質(zhì)膜的磷脂雙層給出腦的許多黏彈性特征。質(zhì)膜是動態(tài)的，它在廣闊的時間和長度尺度上經(jīng)歷著結(jié)構(gòu)變化，從納秒/納米級到微級（microscopic）（微秒/微米）和中級（mesoscopic）（毫秒/毫米）。磷脂在脂雙層中有側(cè)向彌散，其彌散常數(shù)的數(shù)量級為納秒，每10～20 ns它們實現(xiàn)一次跨非對稱（trans-gauche）的異構(gòu)化作用（isomerization），而且以納秒時間尺度發(fā)生轉(zhuǎn)動、旋轉(zhuǎn)或者晃動（wobble）。質(zhì)膜對力的反應(yīng)，以應(yīng)變的非線性函數(shù)隨時間而改變。這表明，質(zhì)膜是黏彈性的，或者是非牛頓液體。在這里，磷脂雙層反映質(zhì)膜是一種Maxwell物質(zhì)，這種物質(zhì)顯示頻率依賴的張力和黏度的變化；隨著黏彈性的張弛（relaxation）時間，其尺度為數(shù)十毫秒［5］。

作為對力的反應(yīng)而產(chǎn)生的質(zhì)膜變形，可以用它們的壓縮（KC）、面積擴張（KA）、彎曲（KB）等模量加以描寫（圖9-1b）。在各種情況下，大的模量表示對變形力的阻力大，而小的模量表明阻力小。在與神經(jīng)元有關(guān)的活性條件下，膜變形可以在毫秒時間尺度上影響離子通道活性（圖9-2a，參看9.2.7）。質(zhì)膜的基本黏彈性特征大致上可以歸納為KB＜KA＜KC（這意味著，對彎曲力最敏感，對壓縮力最不敏感）。神經(jīng)元質(zhì)膜對彎曲變形的極端敏感性，介導(dǎo)了它的外排和重新回收小泡的能力，以及神經(jīng)元在生長和運動時對感受到的推動力量及排斥力量所作出的反應(yīng)。內(nèi)源性的神經(jīng)元膜黏彈性特征，又進一步受細胞骨架元素的影響，這些元素在細胞內(nèi)為神經(jīng)元提供了結(jié)構(gòu)張力［5］。

圖9-2　離子通道活性對膜機械力學敏感

（a）研究機械力如何影響離子通道活性的一般性途徑。顯示一個經(jīng)修飾的壓力膜片鉗（pressure-clamp）實驗。在此，應(yīng)用常用的內(nèi)-外或外-外膜片鉗方法記錄單離子通道活性（左）。外加負壓（吸）于膜上，可記錄到機械敏感通道（MSC）活性的增加（中間）。通道的開放概率（P開）可以用壓力作用到膜的函數(shù)來代表（右）。（b）靜息條件下質(zhì)膜上的一個離子通道（上左）。膜的擴張、壓縮、彎曲和張力可以引起離子通道構(gòu)型的變化，調(diào)控其開放及膜電導(dǎo)。（圖引自［5］）

開始時，細胞質(zhì)被描寫為具有黏性和彈性特征。有關(guān)的實驗聯(lián)合應(yīng)用光學顯微鏡和力產(chǎn)生方法。在力的產(chǎn)生上使用磁場操控埋藏在原生質(zhì)中顆粒的方法。由于W. Seifriz在1924年所做的先驅(qū)性實驗觀察，最終導(dǎo)致了一個認識，即細胞擁有某種類型的細胞骨架。今天我們知道，肌動蛋白纖維是細胞骨架的一部分，它顯示動態(tài)結(jié)構(gòu)的可塑性，而其功能是作為力轉(zhuǎn)導(dǎo)物的三維陣列。肌動蛋白單體（G-肌動蛋白）可以聚合成為肌動蛋白多聚體（F-肌動蛋白）。F-肌動蛋白產(chǎn)生機械力，此力對許多細胞過程都是重要的。例如，當細胞發(fā)生內(nèi)吞和胞外排過程時，細胞膜發(fā)生鼓出和推進，對抗質(zhì)膜的張力和變形變化，并作為分子的張力感受器來調(diào)節(jié)細胞內(nèi)穩(wěn)態(tài)的諸多方面。肌動蛋白產(chǎn)生力的能量需求由G-肌動蛋白與F-肌動蛋白之間的化學能量差來提供。當G-肌動蛋白達到一個關(guān)鍵（臨界）濃度時，那時單聚體肌動蛋白的自由能超過了F-肌動蛋白的自由能，此時肌動蛋白多聚化隨即發(fā)生，因為所需能量差的要求已經(jīng)滿足。

當多聚化的肌動蛋白纖維靠近生物學負荷時，例如在質(zhì)膜中，肌動蛋白纖維就產(chǎn)生推力（Fp）及熱波動，這使得G-肌動蛋白單體能夠不斷地整合與進入F-肌動蛋白。這種肌動蛋白的延長被認為類似于“Brown棘輪”（Brownian ratchet），因為隨機熱力學波動使得F-肌動蛋白多聚化呈現(xiàn)齒輪樣攪拌。F-肌動蛋白的伸長將繼續(xù)發(fā)生，直到在熱動力學的限度范圍里，對抗性的負荷力量止住多聚化的過程。這個限度通常被稱為停頓力（Fs≈1 pN）。除了停頓，肌動蛋白也可以在其他（Fb）力作用下變形，允許它沿著邊界繼續(xù)延伸（圖9-1b）。當F-肌動蛋白纖維束從不同的角度接觸表面負荷，并連續(xù)實施分叉的形成和伸長時，它可以產(chǎn)生數(shù)千帕（1 kPa＝1 nN/μm2）的力。肌動蛋白的運動蛋白（如肌球蛋白）、GTP結(jié)合蛋白（如Ras、RAC、Rho、CDC42）以及一系列其他的蛋白質(zhì)，可通過不同機制影響肌動蛋白所產(chǎn)生的力［5］。

肌動蛋白產(chǎn)生的力可以調(diào)節(jié)軸突生長錐的動力學。生長錐具有低彈性模量（E＝106±21 Pa；1 Pa＝1 pN/μm2），可以產(chǎn)生數(shù)量級為30 Pa的內(nèi)部應(yīng)力。當肌動蛋白在生長錐前沿多聚化時，生長錐開始在它們的生長環(huán)境中形成局灶性黏附。作為一個力發(fā)生器，生長錐是脆弱的（也就是說，它們不能夠產(chǎn)生高機械應(yīng)力），也是軟的（也就是說，它們不硬或不堅固），這使得它們對于環(huán)境中的機械特性特別敏感。F-肌動蛋白逆向流的動力學可以突然改變，從而加速生長中雞胚胎前腦絲狀偽足的運動，當它們碰到一個具有約1 kPa硬度的底物（substrate stiffness）的時候。這些特點可能鼓勵力學性調(diào)整的突觸形成（參看9.3.2）。在突觸后一側(cè)，肌動蛋白是樹突棘形成及樹突棘可塑性的一個確定的調(diào)節(jié)者。然而，有關(guān)在樹突棘工作而得到某種后果時肌動蛋白如何在空間及時間上進行力學分布的定量描述資料，仍然缺少。神經(jīng)科學可以運用力學生物學研究的實驗方法，在這個領(lǐng)域開始架設(shè)橋梁（參看9.5）［5］。

樹突棘的可塑性也受血影蛋白的影響。血影蛋白是一種細胞骨架蛋白，形成彈簧樣四聚體，并可以與肌動蛋白相互作用，從而幫助維持細胞的完整性、穩(wěn)定性及彈性（圖9-1a）。小腦浦肯野細胞為了形成樹突和樹突棘，關(guān)鍵性地需要血影蛋白的βⅢ同工分子，而β1血影蛋白可以調(diào)節(jié)CA1區(qū)海馬樹突棘的運動度以及AMPA受體電流的幅度。尚不清楚的是，由血影蛋白所介導(dǎo)的力學后果，在多大程度上有助于這些功能后果。把蛋白質(zhì)和細胞其他區(qū)隔相互間連接起來的力學耦合力可以由血影蛋白介導(dǎo)，而且已知可以影響突觸前的興奮性。例如在軸突始段及郎飛結(jié)，βⅣ血影蛋白穩(wěn)定電壓門控鈣通道。KCNQ2鉀通道的活性及它們在郎飛結(jié)的成簇，也依賴于完整βⅣ血影蛋白所產(chǎn)生的機械力。離子通道活性的其他力學效應(yīng)，可能部分地由血影蛋白和質(zhì)膜相互作用或者蛋白質(zhì)相互作用所介導(dǎo)，下面還會討論（參看9.2.7）［5］。

根據(jù)實驗，當紡錘體形成，發(fā)生有絲分裂和染色體分離時，微管可以施展分子力。細胞中微管產(chǎn)生的力通過多聚體αβ管蛋白質(zhì)二聚體，或通過災(zāi)難性去多聚化事件，這都是由于微管的動態(tài)不穩(wěn)定性。還有，微管可以存儲因經(jīng)常彎曲所產(chǎn)生的彈性能量，也可以感受斷裂，這種斷裂已經(jīng)被認為可以介導(dǎo)細胞內(nèi)的力學化學信號傳送。微管產(chǎn)生推力（Fp）或拉力（F拉），從而為膜、蛋白質(zhì)或運輸分子的貨物提供結(jié)構(gòu)支持（圖9-1b）。此外，當Fs≈5 pN時，單個微管能夠產(chǎn)生最大的力。微管的這個Fs也符合微管運動蛋白、驅(qū)動蛋白的停頓力。驅(qū)動蛋白形成二聚體后結(jié)合到微管亞單位，在那里被ATP水解時實現(xiàn)旋轉(zhuǎn)的構(gòu)象變化，這樣就易化了它們沿微管運輸貨物（cargo）的運動，或者幫助微管的延長。得到中間絲的增強過程，細胞中的肌球蛋白網(wǎng)絡(luò)及微管相關(guān)蛋白質(zhì)被認為能夠賦予微管操控大的壓縮負荷，而且頂住大于100 pN的彎曲力量。近來還顯示，除其經(jīng)典的貨物運輸或結(jié)構(gòu)支持作用以外，在調(diào)節(jié)樹突棘形態(tài)學和突觸可塑性方面，還有以前未曾認識到的微管功能。微管產(chǎn)生的力與肌動蛋白產(chǎn)生的力相協(xié)調(diào)，從而介導(dǎo)樹突棘穩(wěn)定性和可塑性的變化，其程度如何還不清楚，雖然存在著幾種可能性（參看9.3.1）［5］。

神經(jīng)絲是有髓軸突中最豐富的細胞骨架蛋白，它可以和其他細胞骨架元素發(fā)生動態(tài)相互作用。有幾個實驗提示，神經(jīng)絲可以調(diào)制軸突的機械力。從結(jié)構(gòu)上看，神經(jīng)絲是一些具有側(cè)臂的長絲狀纖維，從而產(chǎn)生“胡須樣”的外觀（圖9-1b）。神經(jīng)絲側(cè)臂被認為給軸突提供了結(jié)構(gòu)支持，保護軸突使之免受壓縮性負荷。類似地，星狀膠質(zhì)細胞的中間絲也被認為能發(fā)揮保護性作用，抵抗腦內(nèi)的機械力，并介導(dǎo)損傷時所帶來的對機械性應(yīng)力的反應(yīng)。軸突的輻射方向生長是由神經(jīng)絲介導(dǎo)的，而此過程部分地依賴于神經(jīng)絲相互間所產(chǎn)生的遠程排斥力。有幾個模型可以用來解釋神經(jīng)絲之間及神經(jīng)絲和其他細胞骨架元素之間的相互作用。在某些模型中，神經(jīng)絲相互間形成跨橋，而在某些離體情況下，跨橋可以形成多聚體凝膠，其E＞100 Pa。總體來說，神經(jīng)絲和中間絲在神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞中分別起結(jié)構(gòu)性和保護性的支持作用，它們是數(shù)量最多的蛋白質(zhì)彈性體［5］。

由于連接著一個細胞與另一個細胞的質(zhì)膜和細胞骨架，細胞黏附分子和細胞外基質(zhì)（ECM）蛋白的作用是作為支持細胞網(wǎng)絡(luò)和組織功能的一種動態(tài)聚合體基質(zhì)。除了為神經(jīng)元和膠質(zhì)細胞提供力學支撐框架外，ECM分子例如顫蛋白，在突觸可塑性的誘導(dǎo)、表達和維持方面有很確定的作用，而這些作用又涉及：易化神經(jīng)遞質(zhì)受體的周轉(zhuǎn)，調(diào)制樹突棘的形態(tài)發(fā)生，調(diào)節(jié)離子通道的活性等。其他幾個ECM蛋白例如膠原蛋白、層粘連蛋白、纖連蛋白，它們?yōu)橹袠猩窠?jīng)系統(tǒng)的正常生長、發(fā)育和可塑性提供了力學支持網(wǎng)絡(luò)。根據(jù)所了解的ECM在腦功能中的整合性作用，其功能失調(diào)已經(jīng)被指認參與了大量的神經(jīng)類疾病，從癲癇到其他神經(jīng)-精神性疾病，如精神分裂癥。細胞黏附分子使神經(jīng)元之間、膠質(zhì)細胞之間以及ECM之間力的轉(zhuǎn)導(dǎo)和感受得以發(fā)生［5］。

細胞黏附分子的一個家族成員是整聯(lián)蛋白，它是跨膜受體。通過與肌動蛋白的相互作用，它把ECM蛋白和細胞骨架連接起來（例如纖連蛋白）。單個整聯(lián)蛋白分子可以與纖連蛋白形成黏附，纖連蛋白的鍵破裂力量（使得黏附脫離的力）大約為20 pN。在神經(jīng)元中，整聯(lián)蛋白調(diào)節(jié)突觸的形成和成熟，為影響突觸穩(wěn)態(tài)和突觸可塑性的一系列ECM信號化機制提供了分子支持［5］。

另一家族的跨膜細胞黏附分子是鈣黏附蛋白（Ncad），它通過在表達其他Ncad和細胞黏附分子的細胞之間形成黏附位點，調(diào)節(jié)細胞的結(jié)構(gòu)與穩(wěn)定性。神經(jīng)元Ncad與其伴侶結(jié)合，結(jié)合力大約為40 pN。通過這些黏附分子的作用，Ncad介導(dǎo)樹突棘穩(wěn)定的某些方面，并被認為在突觸形成和神經(jīng)元可塑性方面還有其他的作用。除直接的耦合作用以外，整聯(lián)蛋白和Ncad都可以轉(zhuǎn)導(dǎo)細胞的力。這些作用可能實現(xiàn)以前所未能認識到的、在突觸前和突觸后的區(qū)隔之間的力學信號化機制（參看9.3）［5］。鈣黏附蛋白除了把細胞黏附在一起之外，還可能起機械換能器的作用。它能夠感受張力，并觸發(fā)細胞間連接的適應(yīng)性變化［6］。

質(zhì)膜上的壓力、張力、牽拉力和應(yīng)力，可以激活中樞神經(jīng)系統(tǒng)及感覺系統(tǒng)中的一系列機械敏感通道（mechanosensitive channel，MSC）。MSC門控機制依靠一系列復(fù)雜的膜變形以及膜與蛋白質(zhì)的相互作用來實現(xiàn)其活性（圖9-2）。除了壓力和張力對于質(zhì)膜的大體效應(yīng)以外，當?shù)鞍踪|(zhì)的疏水區(qū)和脂肪企圖限制它們自己相互之間的物理長度時（疏水性匹配力：FM；圖9-1b），就會產(chǎn)生分子間的機械力。質(zhì)膜包含蛋白質(zhì)以后，就產(chǎn)生了這些相互作用力（Fi），這種力可以調(diào)制離子通道的活性［5］。

許多來自不同家族的多模態(tài)（polymodal）通道，包括瞬變感受器電位（TRP）受體、雙孔域鉀離子通道（K2P）、鈣激活鉀（BK）通道，都受膜變形的調(diào)控（圖9-2）。近來關(guān)于離子通道之生物物理學知識的進展表明，即使許多經(jīng)典的電壓門控通道（voltage-gated channel，VGC），例如電壓門控鈉通道（NaV）、鉀通道（KV）和鈣通道（CaV）等，也對質(zhì)膜上的機械波動敏感。表達于腦內(nèi)、不同類型而且具有力學敏感特征的離子通道的例子，開列在表9-1［5］。

表9-1　可以被機械力激活的通道

簡寫(2)：ATI TREK1：TWIK相關(guān)鉀通道的交替轉(zhuǎn)錄發(fā)動同工分子。BK：大鉀通道；CFTR：囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)蛋白；HCN：超極化激活核苷酸門控陽離子通道；K2P：雙孔域鉀通道；Kv：電壓門控鉀通道；Nav：電壓門控鈉通道；TRAAK：TWIK相關(guān)花生四烯酸刺激鉀通道；TREK：TWIK相關(guān)鉀通道；TRP：瞬變感受器電位通道。（表引自［5］）

有關(guān)膜力學影響離子通道活性的更多證據(jù)，來自對某些麻醉劑作用機制的熱力學研究。氯胺酮、異氟烷的作用被認為是增加了脂肪的側(cè)向壓力剖面（profile），此作用改變了通道活性。即使尺度僅零點幾納米的小的膜變形，就足以影響通道的行為。接受這樣一個觀點，即微機械力學的力可以影響通道門控，那就提出了一個重要的神經(jīng)科學問題，其中很明顯重要的一點就是，我們通常所了解的神經(jīng)元興奮性，并不能夠解釋細胞力學的后果。許多離子通道（包括電壓門控通道）是力學敏感的，這種現(xiàn)實將如何影響我們對于神經(jīng)元活性及可塑性的認識？怎樣面對這個問題似乎是一個特別艱難的挑戰(zhàn)。例如，腦內(nèi)神經(jīng)元質(zhì)膜上的結(jié)構(gòu)性變化（張力和應(yīng)力）不斷發(fā)生。又如，離子通道插入突觸后膜或者調(diào)制突觸小泡的胞外排速率，而這些幾乎肯定會引起突觸膜張力和應(yīng)力的變化。探討這些力學變化對離子通道活性及突觸信號化活性的后果，將會增加總體上對實現(xiàn)腦功能的機制的了解［5］。