注射劑是當(dāng)代最重要、最常用的劑型之一，在搶救危急重癥中的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)為其他劑型望塵莫及。中藥注射劑是在中西藥制劑基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新劑型，具有注射劑所共同的優(yōu)點(diǎn)，又一定程度地保留中醫(yī)藥的特色，在醫(yī)療實(shí)踐中發(fā)揮了巨大的作用。但隨著中藥注射劑越來越廣泛地應(yīng)用，被發(fā)現(xiàn)的藥品不良反應(yīng)（ADR）也越來越引起人們的關(guān)注。

從ADR的定義看，世界上不存在沒有不良反應(yīng)的藥品，中藥既是藥品，必然也不例外。中藥ADR中比例最高、程度最嚴(yán)重的劑型是注射劑。在實(shí)現(xiàn)中藥現(xiàn)代化的今天，應(yīng)當(dāng)從中藥注射劑的ADR中得到什么警示，很值得注意。

（一）中藥注射劑不良反應(yīng)概況

1．發(fā)展概況

我國政府及衛(wèi)生部門十分重視中藥注射劑的生產(chǎn)和研發(fā)。目前，批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥注射劑約100種，其中《中國藥典》2000年版（一部）收載2種，《部頒標(biāo)準(zhǔn)》1～20冊(cè)收載70種，其余為歷年批準(zhǔn)生產(chǎn)的中藥新藥。生產(chǎn)中藥注射劑的企業(yè)近400家。在如此眾多的中藥注射劑中，不乏臨床急需、療效顯著的品種，如雙黃連注射劑、清開靈注射液、脈絡(luò)寧注射液、康萊特注射液等，都是用量很大、社會(huì)效益、經(jīng)濟(jì)效益很高的品種?，F(xiàn)在，中藥注射劑的研發(fā)手段、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和質(zhì)量控制手段都有很大提高。

2．臨床報(bào)道概況

通過中藥注射劑的大量臨床試用，盡管取得不少顯著療效，卻因出現(xiàn)種種不良反應(yīng)日益引起廣泛關(guān)注。近10多年來，中藥ADR報(bào)道不斷增加，如1960－1993年國內(nèi)期刊的780篇文獻(xiàn)共報(bào)道3　009例中藥ADR，其中注射劑引起的僅占6．3%；而1994－2002年的9年間，國內(nèi)主要醫(yī)藥期刊的193篇文獻(xiàn)就報(bào)道中藥注射劑ADR　355例；甚至有報(bào)道142例中藥ADR中注射劑ADR占76．76%。中藥注射劑ADR涉及諸多方面。

（1）ADR反應(yīng)類型：中藥注射劑的功能主治涉及面寬，處方組成以復(fù)方居多；即便單方成分也很復(fù)雜，何況單體成分也有多方面的生物活性。因此，中藥注射劑ADR可累及多器官、多組織、多系統(tǒng)。據(jù)報(bào)道其損害發(fā)生率，皮膚及附件損害44．04%、發(fā)熱20．73%、過敏性休克9．84%、心血管系統(tǒng)9．3%、神經(jīng)系統(tǒng)6．94%、胃腸系統(tǒng)5．18%、用藥局部3．63%、泌尿系統(tǒng)0．52%。以雙黃連注射劑ADR　220例的主要類型為例，發(fā)生率依次為過敏反應(yīng)2．24%，胃腸道反應(yīng)1．51%，發(fā)熱0．64%，心腦血管反應(yīng)0．43%，胸悶心悸0．32%等，嚴(yán)重的有心搏驟停、喉頭水腫、高熱驚厥、過敏性休克等。總的來說，中藥注射劑ADR以過敏反應(yīng)和發(fā)熱反應(yīng)為多見。

（2）ADR發(fā)生率：據(jù)周踐等報(bào)道，在142例中藥ADR中注射劑ADR占76．76%。以雙黃連注射劑為例：北京、江蘇等6省市16家三級(jí)醫(yī)院2000－2002年雙黃連注射劑不良反應(yīng)病例3　746例，經(jīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)，等級(jí)在“可能”以上的有204例，ADR的報(bào)道發(fā)生率為4．66%。以穿琥寧注射劑為例：報(bào)道在應(yīng)用穿琥寧注射劑的74例成年人患者中，4例患者出現(xiàn)血小板極度減少，發(fā)生率5．4%，在1　500余例患兒中，發(fā)生率為0．4%；治療小兒咳喘146例，出現(xiàn)泄瀉32例，占全部治療患兒的21．9%；治療上呼吸道感染，發(fā)熱反應(yīng)發(fā)生率0．9%（10／1　108）。應(yīng)用穿琥寧注射劑患兒中，總ADR發(fā)生率為1．6%（7／434），其中寒戰(zhàn)發(fā)生率為0．5%（2／434）。使用清開靈注射液的200例患者中，發(fā)生不同程度ADR者55例，占全部用藥者的27．5%。據(jù)莫斌斌等報(bào)道，在119例中藥注射劑ADR中靜脈注射114例，占95．80%。可見，中藥注射劑ADR發(fā)生率變動(dòng)范圍較大，且靜脈注射ADR發(fā)生率高。

（3）ADR發(fā)生的時(shí)間：中藥注射劑ADR發(fā)生的時(shí)間變動(dòng)范圍也較大。在穿琥寧注射劑導(dǎo)致ADR的116例中，過敏性休克28例，占24．1%，均發(fā)生于首次用藥2～4min；類過敏性休克樣反應(yīng)11例，占9．5%，均發(fā)生于首次靜脈滴注3～4min；皮膚過敏反應(yīng)14例，占12．1%，均發(fā)生于首次用藥3～60min；發(fā)熱反應(yīng)20例，占17．2%，均發(fā)生于首次用藥，多在靜脈滴注時(shí)或靜脈滴注完畢后40min內(nèi)發(fā)生。以清開靈注射液為例，出現(xiàn)ADR時(shí)間在輸液開始1h內(nèi)的占53．7%，過敏性休克、喉頭水腫和驚厥等嚴(yán)重的ADR都出現(xiàn)在滴注開始的30min內(nèi)。以復(fù)方丹參注射液為例，ADR多在5min～5h內(nèi)出現(xiàn)，100例中2h內(nèi)發(fā)生的占82%。以葛根素注射液為例，發(fā)生過敏性休克約在給藥后1min出現(xiàn)；發(fā)熱出現(xiàn)在連續(xù)給藥第5～10天的10例，第11～20天的52例，第20天以上的2例，每次發(fā)熱在輸液即將完畢或完畢后7h內(nèi)發(fā)生。

（4）引起ADR藥品：引起中藥注射劑ADR的品種很多，國內(nèi)的醫(yī)藥期刊每年都有大量報(bào)道。據(jù)閻敏等報(bào)道，32個(gè)中藥注射劑ADR達(dá)302例次，說明中藥注射劑ADR具有多發(fā)性和普遍性。

（5）ADR與合并用藥的關(guān)系：中藥注射劑與其他藥物合并使用，特別是多藥合用往往導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升。據(jù)王玉榮等報(bào)道，100例中藥注射劑ADR中，合并用藥占55%。據(jù)任經(jīng)天報(bào)道，使用雙黃連注射劑的9　027個(gè)病例中，無合并用藥的僅45例（占1．03%）；其中合并用藥5種以內(nèi)者占58%，合并用藥數(shù)在6～10種占32%，合并用藥數(shù)超過20種占1%。據(jù)尹梅等報(bào)道，多種藥物并用ADR發(fā)生率為：2～5種占4%，6～10種占10%，11～15種占28%。據(jù)劉翎等報(bào)道，含有復(fù)方丹參注射液（5%GS＋復(fù)方丹參注射液）的397張?zhí)幏街校瑔斡脧?fù)方丹參注射液的處方89張，僅占22．4%，77．6%為復(fù)方丹參注射液與不同藥物合并使用，其中不乏存在配伍禁忌者。如復(fù)方丹參注射液配伍低分子右旋糖酐的處方76張，占復(fù)方丹參注射液處方的19．1%；其中復(fù)方丹參注射液與低分子右旋糖酐同瓶靜脈滴注的為67張，占復(fù)方丹參注射液處方的16．9%，占配伍低分子右旋糖酐處方的88．2%。復(fù)方丹參注射液配伍低分子右旋糖酐的ADR發(fā)生率升高，其過敏性休克危害很大。

（6）ADR與既往ADR史的關(guān)系：中藥注射劑ADR　302例中，既往有家族或個(gè)人過敏史者23例，占7．62%。

（7）中藥ADR中注射劑所占的比重：據(jù)周踐等報(bào)道，142例中藥ADR中，注射劑ADR占76．76%。中成藥ADR　167例中，注射劑ADR　100例，占59．88%。據(jù)楊玉芳等報(bào)道，102例中藥ADR報(bào)告表中，注射劑引起的99例，占97．1%。其中靜脈用藥的ADR為非靜脈用藥的9．2倍。

（8）ADR與其他因素的關(guān)系：ADR一般與季節(jié)、性別和原發(fā)病關(guān)系不明顯；與年齡、用藥次數(shù)、用藥劑量和藥品質(zhì)量，給藥的速度、溫度及污染等因素有關(guān)。

（二）中藥注射劑不良反應(yīng)原因分析

1．成分太復(fù)雜、處方不合理

有的中藥注射劑組成藥物多達(dá)7～8種，成分太復(fù)雜，難免存在有害物質(zhì)（包括致敏原），甚至處方不合理，其有效成分也是或可能也是有害或致敏成分。如牛黃、水牛角，其蛋白質(zhì)等大分子極可能成為抗原或半抗原而引起過敏反應(yīng)；金銀花，其有效成分綠原酸是高致敏物質(zhì)；丹參，所含的丹參酮能引起過敏反應(yīng)。

2．藥品質(zhì)量不合格

按理藥品質(zhì)量不合格引起的不良后果不屬于ADR范疇，但極容易引起損害。由于中藥注射劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)尚難得到嚴(yán)格、有效的控制，或未經(jīng)仔細(xì)檢查誤用不合格藥品（如含有雜質(zhì)、致敏源、致熱原等）引起不良后果。

3．患者個(gè)人的因素

（1）年老體弱多?。耗昀象w弱、心肺功能差、抵抗力差，應(yīng)用中藥注射劑容易出現(xiàn)ADR；同時(shí)患有多種疾病，必然使用多種藥物，合并用藥使ADR發(fā)生率大大增加。

（2）過敏因素：ADR患者往往有家族或個(gè)人過敏史。據(jù)張玉萌等報(bào)道，193例中藥注射劑ADR中25例（占12．93%）患者有過敏史或家族藥物ADR史。而曾聰彥等報(bào)道78例中有16例（占20．51%）患者既往有藥物或食物過敏史。

4．用藥不當(dāng)

根據(jù)現(xiàn)在ADR的定義，用藥不當(dāng)引起的不良后果不屬于ADR范疇，但應(yīng)引起重視。

（1）藥證不符：辨證施治是中醫(yī)治病的精華所在，中藥注射劑大部分為西醫(yī)使用，使用中往往不是辨證施治而是“辨病施治”，例如清開靈注射液本應(yīng)用于熱證發(fā)熱卻被誤用于寒證發(fā)熱，故引起ADR。

（2）合并用藥：如前所述，多藥合用特別是多種注射劑合用，往往導(dǎo)致ADR發(fā)生率上升，是產(chǎn)生ADR的重要原因之一。這是因?yàn)楹喜⒂盟幙梢蚧瘜W(xué)成分、pH等變化使微粒數(shù)增加，微粒進(jìn)入血管后，引起局部栓塞性出血、血腫、損傷和壞死，產(chǎn)生微血管阻塞、發(fā)炎反應(yīng)、抗原性反應(yīng)等。穿琥寧加入到常用輸液中微粒數(shù)顯著增加。在輸液中每增加一種藥物，微粒數(shù)就顯著增加，這也是引起發(fā)熱、過敏的原因。

（3）反復(fù)用藥：藥物進(jìn)入體內(nèi)后，某些大分子物質(zhì)可作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合成更大分子的復(fù)合物而起變態(tài)反應(yīng)，致過敏或過敏性休克。反復(fù)用藥數(shù)量多、時(shí)間長，發(fā)生ADR的機(jī)會(huì)就增加。

（4）超過劑量：超劑量用藥引起的不良后果雖不屬于ADR范疇，但盲目加大劑量而引起不良后果時(shí)有發(fā)生。

（三）中藥注射劑不良反應(yīng)的防范

1．嚴(yán)格掌握適應(yīng)證

應(yīng)用清開靈注射液的200例患者，有不同程度ADR者55例，并觀察到該55例患者均有不同程度的表證。清開靈注射液具陰寒藥性，用于表證有遏制陽氣之弊，導(dǎo)致一系列ADR。故表證患者，無論表寒、表熱或表里同病，均不能使用清開靈注射液。又如雙黃連藥性寒涼，受涼后發(fā)熱咳嗽或虛寒腹瀉用雙黃連靜脈滴注，也屬錯(cuò)用。中醫(yī)治病非常講究辨證施治，中藥注射劑畢竟還是中藥，應(yīng)該在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下應(yīng)用，必要時(shí)應(yīng)請(qǐng)中醫(yī)會(huì)診。

2．優(yōu)選處方

可能是受中醫(yī)復(fù)方用藥的影響，目前的中藥注射劑多屬復(fù)方制劑，有的組成藥物多達(dá)7～8種，藥味太多、成分太復(fù)雜、藥理作用廣泛，無形中給注射劑的制備帶來難以克服的困難。有的組成藥物不適合制成注射劑，所以，應(yīng)該在處方上下大工夫，為研制、生產(chǎn)安全有效的中藥注射劑打好基礎(chǔ)。

3．嚴(yán)格按說明書使用

即使符合適應(yīng)證范圍，也應(yīng)該嚴(yán)格按說明書規(guī)定的給藥途徑和應(yīng)用人群等范圍使用。因?yàn)檎f明書記錄了經(jīng)試驗(yàn)驗(yàn)證的用藥人群、用法用量及適應(yīng)證，具有法律效力。任何超出說明書規(guī)定的用藥都有潛在的危險(xiǎn)。雙黃連注射劑，不論其注射液、滴注液、粉針劑、注射用雙黃連，其主要用法是靜脈注射或靜脈滴注，臨床上常有用于外敷、超聲霧化、理療等用法，但應(yīng)慎重。由于種種原因，各國的藥品上市前的臨床研究一般不納入老年人和兒童這些特殊人群，因此，說明書上通常沒有關(guān)于老年人和兒童的資料。一些藥品，如雙黃連注射劑，其使用人群中未成年人和老年人占70%左右，更應(yīng)當(dāng)特別慎重。

4．規(guī)范藥品說明書的撰寫

有些中藥注射劑說明書存在內(nèi)容簡單、概念模糊、項(xiàng)目不全等問題。例如很少提到ADR或僅輕描淡寫；只用中藥材名稱或化學(xué)成分的有效部位或單體成分標(biāo)示其“主要成分”是很不嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?。因?yàn)橹兴幉氖翘烊划a(chǎn)物，內(nèi)在質(zhì)量很難保持穩(wěn)定，中藥注射劑的原料，不論單味藥或多味藥，所含化學(xué)成分都很復(fù)雜，由于制備工藝不同，所含化學(xué)成分差別很大，近50%中藥注射劑用有效部位或單體成分標(biāo)示，它們來自某藥材？有否其他有效成分？都不夠清楚；有否配伍禁忌？有否不適宜人群？往往缺項(xiàng)等。這些都應(yīng)該改進(jìn)。

5．加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)

123例清開靈注射液不良反應(yīng)，在停藥后能自行恢復(fù)的僅占7．3%，而92．7%均需做抗過敏等處理。有的過敏反應(yīng)出現(xiàn)很快，必須立即搶救；有的ADR出現(xiàn)在半個(gè)多月以后，故也不能掉以輕心；但多數(shù)ADR出現(xiàn)在30分鐘時(shí)內(nèi)，是監(jiān)護(hù)的重點(diǎn)。使用中藥注射劑之前，必須做好救治準(zhǔn)備，以便及時(shí)搶救。

6．注意過敏史

ADR的特點(diǎn)表明，藥物過敏多見于有過敏體質(zhì)者，在全部ADR中約占1／4；患有其他過敏疾病者，藥物過敏的發(fā)生率比無其他過敏者高4～10倍；藥物過敏者均有比正常人高的家族過敏史及本人其他過敏史；藥物過敏者有50%兼有多種藥物過敏史；絕大多數(shù)藥物過敏發(fā)生于第二次或多次用藥之后；醫(yī)務(wù)人員與藥劑工作者因?yàn)榻佑|藥品的機(jī)會(huì)多，以致藥物過敏的發(fā)生率比普通人群高1倍以上。這些特點(diǎn)遠(yuǎn)未引起醫(yī)務(wù)人員足夠的重視，導(dǎo)致在ADR報(bào)道中不難找到過敏史記錄欠詳?shù)奈墨I(xiàn)。據(jù)曾聰彥等報(bào)道，78例刺五加注射液ADR病例中，過敏史記錄欠詳者達(dá)55．13%。

7．避免用于不適宜人群

年老體弱、心肺功能不全的兒童或心肺功能差的中老年人，應(yīng)用中藥注射劑容易出現(xiàn)ADR，用藥時(shí)應(yīng)特別慎重，盡量采用口服或非靜脈用藥。

8．避免合并用藥

合并用藥是引起ADR的因素之一，非病情確需，切勿盲目合并用藥（特別是同瓶、同時(shí)合并使用注射劑）。能口服用藥的不注射，確需注射給藥，應(yīng)注意配伍禁忌、藥物濃度、滴注速度，必要時(shí)分瓶滴注。

9．提倡口服給藥

如前所述，在中藥ADR中注射劑所占的比重很大，且注射劑中靜脈用藥的ADR為非靜脈用藥的9．2倍。所以，應(yīng)當(dāng)大力提倡口服用藥，凡是能口服用藥的不注射，能肌內(nèi)注射用藥的不靜脈用藥?，F(xiàn)在WHO已將注射劑人均用藥次數(shù)作為評(píng)定合理用藥的重要標(biāo)準(zhǔn)之一。因此，應(yīng)全面衡量利弊，慎重使用中藥注射劑。

10．注意藥品質(zhì)量

用藥前一定要嚴(yán)格檢查藥品質(zhì)量，凡是不合格的藥品一律嚴(yán)禁使用。同時(shí)注意生產(chǎn)廠家、批號(hào)、保質(zhì)期、保存條件；首選正規(guī)廠家的合格產(chǎn)品，且盡量使用同一廠家同一批號(hào)的產(chǎn)品。

（四）中藥注射劑不良反應(yīng)的反思

中藥注射劑的創(chuàng)用已有半個(gè)多世紀(jì)了，在我國醫(yī)療保健工作中，特別是在危急重癥的搶救工作中發(fā)揮了巨大的作用，成績顯著。但是，藥品同任何事物一樣具有兩面性，他既能治病，也能致病。當(dāng)他發(fā)揮優(yōu)異療效的時(shí)候，要警惕他可能帶來的傷害；當(dāng)他出現(xiàn)ADR，特別是重大ADR事件的時(shí)候，要認(rèn)真總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，不能“一棍子打死”。中藥注射劑雖然度過了艱苦的創(chuàng)業(yè)階段，但還有很多問題亟待解決。在努力實(shí)現(xiàn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化的大好形勢(shì)下，應(yīng)當(dāng)全面、深入、細(xì)致地總結(jié)經(jīng)驗(yàn)，增加人力、物力、財(cái)力的投入，加強(qiáng)研制力度，使中藥注射劑在區(qū)別于天然藥物、保持有中醫(yī)藥特色的基礎(chǔ)上，科技含量有突破性的飛躍，促進(jìn)中藥注射劑更好地為患者服務(wù)。

參考文獻(xiàn)

［1］李　麗，劉日升，周祥富．355例中藥中注射劑不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析［J］．中國藥事，2004，13（3）：61．

［2］周　踐，郭代紅，和培紅．142例中藥不良反應(yīng)分析［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，2002，4（6）：368．

［3］張玉萌，周　踐，吳曉玉，等．193例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］．中國新醫(yī)藥，2004，3（7）：66．

［4］任經(jīng)天．雙黃連注射劑不良反應(yīng)回顧性研究總結(jié)［Z］．藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專題研究匯編，2004：163－172．

［5］蔡皓東．雙黃連針劑不良反應(yīng)病例分析［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，1999，1（1）：36．

［6］李新華，申志紅．靜滴穿琥寧注射液致重度血小板減少4例［J］．中國中藥雜志，2001，26（9）：645．

［7］申　軍，昊翠榮，彭兆麟．穿琥寧靜滴可致血小板減少［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2001，21（30）：189．

［8］王國強(qiáng)．靜滴穿琥寧引起小兒泄瀉32例臨床分析［J］．浙江中醫(yī)雜志，1995，（8）：377．

［9］蘇偉青．穿琥寧注射液致藥物熱10例分析［J］．臨床薈萃，2001，16（9）：636．

［10］張　森．穿琥寧注射液靜滴致小兒不良反應(yīng)7例［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，2002，4（2）：119．

［11］吳瑞華．清開靈注射液不良反應(yīng)55例分析［J］．浙江中西醫(yī)結(jié)合雜志，2000，10（2）：83．

［12］莫斌斌，姜　文．中藥注射劑不良反應(yīng)的文獻(xiàn)統(tǒng)計(jì)分析［J］．中南藥學(xué)，2003，l（3）：184．

［13］李愛玲，王德才．穿琥寧注射劑不良反應(yīng)分析［J］．中國中醫(yī)藥信息雜志，2003，10（2）：70．

［14］陳永輝．123例清開靈注射液不良反應(yīng)分析［J］．廣州醫(yī)藥，2001，32（6）：48．

［15］彭正發(fā)，王秀華．復(fù)方丹參注射液在臨床應(yīng)用中不良反應(yīng)的回顧［J］．首都醫(yī)藥，1999，（8）：37．

［16］夏燕華．葛根素ZSI致過敏反應(yīng)1例［J］．中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19（2）：128．

［17］賀彩芳，林碎釵．普樂林致藥物熱的特點(diǎn)與處理［J］．中華護(hù)理雜志，1999，34（5）：309．

［18］閻　敏，李新中，陳衛(wèi)紅，等．中藥注射劑不良反應(yīng)302例分析［J］．湖南中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2004，10（5）：58．

［19］王玉榮，劉　靜，黃　祥．100例中藥注射劑不良反應(yīng)分析［J］．藥物不良反應(yīng)雜志，2004，6（1）：50．

［20］尹　梅，程　平．輸液與中藥注射液配伍微粒變化考察［J］．中成藥，2000，22（4）：309．

［21］劉　翎，金　雪，張愛琴，等．對(duì)我院復(fù)方丹參注射液的配伍應(yīng)用分析［J］．中國中藥雜志，2004，29（2）：192．

［22］楊玉芳，陳龍英，周燕文，等．102例中藥不良反應(yīng)報(bào)告表分析［Z］．藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)專題研究匯編，2004：172．

［23］曾聰彥，彭偉文，吳惠妃．刺五加注射液不良反應(yīng)78例文獻(xiàn)分析［J］．中國中醫(yī)藥信息，2004，11（2）：172．

［24］陸敏儀，李　梅，周崇煌．我國靜脈注射劑中微粒的污染原因及控制措施［J］．中成藥，2001，23（3）：216．［25］張憲安．

［25］張憲安．實(shí)用藥源病學(xué)［M］．北京：中國醫(yī)藥科技出版社，1997：120－122．

【原文見周超凡．中藥注射劑不良反應(yīng)的警示［J］．中國藥物警戒，2005，2（2）：65－68．此次發(fā)表略加修改?！?/p>