患有紅斑狼瘡的孕產(chǎn)婦如何藥物治療
多數(shù)紅斑狼瘡患者需要長(zhǎng)期服用激素甚至免疫抑制藥以維持病情緩解,妊娠期間常有病情活動(dòng),并且停用藥物可能加重病情活動(dòng)。部分藥物有明確致畸作用,禁用于妊娠。部分藥物有潛在致畸作用,須權(quán)衡母體和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。許多藥物沒(méi)有明確致畸作用,可在妊娠期使用。因此,妊娠期間,紅斑狼瘡患者應(yīng)使用相對(duì)安全的藥物,以免造成胎兒畸形。
(1)非甾體消炎藥:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,非甾體消炎藥可導(dǎo)致膈疝、室間隔缺損等胎兒發(fā)育異常發(fā)生率升高。一項(xiàng)臨床研究提示,妊娠頭3個(gè)月應(yīng)用阿司匹林和其他水楊酸類(lèi)藥物可增加膈裂發(fā)生率。臨床研究表明(研究對(duì)象超過(guò)1萬(wàn)例),在妊娠中后期每日服用60~80 毫克阿司匹林對(duì)胎兒腎功能、凝血功能、肺動(dòng)脈、動(dòng)脈導(dǎo)管均無(wú)任何影響。美國(guó)與歐洲等國(guó)進(jìn)行的數(shù)項(xiàng)總計(jì)10萬(wàn)例研究對(duì)象的試驗(yàn)表明,妊娠早期應(yīng)用阿司匹林和非選擇性環(huán)氧合酶抑制藥不增加胎兒先天畸形發(fā)生率。因此,在妊娠早、中期可繼續(xù)使用非選擇性環(huán)氧合酶抑制藥。布洛芬、雙氯芬酸、洛索洛芬和美洛昔康等通常是安全的,但這類(lèi)藥物可能會(huì)引起液體潴留,加重高血壓及腎功能不全,在妊娠后期應(yīng)避免使用,因其還可導(dǎo)致未成熟胎兒的動(dòng)脈導(dǎo)管未閉。
(2)激素:在各種劑型的激素中,潑尼松、潑尼松龍或甲潑尼龍?jiān)谔ケP(pán)內(nèi)可被轉(zhuǎn)化為無(wú)活性物質(zhì),僅有不到10%的活性藥物進(jìn)入胎兒血循環(huán),理論上不足以產(chǎn)生不良反應(yīng)。倍他米松和地塞米松不易被胎盤(pán)代謝,可能干擾胎兒生長(zhǎng)和腦發(fā)育。臨床研究表明,妊娠早期使用氫化可的松或潑尼松者子代唇裂發(fā)生率增加,但總患病率很低??傮w認(rèn)為,糖皮質(zhì)激素并不具有致畸作用。但激素也會(huì)帶來(lái)一些較嚴(yán)重的問(wèn)題,包括糖尿病、高血壓、先兆子癇及未成熟胎兒的胎膜早破。因此,如果長(zhǎng)期應(yīng)用激素,潑尼松或潑尼松龍劑量應(yīng)小于5毫克,對(duì)于極度活動(dòng)的紅斑狼瘡患者,使用甲潑尼龍沖擊劑量為250毫克和500毫克或許是安全的。激素對(duì)胎兒宮內(nèi)發(fā)育的影響仍存爭(zhēng)議,大劑量激素可能導(dǎo)致新生兒白內(nèi)障和腎上腺抑制,因此,妊娠期間應(yīng)盡可能維持最小劑量。長(zhǎng)期使用激素的患者分娩時(shí)推薦使用應(yīng)激劑量氫化可的松。
(3)免疫抑制藥:除硫唑嘌呤、環(huán)孢素和他克莫司外,其他免疫抑制藥包括環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、來(lái)氟米特等均屬于禁忌。妊娠期間使用各種劑量的環(huán)磷酰胺對(duì)人和各種實(shí)驗(yàn)動(dòng)物均有明顯致畸作用,因此妊娠期禁用該藥。妊娠早期用藥會(huì)導(dǎo)致腦、顏面結(jié)構(gòu)、肢體、內(nèi)臟器官的廣泛畸形,中晚期用藥則可引起胎兒生長(zhǎng)受限、造血抑制和神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育受損。妊娠前用藥不增加胎兒畸形和流產(chǎn)發(fā)生率,停藥3個(gè)月后可妊娠。甲氨蝶呤和來(lái)氟米特會(huì)干擾葉酸代謝,影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)和骨骼發(fā)育,禁用于妊娠期。甲氨蝶呤停藥3個(gè)月以上可妊娠。因存在腸肝循環(huán),來(lái)氟米特的排泄期長(zhǎng)達(dá)2年,服用考來(lái)烯胺可縮短至6個(gè)月。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,4~13倍治療量的硫唑嘌呤可導(dǎo)致胎兒骨骼缺陷和多種畸形。但臨床研究顯示,硫唑嘌呤并不會(huì)引起胎兒先天畸形增加和兒童期免疫功能異常。當(dāng)硫唑嘌呤每日使用劑量超過(guò)每千克體重2毫克時(shí),胎兒可出現(xiàn)一過(guò)性無(wú)癥狀染色體異常、一過(guò)性淋巴細(xì)胞減少及嚴(yán)重的免疫和骨髓抑制。因此,在妊娠期可應(yīng)用硫唑嘌呤,但不應(yīng)超過(guò)上述劑量。
(4)氯喹和羥氯喹:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示,大劑量(250~1500毫克/千克)氯喹對(duì)胎兒有毒性。臨床研究表明,妊娠早期每日應(yīng)用250 毫克氯喹或200~400 毫克羥氯喹治療并不增加先天畸形發(fā)生率,但更高劑量則存在致畸的可能性。有研究表明,妊娠期間使用羥氯喹可降低紅斑狼瘡病情活動(dòng)風(fēng)險(xiǎn),羥氯喹在紅斑狼瘡或其他結(jié)締組織病孕婦中的安全性已得到了證實(shí),尚無(wú)胎兒畸形、聽(tīng)力和視力及神經(jīng)毒性等方面的報(bào)道。孕期停用羥氯喹之后導(dǎo)致紅斑狼瘡暴發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高,因此,妊娠后不應(yīng)停用羥氯喹。因磷酸氯喹的毒性比羥氯喹大一些,故建議使用磷酸氯喹的患者改為羥氯喹。
(5)生物制劑:動(dòng)物實(shí)驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)生物制劑具有胚胎毒性或致畸性,但目前有關(guān)抗腫瘤壞死因子拮抗劑和抗CD20抗體等生物制劑在妊娠期使用安全性的數(shù)據(jù)仍缺乏,因此推薦妊娠前停用此類(lèi)藥物。
(6)抗凝血藥物:低劑量的阿司匹林和雙嘧達(dá)莫是安全的,各種劑型的肝素是安全的,而禁用噻氯匹定和氯吡格雷。華法林和香豆素在胎兒器官形成期(孕6~10周)禁止使用。接受肝素抗凝血的患者應(yīng)服用鈣劑和維生素D直到哺乳期結(jié)束。
(7)降血壓藥:能使用的降血壓藥物主要為那些較古老的藥物,如甲基多巴和硝苯地平等,而其他降血壓藥,如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥、血管緊張素受體阻斷藥和利尿藥均禁止使用,因這些藥物毒性可引起胎兒腎衰竭和羊水減少。妊娠早期使用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制藥有引起胎兒先天畸形的報(bào)道。
激素在乳汁中分泌量極少,哺乳期間使用中等量激素是安全的。如果用量大于每日40 毫克,則推薦服藥4小時(shí)后再哺乳。多數(shù)非類(lèi)固醇類(lèi)抗炎藥、氯喹和羥氯喹在乳汁內(nèi)的含量很少,哺乳期用藥未發(fā)現(xiàn)明確不良反應(yīng)。環(huán)磷酰胺可經(jīng)乳汁分泌,有報(bào)道提示其可抑制嬰兒造血功能,因此不推薦哺乳期使用。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和環(huán)孢素在哺乳期的安全性未達(dá)成共識(shí)。
免責(zé)聲明:以上內(nèi)容源自網(wǎng)絡(luò),版權(quán)歸原作者所有,如有侵犯您的原創(chuàng)版權(quán)請(qǐng)告知,我們將盡快刪除相關(guān)內(nèi)容。