療效評(píng)定，對(duì)202名輕、中度AD患者觀察證實(shí)石杉?jí)A甲對(duì)認(rèn)知功能、日常生活能力及總體功能均有顯著改善，提示最早在6周起效。石杉?jí)A甲外周膽堿能不良反應(yīng)較少，安全性好，僅在用藥量大時(shí)發(fā)生不良反應(yīng)，主要有頭暈、胃腸道不適、厭食、乏力、腹瀉等，減量后不良反應(yīng)消失。

用法：每片50微克，癡呆患者50微克起用，每日2次，每次1片，間隔6小時(shí)，一般為清晨及下午各服1次。1周后增至每次2片，每日2次，之后每隔1周再增1片，至每次4片，如有不良反應(yīng)，可退至前一次劑量。心動(dòng)過(guò)緩及支氣管哮喘者禁用。

（5）加蘭他敏（Galanthamine，GAL）：GAL是石蒜科中的一種生物堿，是一個(gè)明確的、具有選擇性、競(jìng)爭(zhēng)性及可逆性的乙酰膽堿酯酶抑制藥。20世紀(jì)50年代后期，加蘭他敏應(yīng)用于治療神經(jīng)運(yùn)動(dòng)系統(tǒng)疾病，如脊髓灰質(zhì)炎后遺癥、進(jìn)行性肌萎縮、神經(jīng)炎和重癥肌無(wú)力，1987年后開始應(yīng)用于AD的治療試驗(yàn)，1995年在奧地利對(duì)200名患者進(jìn)行了臨床試驗(yàn)，療效及安全性較好，被批準(zhǔn)為AD治療用藥，目前已廣泛用于國(guó)外的臨床。

加蘭他敏的適應(yīng)證：適用于良性記憶障礙，對(duì)癡呆患者和腦器質(zhì)性病變引起的記憶障礙也有改善作用。通過(guò)各種檢查表檢測(cè)，總體情況及對(duì)日常生活功能的評(píng)定等方法，與安慰劑對(duì)照觀察，認(rèn)為其改善程度有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，特別是治療6個(gè)月后，表現(xiàn)出顯著地改善認(rèn)知功能的作用，顯著地改善日常生活自理能力。長(zhǎng)期治療一年期的患者能夠保持認(rèn)知和行為能力。

用法：口服液，一日2次，于早餐及晚餐時(shí)與食物同服，每次1毫升（4毫克），服用4周后加大劑量至每次2毫升（8毫克），一日2次，部分患者還可在4周后加藥至每次3毫升（12毫克），一日2次。

主要不良反應(yīng)有：惡心、嘔吐、腹瀉、腹痛、消化不良、食欲缺乏、頭痛、頭暈、嗜睡及體重下降，少數(shù)患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)有意識(shí)紊亂、跌倒、失眠、尿路感染及心動(dòng)過(guò)緩等。有嚴(yán)重肝腎功能損害及對(duì)本藥過(guò)敏者應(yīng)禁用。

（6）美曲膦酯（Metrifonate）：也叫曲美豐、敵百蟲，由德國(guó)拜耳公司生產(chǎn)，是治療血吸蟲病的主要藥物，后來(lái)此藥經(jīng)開發(fā)用來(lái)治療輕中度AD。與目前使用的乙酰膽堿酯酶抑制藥不同，美曲膦酯為一種凝膠前體物質(zhì)，通過(guò)體內(nèi)的非酶反應(yīng)，緩慢水解活性物質(zhì)敵敵畏。敵敵畏是一種不可逆的膽堿酯酶抑制藥（AchEI），可造成乙酰膽堿酯酶的持續(xù)性失活。美曲膦酯在體內(nèi)容易吸收，單劑量口服2.5毫克/千克，大約在2小時(shí)內(nèi)血藥濃度即可達(dá)到高峰，且因敵敵畏在體內(nèi)代謝很慢，1天服1次即可。