【發(fā)病特點】

原發(fā)性肝癌（primary carcinoma of the liver）是指自肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生的癌腫，臨床以進(jìn)行性肝大和肝區(qū)疼痛為特征，早期可無癥狀，但甲胎蛋白（AFP）大部分升高。原發(fā)性肝癌是我國常見惡性腫瘤之一，全世界每年約有25萬人死于肝癌。2000年統(tǒng)計男性發(fā)病率居世界第2位，女性列第3位。乙肝病毒攜帶者及有慢性肝炎史者為肝癌高危人群。本病多見于男性，男女之比約為（2～5）∶1，可發(fā)生于任何年齡，但以40～50歲為高峰期。

【病因與發(fā)病機制】

病因和發(fā)病機制尚未完全確定，可能由多種因素綜合作用引起。

1.病毒性肝炎　原發(fā)性肝癌與病毒性肝炎的密切關(guān)系已成為共識，雖然乙型和丙型肝炎病毒作為肝癌的直接病因尚未得到證實，但肯定是促發(fā)因素之一。我國主要以乙型肝炎病毒（HBV）感染為主，原發(fā)性肝癌病人中約有1／3有慢性肝炎史，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)肝癌高發(fā)區(qū)人群的HBsAg陽性率高于低發(fā)區(qū)，肝癌病人血清中HBV感染標(biāo)志陽性率高達(dá)90%以上。在肝癌聚集的家族中，其他成員也多為HBsAg陽性的慢性肝炎或肝硬化，說明除可能的遺傳因素外，HBV感染仍是主要致癌因素。免疫組化顯示肝癌細(xì)胞中有HBsAg存在，分子學(xué)研究發(fā)現(xiàn)人肝細(xì)胞和肝癌細(xì)胞DNA中有HBV DNA序列。丙型肝炎病毒（HCV）也為原發(fā)性肝癌的相關(guān)病因之一。肝細(xì)胞癌中5%～8%病人抗HCV抗體陽性。

2.肝硬化　原發(fā)性肝癌合并肝硬化占50%～90%，而肝硬化合并肝癌有30%～50%，其中多為大結(jié)節(jié)性肝硬化。肝炎病毒感染引起肝細(xì)胞損害，形成增生或不典型增生后，在致癌物質(zhì)作用下發(fā)生癌變。

3.黃曲霉毒素　流行病學(xué)調(diào)查表明食品受黃曲霉毒素污染嚴(yán)重地區(qū)肝癌發(fā)病率也較高。動物實驗證明黃曲霉毒素B1有強烈的致癌作用，進(jìn)食霉變玉米和花生后能引起肝癌。黃曲霉素B1可直接作用肝細(xì)胞的DNA，干擾正常DNA的轉(zhuǎn)錄。黃曲霉毒素和HBV有協(xié)同作用，HBV-DNA整合的肝細(xì)胞內(nèi)可優(yōu)先聚集黃曲霉毒素，兩者形成加成物，通過影響肝細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵基因表達(dá)而引起癌變。

4.其他　可能與肝癌有關(guān)的因素還有：①亞硝胺、偶氮芥類、乙醇等均為可疑的致癌物質(zhì)；②飲水污染，流行病學(xué)調(diào)查表明，引用塘水、宅溝水人群的肝癌發(fā)病率高，引用井水、河水人群的肝癌發(fā)病率低，并發(fā)現(xiàn)塘水、宅溝水中生長的藍(lán)綠藻產(chǎn)生的藻類毒素污染水源，可能與肝癌有關(guān)；③微量元素如流行區(qū)內(nèi)水土、糧食中鉬和硒較低、而銅和鋅高；④華支睪吸蟲感染后刺激膽管上皮增生可引起膽管細(xì)胞癌；⑤遺傳易感性在發(fā)病過程中也起一定作用，多與外因聯(lián)合產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)，即環(huán)境因素與基因相互作用。

【病理改變】

1.分型

（1）大體形態(tài)分型：可分為①塊狀型，癌塊直徑在5cm以上，＞10cm者稱為巨塊，可單個、多個或多個融合成塊，呈膨脹性生長。易發(fā)生壞死，引起破裂。②結(jié)節(jié)型，癌結(jié)節(jié)直徑一般在5cm左右。常伴有肝硬化。單個癌結(jié)節(jié)直徑＜3cm，或相鄰兩個癌結(jié)節(jié)直徑之和＜3cm者稱小肝癌。③彌漫型，癌結(jié)節(jié)細(xì)小彌漫分布于全肝，肝大不明顯，甚至反見縮小，最少見。

（2）細(xì)胞分型：常分為①肝細(xì)胞型，癌細(xì)胞由肝細(xì)胞發(fā)展而來，此型約占肝癌的90%；②膽管細(xì)胞型，由膽管細(xì)胞發(fā)展而來，此型很少見；③混合型，上述兩型同時存在，此型更少見。

2.轉(zhuǎn)移途徑

（1）血行轉(zhuǎn)移：肝內(nèi)血行轉(zhuǎn)移最早，也最常見，癌細(xì)胞通過肝竇或竇旁間隙轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)其他部位，轉(zhuǎn)移灶呈衛(wèi)星狀分布。常侵犯門靜脈分支，形成癌栓；阻塞門靜脈主干常引起門靜脈高壓和頑固性腹水。肝外轉(zhuǎn)移肺受累達(dá)50%，其次為腎上腺、骨、腎、腦等部位。

（2）淋巴轉(zhuǎn)移：轉(zhuǎn)移至肝門淋巴結(jié)最常見，也可轉(zhuǎn)移至主動脈旁、胰、脾、鎖骨上淋巴結(jié)。

（3）種植轉(zhuǎn)移：少見，癌細(xì)胞脫落可種植于腹膜形成血性腹水，種植在膈可形成血性胸腔積液；種植于盆腔，可在卵巢形成較大腫塊。

【臨床表現(xiàn)】

起病隱匿，早期缺乏典型癥狀。僅AFP陽性而無任何癥狀和體征的原發(fā)性肝癌，稱為亞臨床肝癌。亞臨床肝癌多由普查或?qū)Ω呶Ｕ?，如慢性肝炎病人長期隨訪所發(fā)現(xiàn)。自行就診者多屬中晚期，常有肝區(qū)疼痛、食欲缺乏、乏力、消瘦和肝大等表現(xiàn)。

1.肝區(qū)疼痛　為肝癌常見癥狀。呈間歇性或持續(xù)性脹痛、鈍痛。疼痛出現(xiàn)之前可有一段時間的肝區(qū)脹滿或沉重感。肝區(qū)痛程度和出現(xiàn)時間與腫瘤生長速度有關(guān)，如腫瘤生長迅速，牽拉肝包膜引起持續(xù)性明顯疼痛，并逐漸加?。蝗绻[瘤早期瘤體較小或其生長緩慢，可無痛或僅輕微鈍痛。如病變侵犯膈可出現(xiàn)右肩或右背痛。當(dāng)肝表面癌結(jié)節(jié)破裂，壞死癌組織及血液流入腹腔時，可突然出現(xiàn)劇痛，從肝區(qū)開始迅速波及全腹，產(chǎn)生急腹癥的表現(xiàn)。出血量大時，則很快發(fā)生休克，甚至死亡。

2.進(jìn)行性肝大　肝質(zhì)地堅硬，表面凸凹不平，有大小不等結(jié)節(jié)或巨塊，邊緣鈍而不規(guī)則，常有不同程度的壓痛。癌腫向下生長時可突出于右肋弓下或劍突下，腹上區(qū)呈現(xiàn)局限性隆起或飽滿，位于膈面者向上生長，可使膈抬高，肝濁音界上移。有時可在貼近癌腫的腹壁上聽到吹風(fēng)樣血管雜音，系癌腫的動脈血管豐富而紆曲，或巨大癌腫壓迫肝動脈或腹主動脈，動脈內(nèi)徑突然變窄引起。

3.黃疸　常發(fā)生于晚期，由肝細(xì)胞損害引起，或因癌腫壓迫或侵犯肝門附近的膽管，或癌組織和血塊脫落阻塞膽管所致。膽管細(xì)胞型肝癌常以黃疸為最突出的較早表現(xiàn)。

4.門脈高壓征象　肝硬化并發(fā)的肝癌或癌栓侵犯門靜脈時常有門脈高壓的表現(xiàn)，如脾大、腹水、腹壁靜脈曲張等。腹水增長速度很快，較頑固；常為血性，多因癌腫侵犯肝包膜或向腹腔內(nèi)破潰引起，偶爾為腹膜轉(zhuǎn)移癌所致。

5.全身表現(xiàn)　常有進(jìn)行性消瘦、乏力、發(fā)熱、食欲缺乏、營養(yǎng)不良，晚期呈惡病質(zhì)等。少數(shù)可有伴癌綜合征的特殊表現(xiàn)，以低血糖、紅細(xì)胞增多癥較為多見。其他罕見的有高鈣血癥、高脂血癥、類白血病樣反應(yīng)等。

6.轉(zhuǎn)移灶癥狀　肝癌易于發(fā)生轉(zhuǎn)移，轉(zhuǎn)移至某一器官，則出現(xiàn)相應(yīng)癥狀和體征。少數(shù)病人可以轉(zhuǎn)移灶表現(xiàn)為首發(fā)癥狀，甚至以轉(zhuǎn)移灶癥狀為主要表現(xiàn)。

【輔助檢查】

1.肝癌標(biāo)志物的檢測　肝癌標(biāo)志物是肝癌細(xì)胞產(chǎn)生和釋放的某種物質(zhì)，常以抗原、酶、激素、代謝產(chǎn)物的形式存在于腫瘤細(xì)胞內(nèi)或宿主體液中，通過生化或免疫特性可以檢出。甲胎蛋白是診斷肝癌特異性最強的標(biāo)志物。

（1）甲胎蛋白（AFP）：普查中應(yīng)用，肝細(xì)胞癌陽性率為70%～90%。少數(shù)轉(zhuǎn)移性腫瘤如胃癌、孕婦、肝炎、肝硬化也可測得少量AFP。參考閾值為20～30μg／L。AFP低濃度持續(xù)升高不伴有轉(zhuǎn)氨酶升高常提示亞臨床肝癌。AFP檢查診斷肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)為：當(dāng)AFP≥400μg／L持續(xù)4周；由低濃度逐漸升高不降；在200μg／L水平持續(xù)8周以上可考慮原發(fā)性肝癌。

（2）其他：肝癌病人血清γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶同工酶Ⅱ（GGT2）、異常凝血酶原（AP）、α-L巖藻糖苷酶（AFU）、酸性同工酶鐵蛋白（AIF）、醛縮酶同工酶A（ALD-A）等異常時均可提示肝癌之可能。AP對亞臨床型肝癌有早期診斷價值。

2.影像學(xué)檢查　是診斷和鑒別診斷的重要手段之一，以超聲最為常用和首選。

（1）超聲顯像：超聲顯像可顯示肝癌實質(zhì)性暗區(qū)或光團(tuán)，癌腫壞死液化時，相應(yīng)部位可出現(xiàn)液性暗區(qū)。超聲檢查可顯示直徑2cm以上的腫瘤，結(jié)合AFP檢測，常用于普查肝癌，有利于早期診斷。

（2）計算機X線斷層顯掃描（CT）：CT圖像通常表現(xiàn)為局灶性周界比較清楚的密度減低區(qū)，但也可邊緣模糊，大小不等的多發(fā)陰影。CT可顯示直徑2cm以上的腫瘤。如再加肝動脈造影（CTA）或碘油肝動脈造影（lipoidol CTA），則可檢出1cm以下的腫瘤，是當(dāng)前診斷小肝癌和微小肝癌的最佳方法。

（3）肝血管造影：選擇性腹腔動脈和肝動脈造影能顯示直徑1cm以上的癌結(jié)節(jié)，結(jié)合AFP檢測，常用于診斷小肝癌。手術(shù)前造影可明確癌變部位，估計切除范圍，因是創(chuàng)傷性檢查，一般在B超或CT檢查后進(jìn)行。數(shù)字減影肝動脈造影（DSA）是肝血管造影最理想的一種新方法，通過計算機進(jìn)行一系列的圖像數(shù)據(jù)處理，可清楚顯示直徑僅1.5cm的小肝癌。

（4）放射性核素顯像：靜態(tài)放射性核素肝顯像可顯示3～5cm或以上的腫瘤。單光子計算機斷層掃描（SPECT）以核素標(biāo)記AFP或特異性抗體（抗人肝癌單抗）行放射免疫顯像，可檢出最小2cm癌灶。用99m锝紅細(xì)胞做血池顯影有助于肝癌與膿腫、囊腫、血管瘤等良性占位性病變的鑒別。用趨腫瘤的放射性核素67鎵或169鐿亦有助于腫瘤性質(zhì)的鑒別診斷。

（5）磁共振顯像（MRI）：能清楚的顯示肝細(xì)胞癌內(nèi)部結(jié)構(gòu)特征，可發(fā)現(xiàn)子瘤和癌栓。

3.肝活檢和腹腔鏡檢查　肝穿刺活檢是取得病理證實的有效方法。現(xiàn)多在B超或CT引導(dǎo)下用細(xì)針穿刺癌結(jié)節(jié)，吸取組織涂片，找癌細(xì)胞，陽性者即可診斷。腹腔鏡檢查，可直接觀察肝表面情況，并可在直視下取肝癌組織進(jìn)行病理檢查。

【并發(fā)癥】

1.肝性腦病　通常是原發(fā)性肝癌終末期的嚴(yán)重并發(fā)癥，約1／3病人可因此而死亡。

2.上消化道出血　占肝癌病死率的15%。主要見于食管靜脈曲張破裂出血，晚期胃黏膜糜爛合并凝血機制障礙而有廣泛出血，大出血又可引起休克和肝性腦病。

3.肝癌結(jié)節(jié)破裂出血　約10%因此而死亡。自發(fā)性或因外力破裂。破裂可限于包膜下，產(chǎn)生局部疼痛；包膜下出血迅速增多則形成壓痛性塊；破入腹腔形成急腹痛和腹膜刺激征。大量出血可導(dǎo)致休克和死亡，小量出血表現(xiàn)為血性腹水。

4.繼發(fā)感染　病人可因長期消耗或因化療、放療而致免疫力低下，容易并發(fā)感染如肺炎、敗血癥、腸道感染等。

【診斷】

1.診斷標(biāo)準(zhǔn)　2001年中國抗癌協(xié)會肝癌專業(yè)委員會制定標(biāo)準(zhǔn)如下。

（1）AFP≥400μg／L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝炎及轉(zhuǎn)移性肝癌，并能觸及腫大、堅硬及有大結(jié)節(jié)狀腫塊的肝臟或影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。

（2）AFP＜400μg／L，能排除妊娠、生殖系胚胎源性腫瘤、活動性肝炎及轉(zhuǎn)移性肝癌，并有兩種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變或兩種肝癌標(biāo)志物（GGT2、AFU等）陽性及一種影像學(xué)檢查有肝癌特征的占位性病變者。

（3）有肝癌的臨床表現(xiàn)并有肯定的肝外轉(zhuǎn)移病灶（包括肉眼可見的血性腹水或在其中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞）并能排除轉(zhuǎn)移性肝癌者。

有典型臨床表現(xiàn)的病例診斷不難，但已屆晚期。對凡有肝病的中年男性病人，如有不明原因的肝區(qū)痛、消瘦、進(jìn)行性肝大時應(yīng)做AFP及有關(guān)檢查。40歲以上，尤其是有慢性乙型或丙型肝病的病人屬高危人群，應(yīng)定期檢查，爭取早期診斷。

2.臨床分期　中國抗癌協(xié)會肝癌委員會2001年制定的分期標(biāo)準(zhǔn)。

Ⅰa：單個腫瘤最大直徑≤3cm，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A。

Ⅰb：單個或兩個腫瘤最大直徑之和≤5cm，在半肝，無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能Child A。

Ⅱa：單個或兩個腫瘤最大直徑之和≤10cm，在半肝或兩個腫瘤最大直徑之和＞5cm，在左、右兩半肝，或多個腫瘤無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A。

Ⅱb：單個或兩個腫瘤最大直徑之和＞10cm，在半肝或兩個腫瘤最大直徑之和＞5cm，在左、右兩半肝，或多個腫瘤無癌栓、腹腔淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；肝功能分級Child A。

腫瘤情況概不論，有門靜脈分支、肝靜脈或膽管癌栓和（或）肝功能分級Child B。

Ⅲa：腫瘤情況概不論，有門靜脈主干或下腔靜脈癌栓、腹腔淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移之一；肝功能分級Child A或B。

Ⅲb：腫瘤情況概不論，癌栓、轉(zhuǎn)移情況不論；肝功能分級Child C。

國際抗癌聯(lián)盟（UICC）1987年公布的肝癌TNM分期方案，即按肝細(xì)胞肝癌結(jié)節(jié)數(shù)目和有無侵犯血管（T），淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（N）和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移（M）分為4期。

【鑒別診斷】

原發(fā)性肝癌應(yīng)與下列疾病相鑒別：

1.繼發(fā)性肝癌　多有原發(fā)病灶，與原發(fā)性肝癌相比較，繼發(fā)性肝癌病情發(fā)展較慢，癥狀較輕，常無肝硬化之表現(xiàn)，AFP一般陰性。

2.肝硬化　原發(fā)性肝癌多發(fā)生在肝硬化基礎(chǔ)上，兩者鑒別常有困難。若肝硬化有明顯肝大、質(zhì)地堅硬的結(jié)節(jié)或肝萎縮變形而影像檢查又發(fā)現(xiàn)占位性病變，則肝癌的可能性較大。反復(fù)檢查AFP，密切隨訪最終能作出正確診斷。

3.肝膿腫　有明顯炎癥表現(xiàn)如發(fā)熱，肝大表面平滑無結(jié)節(jié)，觸痛明顯，局部肌緊張。白細(xì)胞計數(shù)升高，B超見液性暗區(qū)。

4.肝外腫瘤　鄰近肝區(qū)的肝外腫瘤如右腎、腎上腺、胰癌、結(jié)腸癌等也可在右上腹出現(xiàn)腹塊，易于混淆，影像檢查和AFP可區(qū)別腫塊部位和性質(zhì)，鑒別困難時須剖腹探查才能診斷。

5.肝良性占位性病變　肝炎性假瘤、肝血管瘤、多囊肝、包蟲病等可用CT、核素血池掃描、MRI和超聲幫助診斷。有時尚須剖腹探查才能確定。

【治療】

早期和小肝癌手術(shù)根治切除，不能手術(shù)切除者應(yīng)用多種綜合治療。

1.手術(shù)治療　是目前根治原發(fā)性肝癌的最好方法，凡有手術(shù)指征者均應(yīng)不失時機爭取手術(shù)切除。根治性肝切除手術(shù)指征：①腫瘤局限在肝的一葉或半肝內(nèi)，第一、二肝門和下腔靜脈未侵及；②肝功能正?；騼H有輕度損害，無廣泛肝外轉(zhuǎn)移性腫瘤；③一般情況較好，無明顯心肺和腎等重要臟器器質(zhì)性病變；④經(jīng)局部介入治療后，病變明顯縮小，可能手術(shù)切除的。

2.介入治療　介入治療是肝癌不能手術(shù)治療的較好方法，主要包括經(jīng)導(dǎo)管肝動脈栓塞化療（HAE）和間質(zhì)療法。

（1）肝動脈栓塞化療：有較好的療效，已為肝癌非手術(shù)治療的首選療法。經(jīng)皮穿刺股動脈，在X線透視下將導(dǎo)管超選插至供應(yīng)癌腫的肝段動脈，注射抗癌藥物和栓塞劑。常用的栓塞劑有碘油、碘苯酯和吸收性明膠海綿碎片。碘油能栓塞0.05mm口徑血管，甚至填塞肝血竇，發(fā)揮持久阻斷血流的作用。將抗癌藥和碘油混合注入肝動脈，發(fā)揮持久的抗癌作用。一般4～6周重復(fù)1次，經(jīng)2～5次治療，許多癌縮小甚至消失，癌縮小后可進(jìn)行手術(shù)治療。

（2）無水乙醇注射療法：在B超引導(dǎo)下，將無水酒精直接注入肝癌組織內(nèi)，使癌細(xì)胞脫水、變性，產(chǎn)生凝固性壞死?？墒鼓[瘤縮小，對小肝癌可能有根治效果，對晚期肝癌可以控制腫瘤生長的速度。

（3）間質(zhì)療法：肝癌的間質(zhì)療法是指治療刺激直接作用于腫瘤，以殺滅腫瘤細(xì)胞，減輕機體的癌負(fù)荷，阻抑腫瘤發(fā)展，延長病人生命。主要療法包括射頻消融，微波固化、激光、液氮冷凍，腫瘤內(nèi)照射等，常在B超或CT導(dǎo)向下進(jìn)行，也可在外科術(shù)中進(jìn)行。

3.全身化療　則療效甚微?，F(xiàn)已證明，對肝癌有明確效果的除阿霉素、順鉑、替加氟等少數(shù)藥物外，其他單一藥物的全身治療大多無效。

4.放射治療　限于病灶較局限和肝功能良好的病人，使用60　Co和直線加速器，超選擇性病變部位外照射，常用有效量為40Gy。肝動脈內(nèi)注射Y-90微球、131I-碘化油或放射性核素標(biāo)記單克隆抗體或其他導(dǎo)向物質(zhì)做導(dǎo)向內(nèi)放射治療，其療效將會提高。

5.生物和免疫治療　在手術(shù)切除或化療消滅大量癌細(xì)胞后，可應(yīng)用生物和免疫治療，以提高療效。如用干擾素、腫瘤壞死因子、白介素-2進(jìn)行治療。這些藥物通過激活體內(nèi)殺傷細(xì)胞而攻擊腫瘤細(xì)胞。研究中的基因治療可望為治療肝癌提供新療法。

6.中藥治療　采用辨證施治，攻補兼施的方法，以活血化瘀，軟堅散結(jié)，清熱解毒為主，以求得改善癥狀，調(diào)節(jié)機體免疫功能。

7.綜合療法　對進(jìn)展期肝癌進(jìn)行綜合治療，有時可使大肝癌縮小成可以手術(shù)切除。常以TAE為基礎(chǔ)，結(jié)合免疫、放療、中藥等。

8.并發(fā)癥的治療　肝癌結(jié)節(jié)破裂時，應(yīng)考慮肝動脈結(jié)扎、大網(wǎng)膜包裹填塞、噴灑止血劑或緊急肝動脈栓塞治療。對不能耐受手術(shù)病人應(yīng)補液、輸血、止痛、止血等對癥處理。其他并發(fā)癥應(yīng)采取相應(yīng)措施。

【預(yù)后】

手術(shù)根治性切除的早期肝癌5年生存率較高，無癥狀的小肝癌5年生存率高達(dá)69.4%。一般來說，瘤體＜5cm，能手術(shù)治療者；癌腫包膜完整，無癌栓者；機體免疫狀態(tài)良好者預(yù)后好。合并肝硬化或肝外轉(zhuǎn)移者，ALT顯著升高者預(yù)后差。發(fā)生消化道出血、肝癌破裂出血者預(yù)后更差。

【預(yù)防】

預(yù)防肝癌七字訣：管水管糧防肝炎。積極防治病毒性肝炎肝硬化；注意飲水和食物衛(wèi)生，做好糧食保管，防霉去毒，保護(hù)水源，防止污染。病毒肝炎疫苗預(yù)防肝炎，對原發(fā)性肝癌的預(yù)防也起積極作用。

（賈紅玲）

【思考題】

1.原發(fā)性肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)有哪些？

2.簡述原發(fā)性肝癌的治療方法。