時辰生物學的發(fā)展，導致了時辰醫(yī)學的建立，通過對疾病與時間關系的長期觀察，時辰生物學為臨床醫(yī)生提供了大量有關疾病時間規(guī)律的信息，這些信息對疾病的診斷和治療都具有非常重要的指導意義。比如對血壓的動態(tài)檢測和對高血壓時間節(jié)律的研究，為高血壓的治療提供了可靠的依據(jù)。臨床醫(yī)生可以根據(jù)患者血壓波動的時辰生物學特征，選擇合適的給藥時段。在血壓達高峰前，一次給藥就能起到有效的治療作用，減少或避免藥物帶來的不良反應。在抗腫瘤藥物的給藥方案和給藥時間的選擇上，可根據(jù)腫瘤細胞代謝周期與正常組織不同的特征，在腫瘤細胞代謝旺盛，而正常組織處于相對靜止的時間進行化療或放療，達到既能大量殺傷腫瘤細胞，又能減小對正常組織損傷的治療效果。總之，有理由相信，時辰生物學的研究和發(fā)展，對現(xiàn)代醫(yī)學的促進和治療效果的提高具有極其重要的指導意義。

（一）生物節(jié)律與疾病預防

時辰生物學的發(fā)展促進了時辰預防醫(yī)學領域的研究和發(fā)展?，F(xiàn)代醫(yī)學的發(fā)展目標，已不僅是治好更多的患者，而是著眼于積極地預防疾病的發(fā)生?，F(xiàn)在，應用遺傳學和生物工程技術的方法，已能夠對幾種少見的疾病進行危險性預測。但是對于一些常見疾病，如高血壓、冠心病、卒中、肝臟病等的早期預報，還存在許多困難。尤其人類的一些社會活動，如輪班制工作、夜生活和跨時區(qū)飛行，以及工業(yè)及經(jīng)濟發(fā)展對環(huán)境和生態(tài)的影響等，使得與人體健康密切相關的生理節(jié)律也面臨越來越大的威脅。運用生物節(jié)律的方法，可提前發(fā)現(xiàn)處于亞臨床或潛伏狀態(tài)的患者。

例如，血壓波動存在著明顯的晝夜節(jié)律，所以，在不同時辰測量血壓時，會得到不同的血壓值。這使臨床上僅依據(jù)一兩次血壓測定來診斷高血壓會出現(xiàn)一些誤診和漏診。比如，Halberg等對一些表觀正常的人做了連續(xù)48h以上的血壓監(jiān)測，用余弦法分析這些數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)在這些“正常人”中，有的具有均值高血壓，有的是振幅高血壓。這從時辰生物學角度幫助了臨床醫(yī)生發(fā)現(xiàn)和診斷隱型高血壓。此外，Halberg等還對具有高血壓家族史和無高血壓家族史的新生兒血壓作了24h以上的連續(xù)檢測，經(jīng)余弦法分析發(fā)現(xiàn)，有無高血壓家族史的新生兒血壓存在著生物節(jié)律的差異。根據(jù)這一特點，可以在沒有高血壓家族史的嬰兒中、鑒別出對高血壓“易感”的高危個體，并為之提供相應的預防性措施，包括適當?shù)娘嬍?、藥物的禁忌、定期檢查，以及成年后對高血壓的重點防治等。Halberg等對死于嬰兒猝死綜合征（sudden infant death syndrome，SIDS）的嬰兒及存活嬰兒在出生第一周內的血壓、心率、呼吸和血氧飽和度等資料做了時辰生物學分析，發(fā)現(xiàn)在呼吸和血氧飽和度方面該兩組嬰兒存在著時辰生物學的差異，這為早期發(fā)現(xiàn)和防治該病提供了寶貴的經(jīng)驗。

抑郁癥的基本特征之一是生物節(jié)律紊亂。患者的體溫節(jié)律和神經(jīng)內分泌系統(tǒng)的節(jié)律相位往往持續(xù)性前移，患者在睡眠時快眼動多提前出現(xiàn)，早晨醒得較早。鋰鹽能夠延長睡眠節(jié)律的周期，使提前的相位延遲，因此能有效地緩解和改善抑郁癥患者的癥狀。如果在發(fā)現(xiàn)生理節(jié)律前移時及時服用鋰鹽，即可通過校正節(jié)律相位而預防抑郁癥的發(fā)生。

臨床研究提示，患過纖維細胞瘤的婦女容易發(fā)生乳腺癌，這些患者催乳素振幅低平。利用時辰生物學的原理，通過檢測催乳素水平的時間節(jié)律，可盡早采用主動的干預措施，減少乳腺癌的發(fā)生。如對催乳素振幅低平的患者植入微型藥泵，按照生理節(jié)律的參數(shù)特征定時定量地將藥物釋放到體內，或應用其他方法刺激機體增加催乳素分泌等，使催乳素的節(jié)律振幅和波形恢復正常，減少乳腺癌的發(fā)生。

（二）生物節(jié)律與疾病診斷

生物體的時間節(jié)律不僅存在于生理過程，而且存在于病理過程，即疾病也存在其特定的時間節(jié)律性。臨床醫(yī)生通過認識和了解這些節(jié)律，進而掌握這些節(jié)律、利用這些節(jié)律診斷和鑒別疾病，為治愈疾病提供前提條件。

在心臟疾病的診斷中，心電圖是主要的工具之一，如果醫(yī)生僅憑一次心電圖檢查結果便做出診斷，其誤診率很高。盡管心電圖波形特征存在著生理性節(jié)律，但在病理情況下，這些節(jié)律的參數(shù)會發(fā)生改變。而這些變化中的時間節(jié)律對于診斷疾病和判斷預后都是非常重要的信息。對一組冠心病患者每天24h、連續(xù)5年的心電圖分析表明，期前收縮出現(xiàn)的時間和類型可用來預測患者在近期內發(fā)病或死亡的危險性大小。一個局部心肌缺血的患者在初次心電圖檢查時可能并未出現(xiàn)明顯異常，但在此后的若干天中卻可能發(fā)生頻繁的心絞痛。因此，僅僅只做24h的觀察顯然是不夠的，必須對患者進行多日甚至數(shù)周的連續(xù)監(jiān)測，才能真實了解該患者心臟活動的時間節(jié)律，通過這些時間節(jié)律特征才能做出準確診斷。對高血壓的診斷也是如此。如果不了解患者血壓變化的時間規(guī)律，僅憑一次或幾次隨意的測量，無法掌握患者的血壓的時間節(jié)律特征。有些高血壓患者，其收縮壓的峰值位相雖然基本不變，但舒張壓的峰值卻可能發(fā)生偏移，而舒張壓又是診斷高血壓的主要指標，因此，必須全面了解患者血壓晝夜變化的規(guī)律，才能做出準確的診斷和合理的治療。

（三）生物節(jié)律與疾病治療

1．矯正機體的時間結構　時間結構對各種生理節(jié)律的控制和調節(jié)包括一系列神經(jīng)和內分泌途徑。時間結構及其調控的紊亂可導致一系列疾病，如時差綜合征帶來的軀體-精神的多種失調現(xiàn)象；某些疾病可影響時間結構的調控過程，如慢性充血性心力衰竭患者，自主神經(jīng)活動的24h節(jié)律可能減弱或完全消失。通過矯正機體的時間結構可以有效地控制和治療這些疾病。有些藥物直接作用于結構本身或其調控過程中的某個環(huán)節(jié)。如丙米嗪和碳酸鋰（Lithium Carbonate）均為矯正病理節(jié)律的藥物，作用在晝夜節(jié)律結構的調節(jié)途徑，使抑郁患者的晝夜節(jié)律正?；?。實驗表明，丙米嗪的長期給藥可使大鼠腦中α和β腎上腺能的受體數(shù)目、親和力及各種節(jié)律參數(shù)出現(xiàn)時間節(jié)律改變。鋰鹽可使盲鼠自愿轉輪運動（voluntary wheel exercise）晝夜節(jié)律的周期比對照組增長。此外，6-羥多巴胺（6-hydroxydopamine，6-OHDA）對大鼠自發(fā)活動（locomotor activity）和血漿皮質酮晝夜節(jié)律的影響，與腦中兒茶酚胺能神經(jīng)元的時間節(jié)律有關；苯丙胺（Amphetamine）的毒性也與腦中兒茶酚胺含量有關，由于大鼠腦中去甲腎上腺素含量夜間升高，故在夜間毒性較強。

2．根據(jù)生理節(jié)律給藥　機體的時間節(jié)律特征為藥物的最佳治療時間提供了依據(jù)。比如，口腔腫瘤的溫度在24h內呈節(jié)律性變化，在腫瘤溫度峰值時辰里給予放療時，腫瘤包塊減小率可達到最佳，即峰值時辰的放療效果比其他時辰的放療效果更好。實驗研究表明，04:00—10:00機體對組胺的敏感性最強，因此，抗組胺藥物在清晨使用其藥效最好；肝藥酶活性峰值出現(xiàn)在機體活動期，因此，磺胺類藥物在夜間服用才能維持較長的血漿t1/2；服用激素類藥物必須考慮機體內分泌的周期位相，選擇早晨1次服用，與機體分泌的峰值相位一致，對促激素的反饋性抑制作用最小。

機體對藥物的毒性反應也具有時間差異。有的藥物在早晨服用不良反應明顯，有的藥物在夜間服用會出現(xiàn)較大的毒性。例如，利用腫瘤細胞和正常組織在DNA合成、細胞分裂等時間節(jié)律的差異，在特定時間給予化療藥物，使藥物效應發(fā)生于腫瘤細胞的分裂期，而此時為正常組織的靜止期，在提高療效的同時減少毒性反應。

盡管有些藥物（如順鉑）對細胞的損傷是無選擇性的，但是肝臟和腎臟對其代謝轉化的能力卻有著時間差異。研究發(fā)現(xiàn)，如果在肝腎功能的活躍時相用藥，則可在不影響藥效的情況下增加藥物解毒和排泄過程，從而使毒性減至最小。

（四）生物節(jié)律與中毒預防

研究生物節(jié)律與毒物相互作用的學科，稱為時辰毒理學。多年來的研究證實，許多環(huán)境毒物，包括重金屬類、有機溶劑、殺蟲劑、除草劑和某些致癌物，都存在著時辰性毒性（chronotoxicity），即同一劑量的毒物在不同時間可導致不同強度甚至不同性質的毒性作用。產生這種現(xiàn)象的原因包括毒物在體內吸收代謝的動力學節(jié)律、毒物靶組織的時間敏感性和毒物對時間結構的干擾破壞等。由于許多毒性損害發(fā)生在器官病理變化之前就已使生理節(jié)律發(fā)生紊亂甚至消失，因此，可將生物節(jié)律的異常作為調查中毒的敏感指標。將人類對環(huán)境毒物的時間敏感性差異、中毒發(fā)生的時間節(jié)律特征等的信息用于有害因素的調查和確定，可有效地預防或減少某些毒性作用的發(fā)生。

此外，機體生理功能的時間節(jié)律對毒物作用強度也有影響。例如，有機磷農藥對機體的毒性作用存在晝夜節(jié)律性。比如，在20:00對小鼠染毒有機磷，動物死亡率最高；08:00染毒死亡率最低。導致機體對有機磷毒性存在時間敏感性差異的主要原因在于體內膽堿酯酶活性的時間節(jié)律。在膽堿酯酶活性的峰值期染毒死亡率最低，在谷值期染毒死亡率最高。在長期接觸有機磷的人員中，血漿膽堿酯酶節(jié)律減弱或消失。進一步研究還發(fā)現(xiàn)，一天中人體對有機磷有一段最敏感的時間，因此建議在此期間盡量避免接觸有機磷，以減少中毒發(fā)生的可能性。

（五）時辰生物學在生物醫(yī)學工程中的應用

1．時辰生物醫(yī)學工程及時辰生物醫(yī)學技術　在了解和發(fā)現(xiàn)生物節(jié)律的過程中，常需長期連續(xù)高頻采樣和對大量數(shù)據(jù)的時間序列進行分析處理，才能揭示有機體時間結構的變化規(guī)律，并根據(jù)相應的生物節(jié)律特征，對患者進行定時定量治療。為此，需要應用能夠長時、連續(xù)、自動地檢測和分析機體節(jié)律性生物信號的儀器設備和檢測手段，以及能編程進行定時定量治療的起搏器、輸液裝置和其他治療設施。在這種需求的刺激下，一個與時辰生物學有機結合的生物醫(yī)學新興分支學科——時辰生物醫(yī)學技術和時辰生物工程學便逐漸發(fā)展起來。

2．時辰生物學信息采集方法的發(fā)展　時辰生物醫(yī)學技術和時辰生物工程學的重要研究課題之一是生物醫(yī)學信息的采集。隨著傳感器技術、計算機技術、微電子技術的發(fā)展，新的生物節(jié)律信息采集裝置不斷更新和發(fā)展，這些裝置的智能化和自動化程度較高，主要包括以下幾方面。

（1）常規(guī)生物節(jié)律監(jiān)測裝置：采用基于溫度傳感器的電子數(shù)字溫度計和基于熱輻射的紅外線溫度監(jiān)測儀，可以在更短的時間內更便捷地讀取數(shù)據(jù)。

（2）血壓監(jiān)測儀：對受試者的血壓進行24h連續(xù)觀察，記錄其收縮壓、舒張壓的中值、峰相位、振幅等數(shù)值，再用數(shù)理統(tǒng)計方法做時辰生物學分析，可全面而真實地反映受試者的血壓情況。直接采樣法是通過將附有壓力傳感器的管道插入動脈內來檢測血壓。它的優(yōu)點是測量準確，可連續(xù)檢測；缺點是有創(chuàng)檢測，對患者傷害大。間接采樣法分為連續(xù)和非連續(xù)兩種。非連續(xù)測量方法最常用的是柯氏音法和示波法。連續(xù)型無創(chuàng)血壓測量前景很好。目前開發(fā)的智能血壓測量分析系統(tǒng)采用壓力傳感器及無線網(wǎng)絡通信方式，將測量的數(shù)據(jù)實時發(fā)送到計算機，并能對收縮壓、舒張壓的中值、峰相位、振幅等數(shù)值進行統(tǒng)計分析。

（3）連續(xù)心電圖檢測儀：Holter心電圖系統(tǒng)是一種連續(xù)監(jiān)測心電的系統(tǒng)，能夠對心電進行自動記錄、精確分析。由于Holter心電圖系統(tǒng)的開發(fā)和應用，帶來了冠心病監(jiān)護系統(tǒng)的問世和動態(tài)心電監(jiān)護系統(tǒng)的出現(xiàn)。

（4）血氧飽和度和呼吸頻率監(jiān)測儀：動脈血氧飽和度是反映血氧濃度變化的重要參數(shù)，利用時辰生物學方法對機體的血氧飽和度和呼吸頻率進行研究，可以分析判斷受試者當前的呼吸狀況和氣體交換情況，進而了解機體神經(jīng)內分泌及心肺功能，提示需要檢測的內容和提供恰當?shù)闹委煛?/p>

（5）連續(xù)血糖監(jiān)測：目前已有多種連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)問世。血糖連續(xù)監(jiān)測分為兩種：一種是連續(xù)抽取患者體液監(jiān)測；另一種是將傳感器植入體表下或體內連續(xù)監(jiān)測。

（6）消化道生理參數(shù)動態(tài)監(jiān)測：傳統(tǒng)的胃鏡檢查和消化道造影等手段主要用于胃潰瘍或癌癥等具有形態(tài)學病變的疾病診斷，隨著傳感器技術、微電子技術和計算機技術的發(fā)展，消化道功能性疾病的診斷技術不斷提高。目前開發(fā)的消化系統(tǒng)功能動態(tài)監(jiān)測技術使消化道功能性疾病的早期診斷和準確診斷成為可能。

（7）實驗動物行為活動監(jiān)測裝置：可對實驗動物的生理行為進行連續(xù)觀察，為時辰藥理學、行為生理學、心理藥理學等研究領域提供實驗數(shù)據(jù)。

（8）編程灌注泵和心臟起搏器：①胰島素灌注泵和人工胰，即能按需釋放胰島素的注射裝置，包括“開環(huán)人工胰（open-loop artificial pancreas）”和“閉環(huán)人工胰（closed-loop artificial pancreas）”。開環(huán)人工胰即開環(huán)式胰島素泵（open-loop insulin pump），預先設定胰島素注射時間、劑量和速度，實現(xiàn)按程序供給胰島素。閉環(huán)人工胰即閉環(huán)式胰島素泵（closed-loop insulin pump）具有血糖檢測、胰島素和葡萄糖注射泵及由計算機模擬控制構成的監(jiān)測治療裝置。②程序化輸液泵可精確控制輸液速度和輸液量，并具有液流線性度好、不產生脈動、能對氣泡、空液、漏液和輸液管阻塞等異常情況進行報警、并自動切斷輸液的智能控制輸液系統(tǒng)。③心臟起搏器可發(fā)放電脈沖刺激心臟收縮，用以治療某些心律失常所致的心臟功能障礙。

隨著時辰生物醫(yī)學技術和時辰生物工程學的研究和發(fā)展，將會開發(fā)出檢測更準確、更方便且能夠達到更接近生理狀態(tài)治療效果的人工臟器用于臨床。