一、栓劑的概述

栓劑指藥物與適宜基質(zhì)制成的具有一定形狀的供腔道內(nèi)給藥的固體制劑。栓劑在常溫下為固體，塞入腔道后，在體溫下能迅速軟化熔融或溶解于分泌液，逐漸釋放藥物而產(chǎn)生局部或全身作用。

栓劑作為直腸給藥劑型有其悠久的歷史。我國古代稱之為“坐藥”，早在《史記》中已有陰道栓和肛門栓應(yīng)用的記載。公元16世紀(jì)的《伊伯氏紙草本》中也有栓劑的記錄，當(dāng)時(shí)僅限于局部的治療作用，之后，歐洲國家對(duì)栓劑進(jìn)行了較多的研究。自1950年直腸給藥能起全身作用的研究獲得顯著成效后，引起了世界各國的重視，栓劑的應(yīng)用從原來的治療便秘及肛門局部疾患等擴(kuò)大為用于全身的治療作用。

臨床證實(shí)研究，大多數(shù)栓劑直腸給藥后達(dá)峰時(shí)間快，吸收安全，血藥濃度高，不刺激胃腸道，無肝臟首過作用。這就大大地?cái)U(kuò)大了栓劑在治療上的應(yīng)用范圍。隨著制藥工業(yè)迅速的發(fā)展。新輔料，新基質(zhì)的出現(xiàn)，一批制造工藝簡(jiǎn)單，療效確切，使用安全方便的栓劑品種相繼問世，近年來，栓劑在抗腫瘤藥物的劑型研究中也占有一席之地，栓劑的發(fā)展具有廣闊的前景。

近年來，無論在新的栓劑機(jī)制的試制，品種的創(chuàng)新，以及生產(chǎn)量的增長(zhǎng)等方面都取得了可喜的成果，栓劑在藥物制劑中已占有相當(dāng)重要的位置。

二、栓劑的類型

栓劑根據(jù)使用部位不同可分為肛門栓、陰道栓、尿道栓等。目前，常用的有肛門栓和陰道栓兩種，其重量、形狀、大小也各不相同（圖12－1）。肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等，栓重約2g，兒童用約1g；陰道栓的形狀有球形、卵形、鴨嘴形等，栓重3～5g。尿道栓一般為棒狀。近幾十年來又有喉道栓、耳用栓和鼻用栓等出現(xiàn)。

圖12－1 栓劑的形狀

（a）肛門栓的外形；（b）陰道栓的外形

三、栓劑的特點(diǎn)

栓劑是直腸給藥和陰道給藥的安全優(yōu)良劑型。直腸給藥既可其局部治療作用，又可使藥物經(jīng)機(jī)體吸收后起全身治療作用，陰道給藥，主要起局部作用。其作用特點(diǎn)、機(jī)制及影響吸收因素如下。

（一）局部作用

起局部作用的肛門栓常用于通便，痔瘡的止血、止癢、止痛及直腸炎等。用于陰道的栓劑只在腔道局部起作用，應(yīng)盡量減少吸收，故應(yīng)選擇熔化或溶解，釋放藥物緩慢的基質(zhì)。水溶性基質(zhì)制成的栓劑因腔道中的液體量有限，使其溶解速度受限，釋放藥物緩慢，較脂溶性基質(zhì)更有利于發(fā)揮局部療效。如甘油明膠栓常用作局部殺蟲，抗菌的陰道栓的基質(zhì)。局部作用常在半個(gè)小時(shí)內(nèi)開始，要持續(xù)約4h，但液化時(shí)間不宜過長(zhǎng)，否則使病人感到不適，而且可能不會(huì)將藥物全部釋出，甚至大部分排出體外。

（二）全身作用

目前，用于全身作用的栓劑主要是肛門栓。直腸黏膜是類脂膜，能吸收水分送入血液，血液中的水分也可通過滲透進(jìn)入直腸。直腸無蠕動(dòng)作用，表面無絨毛，皺褶也少，其有效吸收面積以及局部體液容量與胃、小腸相比要小得多，故直腸一般不是藥物吸收的合適部位。但直腸靜脈血液系統(tǒng)的分布有其特殊性，有的藥物在直腸中可有較多的吸收，如利多卡應(yīng)直腸給藥的血藥濃度為口服時(shí)的2倍。由于藥物種類不同，直腸吸收的情況亦有所不同，如四環(huán)素的直腸吸收率遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于口服。起全身作用的栓劑一般要求迅速釋放藥物，特別是解熱鎮(zhèn)痛類藥物宜迅速釋放、吸收。一般應(yīng)根據(jù)藥物性質(zhì)選擇與藥物溶解性相反的基質(zhì)，這樣有利于藥物釋放，增加吸收。如脂溶性藥物應(yīng)選擇水溶性基質(zhì)，而水溶性藥物則應(yīng)選擇脂溶性基質(zhì)。

發(fā)揮全身作用栓劑有以下的特點(diǎn)：①藥物避免被胃腸道pH或被酶破壞；②避免了藥物對(duì)胃腸道的刺激；③可減少藥物肝臟的首過效應(yīng)；④直腸吸收比口服干擾因素少；⑤對(duì)不能吞服的患者，栓劑給藥方便，特別是嬰兒和兒童用藥；⑥栓劑的作用時(shí)間比一般口服片機(jī)長(zhǎng)。

但栓劑亦有使用不便，成本較高，勞動(dòng)生產(chǎn)率較低的缺點(diǎn)。

四、栓劑的處方組成

栓劑通常由藥物、基質(zhì)和附加劑組成。栓劑基質(zhì)主要分為油脂性基質(zhì)和水溶性基質(zhì)兩大類。

（一）藥物

栓劑中藥物加入后可溶于基質(zhì)中，也可混懸于基質(zhì)中。供制栓劑用的固體藥物，除另有規(guī)定外，應(yīng)預(yù)先用適宜方法制成細(xì)粉，并全部通過六號(hào)篩。

（二）油脂性基質(zhì)

1．可可豆脂　可可豆脂是梧桐科植物可可樹種仁中得到的一種固體脂肪；在常溫下為黃白色固體，無刺激性，可塑性好，能與多種藥物配伍而不發(fā)生禁忌。熔程為31～34℃，加熱至25℃時(shí)開始軟化，在體溫時(shí)能迅速融化。10～20℃時(shí)易粉碎成粉末。本品細(xì)末能與多種藥物混合制成可塑性團(tuán)塊，加入10％以下羊毛脂時(shí)能增加其可塑性。

本品化學(xué)組成為脂肪酸三酰甘油，主要為硬脂、棕櫚酸酯等的混合物，還含有少量的不飽和酸。由于所含各酸的比例的不同，所組成的甘油酯混合物的熔點(diǎn)及藥物釋放速度也不同?？煽啥怪哂型|(zhì)多晶的性質(zhì)，有α，β，β，γ4種晶型，其中以β型最穩(wěn)定，熔點(diǎn)為34℃。通常應(yīng)緩緩升溫加熱待熔化到2／3時(shí)，停止加熱，讓余熱使其全部熔化，以增加吸水量，且還有助于藥物混懸在基質(zhì)中。

2．半合成或全合成脂肪酸甘油酯　這一類油脂系由天然植物油和椰子或棕櫚種子油等水解、分餾所得C12～C18游離脂肪酸，經(jīng)部分氫化再與甘油酯化而得的三酯、二酯、一酯的混合酯，這類油脂稱半合成脂肪酸酯。這類基質(zhì)化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，成形性能良好，具有保溫性和適宜的熔點(diǎn)，不易酸敗，目前為取代天然油脂的較理想的栓劑基質(zhì)。國內(nèi)已投產(chǎn)的有半合成椰子油脂、半合成山蒼子油脂、半合成棕櫚油脂等。其他類似的合成產(chǎn)品沿有硬脂酸丙二醇酯等，是由化學(xué)品直接合成的酯類。

（1）半合成椰油脂。它系由椰油加硬脂酸再與甘油酯化而成。本平為乳白色塊狀物，熔點(diǎn)為33～41℃，凝固點(diǎn)為31～36℃，有油脂臭，吸水能力大于20％，刺激性小。

（2）半合成山蒼子油脂。它系由山蒼子油水解、分離得月桂酸再加硬脂酸與甘油經(jīng)酯化而得的油脂。也可直接用化學(xué)品合成，稱為混合脂肪酸酯。3種單酯混合比例不同，成品的熔點(diǎn)也不同，規(guī)格有34型（33～35℃）、36型（35～37℃）、38型（37～39℃）、40型（39～41℃）等。其中38型為最常用。本品為黃色或乳白色塊狀物，具油脂光澤。其主要理化性質(zhì)與可可豆脂相似。

（3）半合成棕櫚油脂。它系以棕櫚仁油經(jīng)堿處理而得皂化物，再經(jīng)酸化得棕櫚油酸，加入不同比例的硬脂酸、甘油經(jīng)酯化而得到的油脂。本品為乳白色固體，熔點(diǎn)分別為33．2～33．6℃、38．1～38．3℃和39～39．8℃。此類基質(zhì)對(duì)腔道黏膜的刺激性小，抗熱能力強(qiáng)，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定。

（4）硬脂酸丙二醇酯。它系由硬脂酸與1，2－丙二醇經(jīng)酯化而得，是硬脂酸丙二醇單醇與雙醇的混合物，為乳白色或微黃色蠟狀固體，略有脂肪臭。遇熱水可膨脹，熔點(diǎn)36～38℃，對(duì)腔道黏膜無明顯刺激性。

（三）水溶性及親水性基質(zhì)

1．甘油明膠　系由水、明膠、甘油三者按一定的比例（10∶20∶70）在水浴上加熱融合，蒸去大部分水，放冷后凝固而成。本品的優(yōu)點(diǎn)是制品有彈性，不易折斷，且在體溫下不融化，但能軟化并緩慢地溶于分泌液中，故藥效緩慢、持久。其溶解速度與明膠、甘油及水三者用量有關(guān)，甘油與水的含量越高則越容易溶解，且甘油能防止栓劑干燥變硬。通常明膠與甘油約等量，水的含量在10％以下。水分過多成品變軟。

本品多用作陰道栓劑基質(zhì)。中藥的濃縮液或細(xì)粉也常以本品作基質(zhì)制成中藥栓劑。明膠是膠原的水解產(chǎn)物，凡與蛋白質(zhì)能產(chǎn)生配伍變化的藥物，如鞣酸、重金屬鹽等均不能用甘油明膠作基質(zhì)。以本品為基質(zhì)的栓劑貯存是應(yīng)注意在于干燥環(huán)境中的失水。本品也易滋長(zhǎng)霉菌等微生物，故需加抑菌劑。

2．聚乙二醇類　為聚乙二醇的高分子聚合物總稱，也稱碳蠟。本類基質(zhì)隨乙二醇的聚合度、相對(duì)分子質(zhì)量不同，物理性狀也不同。常見其相對(duì)分子質(zhì)量200、400及600者為透明無色液體，隨相對(duì)分子質(zhì)量增加則逐漸呈半固體到固體，熔點(diǎn)也隨之升高。若以不同相對(duì)分子質(zhì)量的PEG，以一定比例加熱融合，可制成適當(dāng)硬度的栓劑基質(zhì)，為難溶性藥物的常用載體。在體溫時(shí)不熔化，但能緩慢熔于體液中而釋放藥物。本品吸濕性較強(qiáng)，對(duì)黏膜有一定的刺激性，加入約20％的水，可減輕刺激性。為避免刺激還可以在納入腔道之前先用水濕潤(rùn)，也可在栓劑表面涂一層蠟醇或硬脂醇膜。

PEG栓劑基質(zhì)中含30％～50％的液體，其硬度接近或等于可可豆脂的硬度，較為適宜。栓劑在水中的溶解度隨體液PEG比例的增多而加速。PEG栓劑基質(zhì)有時(shí)發(fā)生黏度變化現(xiàn)象，并因此造成栓劑熔化或凝固緩慢，因此，在栓劑制備過程中應(yīng)考慮基質(zhì)混合的時(shí)間及攪拌轉(zhuǎn)速。實(shí)驗(yàn)證明FEG4000有很大的塑性黏度，加入PEG400塑性黏度顯著降低，一般含30％PEG400的混合基質(zhì)最合適。

聚乙二醇基質(zhì)不宜與銀鹽、鞣酸、奎寧、水楊酸、乙醇水楊酸、苯佐卡因、氯碘喹啉、磺胺類配伍。水楊酸能使基質(zhì)軟化，乙醇水楊酸能與聚乙二醇生成復(fù)合物，巴比妥鈉等許多藥物在聚乙二醇中析出結(jié)晶。

3．聚氧乙烯（40）硬脂酸類 商品代號(hào)為“S－40”，為水溶性基質(zhì)，系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇。呈白色至微黃色，無臭或稍具脂肪臭味的蠟狀固體，熔點(diǎn)為39～45℃；酸酯≤2，皂化值25～35?？扇苡谒?、乙醇、丙醇等，不溶于液狀石蠟。國內(nèi)已合成并大量生產(chǎn)，并已用于多種栓劑的基質(zhì)。S－40還能與PEG混合應(yīng)用，制得崩解釋放均較好且性質(zhì)穩(wěn)定的栓劑，如甲硝唑栓等。

4．泊洛沙姆　系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物（聚醚），本品型號(hào)多種，隨聚合度增大，物態(tài)從液體、半固體至蠟狀固體，易溶于水，可用作栓劑基質(zhì)。常用的型號(hào)為188型，商品名為pluronic F68，熔點(diǎn)為52℃。本品能促進(jìn)藥物的吸收并起到緩釋與延效作用。

（四）附加劑

栓劑的處方中根據(jù)不同目的往往加入一些附加劑。

1．硬化劑　若制得的栓劑在貯藏或使用時(shí)過軟，可加入適量的硬化劑，如白蠟、鯨蠟醇、硬脂醇、巴西棕櫚蠟等調(diào)節(jié)，但效果十分有限。因?yàn)樗鼈兊慕Y(jié)晶體系和構(gòu)成栓劑基質(zhì)的三酸甘油酯大不相同，所得混合物明顯缺乏內(nèi)聚性，而且其表面異常。

2．增稠劑　當(dāng)藥物與基質(zhì)混合時(shí)，因機(jī)械攪拌情況不良或生理上需要時(shí)，栓劑制品中可酌加增稠劑，常用的增稠劑有：氫化蓖麻油、單硬脂酸甘油酯、硬脂酸鋁等。

3．乳化劑　當(dāng)栓劑處方中含有與基質(zhì)不能相混合的液相，特別是在此相含量較高時(shí)（大于5％）可加適量的乳化劑。

4．吸收促進(jìn)劑（透皮吸收促進(jìn)劑）　起全身治療作用的栓劑，為了增加全身吸收，可加入吸收促進(jìn)劑以促進(jìn)藥物被直腸黏膜吸收。常用的吸收促進(jìn)劑有表面活性劑、氮酮。

5．著色劑　可選用脂溶性著色劑，也可選用水溶性著色劑，但加入水溶性著色劑時(shí)，必須注意加水后對(duì)pH和乳化劑化效率的影響，還應(yīng)注意控制脂肪的水解和栓劑中的色移現(xiàn)象。

6．抗氧劑　當(dāng)主藥對(duì)氧化作用特別敏感時(shí)，應(yīng)采用抗氧劑，如叔丁基羥基茴香腦（BHA），叔丁基對(duì)甲酚（BHT），沒食子酸酯類等。

7．防腐劑　當(dāng)栓劑中含有植物浸膏或水性溶液時(shí)，可使用防腐劑及抗菌劑，如對(duì)羥基苯甲酸酯類。使用防腐劑時(shí)應(yīng)驗(yàn)證其溶解度、有效劑量、配伍禁忌及直腸對(duì)它的耐受性。

案例——想一想

甘 油 栓

【處方】 甘油　 9．1g　硬脂酸鈉　 0．9g　制成肛門栓　 5枚

【問題】 請(qǐng)分析甘油栓的處方中各成分的作用。

五、栓劑基質(zhì)的要求

栓劑基質(zhì)是栓劑能否成型的決定因素，基質(zhì)的理化性質(zhì)又將影響檢劑的局部或全身作用。因此，優(yōu)良的栓劑基質(zhì)應(yīng)具如下要求：①室溫時(shí)具有適宜的硬度，當(dāng)塞入腔道時(shí)不變形、破碎，在體溫下易軟化、融化，能與體液混合或于體液；②對(duì)黏膜無刺激性、無毒性、無過敏性；③不因晶形的轉(zhuǎn)化而影響栓劑的成型；④基質(zhì)的熔點(diǎn)與凝固點(diǎn)的間距不宜過大，油脂性基質(zhì)的酸價(jià)應(yīng)在0．2以下，皂化價(jià)應(yīng)在200～245之間，碘價(jià)低于7；⑤適用于冷壓法及熱熔法制備栓劑，且易于脫模；⑥性質(zhì)穩(wěn)定，不妨礙主藥的作用與含量測(cè)定。以上要求不可能完全滿足，選擇基質(zhì)時(shí)，還需根據(jù)用藥目的和藥物性質(zhì)等來決定。

課堂討論

請(qǐng)同學(xué)們思考：栓劑產(chǎn)品是如何在體內(nèi)發(fā)揮藥效的？

知識(shí)拓展

新 型 栓 劑

由于栓劑療效確切，且不易受其他條件影響，因此人們自然而然地想要把更多的藥物作成栓劑。但傳統(tǒng)的普通栓劑又不能滿足這一要求，所以各國相繼開發(fā)出了一些新型栓劑。下面簡(jiǎn)要介紹幾種特殊的栓劑。

1．中空栓劑　中空栓劑是日本人渡道善造于1984年首先報(bào)道的。栓中有一空心部分，可供填充各種不同類型的藥物，包括固體和液體。經(jīng)研究證明，包在中空栓劑中的水溶性藥物的釋放幾乎不受基質(zhì)和藥物填充狀態(tài)的影響，并可起到速效作用，此外，較普通栓劑有更高的生物利用度。中空栓劑中心的藥物，水溶性或脂溶性，固體或液體形式均可填充其中。中心是液體的中空栓劑放入體內(nèi)后外殼基質(zhì)迅速熔融破裂，藥物以溶液形式一次性釋放，達(dá)峰時(shí)間短起效快。中空栓劑中心的藥物添加適當(dāng)賦形劑或制成固體分散體使藥物快速或緩慢釋放，從而具有速釋或緩釋作用。

2．雙層栓劑　雙層栓一般有3種：第1種為內(nèi)外兩層栓，內(nèi)外兩層含有不同藥物，可先后釋藥而達(dá)到特定的治療目的；第2種為上下兩層栓，其下半部的水溶性基質(zhì)使用時(shí)可迅速釋藥，上半部用脂溶性基質(zhì)能起到緩釋作用，可較長(zhǎng)時(shí)間使血藥濃度保持平穩(wěn)；第3種也是上下兩層栓，不同的是其上半部為空白基質(zhì)，下半部才是含藥栓層，空白基質(zhì)可阻止藥物向上擴(kuò)散，減少藥物經(jīng)上靜脈吸收進(jìn)入肝臟而發(fā)生的首過效應(yīng)，提高了藥物的生物利用度。同時(shí)，為避免塞入的栓劑逐漸自動(dòng)進(jìn)入深部，有人已研究設(shè)計(jì)出可延長(zhǎng)在直腸下部停留時(shí)間的雙層栓劑：雙層栓的前端由溶解性高、在后端能迅速吸收水分膨潤(rùn)形成凝膠塞而抑制栓劑向上移動(dòng)的基質(zhì)組成。這樣可達(dá)到避免肝首過效應(yīng)的目的。這種劑型在當(dāng)今世界各地日益得到關(guān)注，有著極大的應(yīng)用前景。

3．微囊栓劑　微囊栓劑是1981年日本Chemrphar株式會(huì)社研制的一種長(zhǎng)效栓劑。系先將主藥微囊化，再制成栓劑，從而延緩藥物釋放。之后，Nakagawa也報(bào)道了吲哚美辛復(fù)合微囊栓，栓中同時(shí)含有藥物細(xì)粉及微囊，經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，復(fù)合微囊栓同時(shí)具有速釋和緩釋兩種性能，也是一種較為理想的栓劑新劑型。

4．滲透泵栓劑　滲透泵栓劑是美國Alza公司采用滲透泵原理研制的一種長(zhǎng)效栓劑。其最外層為一不溶解的微孔膜，藥物分子可由微孔中慢慢滲出，因而可較長(zhǎng)時(shí)間維持療效。也是一種較理想的控釋型栓劑。

5．緩釋栓劑　為英國Inversesk研究所研制的一種長(zhǎng)效栓劑，該栓在直腸內(nèi)不溶解，不崩解，通過吸收水分而逐漸膨脹，緩慢釋藥而發(fā)揮其療效。M．Knaar制備一種硫酸嗎啡控釋栓，采用Witepsol－25作基質(zhì)，加入HPMC4000和Aerosil R972控制直腸液黏度，測(cè)13名健康人體的生物利用度與口服控釋片相同。

案例——做一做

醋酸氯己定栓

【處方】 醋酸氯己定 0．25g 聚山梨酯80 1．0g 冰片 0．05g

乙醇 2．5g 甘油 32．0g 明膠 9．0g

蒸餾水 加至 50g 制成陰道栓 10枚

【問題】 請(qǐng)分析醋酸氯己定栓的處方中各成分的作用。