一、固體分散體的概述

固體分散體是將難溶性藥物以分子、膠態(tài)、微晶或無定形狀態(tài)高度分散在另一種水溶性，或難溶性，或腸溶性材料中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術稱為固體分散體技術。

1961年，Sekiguchi等最早提出固體分散體的概念，并以尿素為載體材料，用熔融法制備磺胺噻唑固體分散體，口服后吸收及排泄均比口服磺胺噻唑明顯加快。應用固體分散體不僅可明顯提高藥物的生物利用度，而且可降低毒副作用。例如，吲哚美辛－PEG6000固體分散體丸的劑量小于市售普通片的一半，藥效相同，而對大鼠胃的刺激性顯著降低。雙炔失碳酯－PVP共沉淀物片的有效劑量小于市售普通片的一半，說明生物利用度大大提高。硝苯地平－鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HP－55）固體分散體緩釋顆粒劑提高了原藥的生物利用度。目前國內利用固體分散體技術生產且已上市的產品有聯(lián)苯雙酯丸、復方炔諾酮丸等。

應用固體分散體技術制備得到分子分散的固體分散體，溶出速率大大提高，也更易吸收。根據(jù)Noyes－Whitney方程，溶出速率隨分散度的增加而提高。因此，以往多采用機械粉碎或微粉化等技術，使藥物顆粒減小，比表面增加，以加速其溶出。固體分散體能夠將藥物高度分散，形成分子、膠體、微晶或無定形狀態(tài)，若載體材料為水溶性的，可大大改善藥物的溶出與吸收，從而提高其生物利用度，成為一種制備高效、速效制劑的新技術。將藥物采用難溶性或腸溶性載體材料制成固體分散體，可使藥物具有緩釋或腸溶特性。

因此，固體分散體技術的特點是提高難溶藥物的溶出速率和溶解度，以提高藥物的吸收和生物利用度。制備得到的固體分散體也可看做是中間體，用以制備藥物的速釋或緩釋制劑，也可制備腸溶制劑。

二、載體材料

固體分散體的溶出速率在很大程度上取決于所用載體材料的特性。載體材料應具有下列條件：無毒、無致癌性、不與藥物發(fā)生化學變化、不影響主藥的化學穩(wěn)定性、不影響藥物的療效與含量檢測、能使藥物得到最佳分散狀態(tài)或緩釋效果、價廉易得。常用載體材料可分為水溶性、難溶性和腸溶性三大類。幾種載體材料可聯(lián)合應用，以達到要求的速釋或緩釋效果。

（一）水溶性載體材料

常用的有高分子聚合物、表面活性劑、有機酸、糖類及纖維素衍生物等。

1．聚乙二醇類（PEG）　具有良好的水溶性［1∶（2～3）］，亦能溶于多種有機溶劑，可使某些藥物以分子狀態(tài)分散，可阻止藥物聚集。最常用的是PEG4000和6000。它們的熔點低（50～63℃），毒性較小，化學性質穩(wěn)定（但180℃以上分解），能與多種藥物配伍。當藥物為油類時，宜用PEG12000或6000與20000的混合物。采用滴制法成丸時，可加硬脂酸調整其熔點。

2．聚維酮類（PVP）　為無定形高分子聚合物，熔點較高、對熱穩(wěn)定（150℃變色），易溶于水和多種有機溶劑，對許多藥物有較強的抑晶作用，但貯存過程中易吸濕而析出藥物結晶。PVP類的規(guī)格有：PVPk15（平均相對分子質量Mav約1 000）、PVPk30（Mav約4 000）及PVPk90（Mav約360 000）等。

3．表面活性劑類　作為載體材料的表面活性劑大多含聚氧乙烯基，其特點是溶于水或有機溶劑，載藥量大，在蒸發(fā)過程中可阻滯藥物產生結晶，是較理想的速效載體材料。常用泊洛沙姆188（poloxamer 188，即pluronic F68）、聚氧乙烯（PEO）、聚羧乙烯（CP）等。

4．有機酸類　該類載體材料的分子量較小，如枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及脫氧膽酸等，易溶于水而不溶于有機溶劑。本類不適用于對酸敏感的藥物。

5．糖類與醇類　作為載體材料的糖類常用的有殼聚糖、右旋糖、半乳糖和蔗糖等，醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等。它們的特點是水溶性強，毒性小，因分子中有多個羥基，可同藥物以氫鍵結合生成固體分散體，適用于劑量小、熔點高的藥物，尤以甘露醇為最佳。

6．纖維素衍生物　如羥丙纖維素（HPC）、羥丙甲纖維素（HPMC）等，它們與藥物制成的固體分散體難以研磨，需加入適量乳糖、微晶纖維素等加以改善。

（二）難溶性載體材料

1．纖維素類　常用的如乙基纖維素（EC），其特點是溶于有機溶劑，含有羥基能與藥物形成氫鍵，有較大的黏性，作為載體材料其載藥量大、穩(wěn)定性好、不易老化。如鹽酸氧烯洛爾－EC固體分散體，其釋藥不受pH值的影響。

2．聚丙烯酸樹脂類　含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit（包括E、RL和RS等幾種）在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，不被吸收，對人體無害，廣泛用于制備具有緩釋性的固體分散體。有時為了調節(jié)釋放速率，可適當加入水溶性載體材料如PEG或PVP等。

3．其他類　常用的有膽固醇、β－谷甾醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、蜂蠟、巴西棕櫚蠟及氫化蓖麻油、蓖麻油蠟等脂質材料，均可制成緩釋固體分散體，亦可加入表面活性劑、糖類、PVP等水溶性材料，以適當提高其釋放速率，達到滿意的緩釋效果。另有水微溶或緩慢溶解的表面活性劑如硬脂酸鈉、硬脂酸鋁、三乙醇胺和十二烷基硫代琥珀酸鈉等，具有中等緩釋效果。

（三）腸溶性載體材料

1．纖維素類　常用的有鄰苯二甲酸醋酸纖維素（CAP）、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素（HPMCP，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP－50、HP－55）及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。由于它們化學結構不同，黏度有差異，釋放速率也不相同。CAP可與PEG聯(lián)用制成固體分散體，可控制釋放速率。

2．聚丙烯酸樹脂類　常用Eudragit L100和Eudragit S100，分別相當于國產Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂。前者在pH 6以上的介質中溶解，后者在pH 7以上的介質中溶解，有時兩者聯(lián)合使用，可制成較理想的緩釋固體分散體。

案例——想一想

聯(lián)苯雙酯固體分散體

【處方】 聯(lián)苯雙酯　 0．2g　 PEG－6000　 9．8g

【問題】 請分析聯(lián)苯雙酯固體分散體的處方中各成分的作用？

三、固體分散體的類型

1．簡單低共熔混合物　藥物與載體材料兩者共熔后，驟冷固化時，如兩者的比例符合低共熔物的比例，可以完全融合而形成固體分散體，此時藥物僅以微晶形式分散在載體材料中成物理混合物，但不能或很少形成固體溶液。

2．固態(tài)溶液　藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散時，稱為固態(tài)溶液。按藥物與載體材料的互溶情況，分完全互溶與部分互溶；按晶體結構，分為置換型與填充型。

3．共沉淀物　共沉淀物（也稱共蒸發(fā)物）是由藥物與載體材料以適當比例混合，形成共沉淀無定形物，有時稱玻璃態(tài)固熔體，因其有如玻璃的質脆、透明、無確定的熔點。常用載體材料為多羥基化合物。

四、固體分散體的制備方法

藥物固體分散體的常用制備方法有6種。不同藥物采用何種固體分散技術，主要取決于藥物的性質和載體材料的結構、性質、熔點及溶解性能等。

1．熔融法　將藥物與載體材料混勻，加熱至熔融，在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體，或將熔融物傾倒在不銹鋼板上成薄層，用冷空氣或冰水使驟冷成固體。再將此固體在一定溫度下放置變脆成易碎物，放置的溫度及時間視不同的品種而定。

也可將熔融物滴入冷凝液中使之迅速收縮、凝固成丸，這樣制成的固體分散體俗稱滴丸。常用冷凝液有液狀石蠟、植物油、甲基硅油及水等。在滴制過程中能否成丸，取決于丸滴的內聚力是否大于丸滴與冷凝液的黏附力。冷凝液的表面張力小，丸形就好。

2．溶劑法　溶劑法亦稱共沉淀法。將藥物與載體材料共同溶解于有機溶劑中，蒸去有機溶劑后使藥物與載體材料同時析出，即可得到藥物與載體材料混合而成的共沉淀物，經(jīng)干燥即得。常用的有機溶劑有氯仿、無水乙醇、95％乙醇、丙酮等。

3．溶劑－熔融法　將藥物先溶于適當溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體材料中均勻混合后，按熔融法冷卻處理。藥物溶液在固體分散體中所占的量一般不超過10％（w／w），否則難以形成脆而易碎的固體。本法可適用于液態(tài)藥物，如魚肝油、維生素A、D、E等，但只適用于劑量小于50mg的藥物。凡適用于熔融法的載體材料均可采用。制備過程中一般不除去溶劑，受熱時間短，產品穩(wěn)定，質量好。但注意選用毒性小、易與載體材料混合的溶劑。將藥物溶液與熔融載體材料混合時，必須攪拌均勻，以防止固相析出。

4．溶劑－噴霧（冷凍）干燥法　將藥物與載體材料共溶于溶劑中，然后噴霧或冷凍干燥，除盡溶劑即得。溶劑－噴霧干燥法可連續(xù)生產，溶劑常用C1～C4的低級醇或其混合物。而溶劑冷凍干燥法適用于易分解或氧化、對熱不穩(wěn)定的藥物，如酮洛芬、紅霉素、雙香豆素等。此法污染少，產品含水量可低于0．5％。常用的載體材料為PVP類、PEG類、β環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙烯酸樹脂類等。

5．研磨法　將藥物與較大比例的載體材料混合后，強力持久地研磨一定時間，不需加溶劑而借助機械力降低藥物的粒度，或使藥物與載體材料以氫鍵相結合，形成固體分散體。研磨時間的長短因藥物而異。常用的載體材料有微晶纖維素、乳糖、PVP類、PEG類等。

6．雙螺旋擠壓法　本法將藥物與載體材料置于雙螺旋擠壓機內，經(jīng)混合、捏制而成固體分散體，無需有機溶劑，同時可用兩種以上的載體材料，制備溫度可低于藥物熔點和載體材料的軟化點，因此藥物不易破壞，制得的固體分散體穩(wěn)定。

五、固體分散體的物相鑒定

藥物與載體材料制成的固體分散體，可選用下列方法進行物相鑒定，必要時可同時采用幾種方法。

1．溶解度及溶出速率　將藥物制成固體分散體后，溶解度和溶出速率會有改變。

2．熱分析法　熱分析法常用的有差熱分析法（DTA）和差示掃描量熱（DSC），又稱為差動分析兩種。主要是測定有否藥物晶體吸熱峰，若有藥物晶體存在，吸熱峰存在越多，吸熱峰面積越大。

3．X射線衍射法　每一種物質的結晶都有其特定的結構，衍射圖也都有特征峰。

4．紅外光譜法　布洛芬－PVP共沉淀物紅外光譜圖表明，布洛芬及其物理混合物均于1 720cm－1波數(shù)有強吸收峰，而共沉淀物中吸收峰向高波數(shù)位移，強度也大幅度降低。這是由于布洛芬與PVP在共沉淀物中以氫鍵結合。

5．核磁共振譜法　醋酸棉酚－PVP固體分散體，將醋酸棉酚、PVP、1∶7固體分散體及固體分散體經(jīng)重水交換后分別測定核磁共振譜，發(fā)現(xiàn)醋酸棉酚圖譜中δ15．2有1個共振尖峰，這是由分子內氫鍵產生的化學位移。

課堂討論

請同學們說一說：藥物是以何種晶型分散在載體材料中？