CTEPH機(jī)化血栓引起肺動脈發(fā)生慢性阻塞，使肺動脈血流分布異常，是導(dǎo)致嚴(yán)重肺動脈高壓的一個重要因素，CTEPH定義為肺動脈發(fā)生血栓栓塞6個月后，肺動脈平均壓≥25mmHg，出現(xiàn)肺動脈高壓。在臨床過程中，僅僅部分CTEPH患者有急性PTE病史。輕度CTEPH可以通過抗凝血等藥物治療防止病情進(jìn)展，而重度CTEPH可能出現(xiàn)右心功能衰竭而預(yù)后不良。盡管如此，CTEPH是唯一一種可不進(jìn)行肺移植而通過手術(shù)治愈的肺動脈高壓。PEA是目前治療CTEPH的首選治療方法。

【流行病學(xué)】

由于部分患者沒有急性PTE病史，而且缺乏特異癥狀，CTEPH漏診率較高，其流行病學(xué)很難準(zhǔn)確描述。部分急性PTE患者盡管經(jīng)過合理治療，但血栓并不能完全溶解，從而存在進(jìn)展為CTEPH的風(fēng)險。最近的前瞻性研究結(jié)果顯示沒有靜脈血栓栓塞的急性PTE患者，6個月后CTEPH發(fā)生率為1．0%，1年后發(fā)生率為3．1%，2年后發(fā)生率為3．8%，隨后發(fā)生率無明顯改變。從急性PTE發(fā)展到CTEPH存在“蜜月期”，在此期間，盡管患者已經(jīng)出現(xiàn)肺動脈高壓，但患者并無明顯癥狀。CTEPH的自然病史尚不明確。一些PTE相關(guān)因素、某些疾病、血栓形成因素等增加CTEPH發(fā)生風(fēng)險（表6－6）。

表6－6　CTEPH相關(guān)風(fēng)險因素

【病因】

CTEPH的病因目前尚不明確。傳統(tǒng)理論認(rèn)為CTEPH主要由于靜脈血栓形成導(dǎo)致PTE逐漸發(fā)展而成，即血栓栓塞假說。當(dāng)引起PTE的靜脈血栓未得到充分溶解時，肺血流出現(xiàn)分布異常，阻塞區(qū)域肺血流減少，未阻塞區(qū)域血流增多，血管壁剪切應(yīng)力增加，肺小血管發(fā)生重構(gòu)，出現(xiàn)進(jìn)行性肺動脈高壓。盡管如此，研究發(fā)現(xiàn)靜脈血栓栓塞存在的一些危險因素并未出現(xiàn)在CTEPH患者，并且大約50%以上的患者沒有深靜脈血栓形成或PTE病史，雖然深靜脈血栓或PTE沒有癥狀比較常見，但是，血栓栓塞假說還是受到了質(zhì)疑。相對于傳統(tǒng)的血栓栓塞假說，血栓形成假說認(rèn)為原發(fā)性肺血管病和內(nèi)皮系統(tǒng)功能障礙導(dǎo)致肺動脈原位血栓形成，并且血栓未得到充分溶解。該假說認(rèn)為原發(fā)性肺血管病是CTEPH的起病因素，而血栓栓塞只是臨床結(jié)果。目前的主要觀念還是支持血栓栓塞假說，而原位血栓形成可能作為一個促進(jìn)因素參與疾病的進(jìn)展（圖6－3）。

【病理】

圖6－3　CTEPH疾病進(jìn)展

CTEPH病理特征主要包括機(jī)化血栓和肺小血管病變。血栓機(jī)化反應(yīng)使其牢固地粘連在肺動脈壁上。機(jī)化的血栓呈偏心性纖維化斑塊，或完全纖維化閉塞，或肺動脈內(nèi)膜纖維化增厚。肺小血管病變包括阻塞或未阻塞肺彈性動脈遠(yuǎn)端的肌小動脈和小動脈出現(xiàn)中層肥厚、內(nèi)膜增殖及叢狀損害。文獻(xiàn)報道CTEPH發(fā)生的內(nèi)膜增厚和叢狀損害與Takayasu’s動脈炎類似，CTEPH病變血管直徑大小為149．5μm±11．4μm，介于Eisenmenger’s綜合征（209μm±17．6μm）與原發(fā)性肺動脈高壓（79μm±6．1μm）之間。

【臨床表現(xiàn)】

（一）癥狀

在急性PTE發(fā)生后，CTEPH出現(xiàn)臨床癥狀之前往往存在一段“蜜月期”，在此期間患者沒有臨床癥狀，“蜜月期”可能持續(xù)幾個月到幾年不等。盡管如此，大約63%的患者可能并沒有明確的急性PTE史。由于肺通氣／灌注不匹配，在臨床癥狀中勞力性呼吸困難、活動耐量下降最常見。當(dāng)肺動脈壓力、肺血管阻力明顯升高時，隨著右側(cè)心力衰竭及室間隔左移發(fā)生，患者可能出現(xiàn)乏力、心悸、水腫、胸部不適、暈厥、咯血等癥狀。

（二）體征

右側(cè)心力衰竭時，患者可以出現(xiàn)頸動脈怒張、肝大、腹水、下肢水腫。當(dāng)右心室明顯增大時可以出現(xiàn)胸骨旁抬舉性搏動，由于三尖瓣關(guān)閉不全和肺動脈高壓，心臟聽診胸骨左緣3、4肋間可聞及收縮期吹風(fēng)樣雜音，肺動脈瓣聽診區(qū)第二心音亢進(jìn)。部分患者由于肺血管未完全阻塞，血流發(fā)生湍流，在肺下葉周邊區(qū)域可能會聞及血管雜音。

【輔助檢查】

CTEPH與急性PTE部分輔助檢查結(jié)果類似，在此僅敘述在急性PTE基礎(chǔ)上的其他結(jié)果或與急性PTE表現(xiàn)不同的輔助檢查結(jié)果。

（一）心電圖

由于右心室肥厚，CTEPH患者心電圖可表現(xiàn)為電軸右偏、右束支傳導(dǎo)阻滯。當(dāng)右心房增大時，可見“肺型P波”。

（二）肺通氣－灌注顯像

CTEPH由于血栓機(jī)化，近端的血栓栓塞可能發(fā)生再通或者僅僅使管腔變窄，這樣核素標(biāo)記的蛋白微?？梢酝ㄟ^，使肺灌注顯像表現(xiàn)為“蒼白區(qū)”或低灌注，相比血管造影可能低估實際的血管阻塞程度。肺通氣－灌注顯像正常，幾乎可以排除CTEPH。

（三）CTPA

CTEPH患者CTPA可見機(jī)化血栓沿著較大的肺動脈呈同心型或偏心型排列，或者肺動脈突然中斷、逐漸變細(xì)、網(wǎng)狀狹窄、帶狀缺損以及其他內(nèi)膜不規(guī)則表現(xiàn)，但是當(dāng)血栓機(jī)化和內(nèi)皮化后，可能CTPA表現(xiàn)不明顯。CTPA同時可見中心肺動脈擴(kuò)張、右心房及右心室擴(kuò)大、縱隔側(cè)支循環(huán)。需要注意的是，當(dāng)中心肺動脈未見附壁血栓時不能排除CTEPH，由于其他類型肺高壓和終末期肺疾病中心肺動脈也可能出現(xiàn)血栓，所以在選擇是否手術(shù)治療時須綜合評估。CT可以了解有無合并肺氣腫、限制性肺疾病以及導(dǎo)致肺門肺動脈受壓的縱隔疾病。

（四）肺血管造影

對于手術(shù)治療的CTEPH患者，由于肺血管造影能提供更直觀的影像，絕大多數(shù)中心，肺血管造影仍是必行的檢查。CTEPH肺血管造影可表現(xiàn)為：血管網(wǎng)狀或帶狀狹窄、內(nèi)膜不規(guī)則、帶狀缺損、主肺動脈突然成角狹窄以及肺血管近端阻塞。

【診斷】

由于CTEPH缺乏特異性癥狀，以及部分患者并沒有靜脈血栓和PTE病史，給診斷造成了困難，很多患者被漏診或延誤診斷。盡管CTEPH可以通過手術(shù)治療取得良好的效果，但多數(shù)患者首診醫(yī)生是內(nèi)科醫(yī)生，所以需要內(nèi)科醫(yī)生對該病具備一定的警惕性。特別對于有深靜脈血栓和急性PTE病史的患者應(yīng)定期隨訪。鑒于勞力性呼吸困難、活動耐量下降是最常見的臨床癥狀，首診醫(yī)生須通過詳細(xì)了解病史、體檢及相關(guān)輔助檢查分析患者癥狀的根本原因。對于此類患者往往超聲心動圖和胸部X線檢查可作為門診常規(guī)檢查，肺動脈高壓不難診斷。若發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓，須要進(jìn)一步明確肺動脈高壓的病因。CTEPH診斷流程見圖6－4。

圖6－4　CTEPH診斷流程

注：a．極少CTEPH患者肺通氣－灌注掃描灌注顯像可正?；蚪咏＃瑢τ诟叨葢岩蒀TEPH者，尚需進(jìn)一步檢查；b．肺血管造影主要用于可以進(jìn)行PEA手術(shù)治療的患者

【鑒別診斷】

（一）特發(fā)性肺動脈高壓

作為肺動脈高壓的不同類型，癥狀與CTEPH有相似之處，如勞力性呼吸困難、乏力、咯血等，都可出現(xiàn)右心功能衰竭，須進(jìn)行鑒別。特發(fā)性肺動脈高壓好發(fā)于年輕患者，肺通氣－灌注顯像經(jīng)常表現(xiàn)為正常灌注或者亞段水平斑片樣缺損。肺血管造影顯示外周肺血管纖細(xì)，呈“殘根”樣改變。當(dāng)CTEPH僅僅表現(xiàn)為遠(yuǎn)端血管機(jī)化血栓、內(nèi)膜增厚及嚴(yán)重繼發(fā)性肺血管病時須仔細(xì)鑒別。

（二）慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病發(fā)展為肺源性心臟病時表現(xiàn)為右側(cè)心力衰竭、右心室肥厚、肺動脈高壓，與CTEPH癥狀類似。特別合并PTE時需要與CTEPH鑒別。慢性阻塞性肺疾病往往有長期咳嗽、咳痰和進(jìn)行性加重的呼吸困難病史，X線胸片可有肺氣腫表現(xiàn)。必要時須做CTPA幫助鑒別。

（三）肺動脈內(nèi)腫瘤

當(dāng)縱隔、肺部腫瘤侵及肺動脈或肺動脈肉瘤可導(dǎo)致肺動脈狹窄或阻塞引起肺動脈高壓，肺通氣－

（一）PEA

PEA作為一種真正的內(nèi)膜剝脫術(shù)，目的是移除機(jī)化的血栓及內(nèi)膜恢復(fù)肺血流灌注，使通氣／灌注恢復(fù)平衡，減輕右心室后負(fù)荷，及避免發(fā)生繼發(fā)性肺血管病。

1．手術(shù)適應(yīng)證?、偌~約心功能分級Ⅲ～Ⅳ級；②術(shù)前肺血管阻力＞300dyn／（s·cm－5）；③血栓位于肺葉動脈主干或段動脈手術(shù)可及的部位；④沒有嚴(yán)重的合并疾病。對于那些肺高壓不是很嚴(yán)重的患者，是否選擇手術(shù)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而定。對生活質(zhì)量要求高者、運動員、高原居住者，可以考慮手術(shù)，手術(shù)目的是減少高殘氣量和分鐘通氣量導(dǎo)致的運動受限。對于正常血流動力學(xué)、靜息時輕度肺高壓，運動時肺動脈壓力進(jìn)一步升高的患者也可采用手術(shù)，此類患者如果不進(jìn)行手術(shù)，肺動脈壓力會繼續(xù)升高。對于輕度肺高壓、輕度臨床損害、正常右心室功能的患者可以選擇抗凝血治療，同時進(jìn)行定期的臨床評估和心臟彩超監(jiān)測。

2．手術(shù)禁忌證　嚴(yán)重左側(cè)心力衰竭和明顯的阻塞限制性肺疾病是手術(shù)禁忌證，病態(tài)肥胖、年老、嚴(yán)重右側(cè)心力衰竭增加圍術(shù)期死亡率，另外一些因素（脾切除術(shù)后、腦室右心房腦脊液分流手術(shù)、永久性中心靜脈導(dǎo)線放置、腸炎性疾病、骨髓炎）的出現(xiàn)可增加手術(shù)風(fēng)險和惡化遠(yuǎn)期效果。

3．手術(shù)原則　雙側(cè)肺動脈都須探查、避免進(jìn)入胸腔、進(jìn)行體外循環(huán)、降溫、間斷停循環(huán)或低流量維持循環(huán)。

4．手術(shù)方法　胸骨正中切口開胸，經(jīng)升主動灌注顯像也表現(xiàn)肺灌注缺損。但仔細(xì)分析臨床癥狀、縱隔及肺部影像學(xué)檢查可與CTEPH相鑒別。

（四）肺血管炎

肺血管炎是壞死性血管炎累及肺血管一類疾病的總稱。該病可導(dǎo)致肺血管廣泛狹窄或閉塞，從而引起肺動脈高壓。臨床可表現(xiàn)為胸悶、氣短等CTEPH癥狀。肺通氣－灌注顯像呈肺段灌注缺損，須與CTEPH相鑒別。肺血管炎往往有其他全身表現(xiàn)，如發(fā)熱、厭食、體重減輕、乏力、關(guān)節(jié)痛或關(guān)節(jié)炎、肌痛及外周神經(jīng)病變。實驗室檢查常出現(xiàn)紅細(xì)胞沉降率增快、C反應(yīng)蛋白增高，類風(fēng)濕因子陽性。肺血管造影表現(xiàn)為肺血管多發(fā)狹窄，擴(kuò)張與閉塞并存。

【治療】

CTEPH的治療方法主要包括PEA、藥物治療、球囊擴(kuò)張、肺移植。PEA目前是CTEPH的首選治療方法，治療策略見圖6－5。脈，上、下腔靜脈插管建立體外循環(huán)，降溫，充分游離上腔靜脈、體溫降至20℃，阻斷升主動脈，開始心肌保護(hù)。暴露右肺動脈，并從升主動脈和上腔靜脈間的右肺動脈做切口，切口位于右肺動脈中央，切口至右肺下葉動脈水平。此時，術(shù)中病變可分為4種類型：Ⅰ型大約占20%，為大的血管內(nèi)血凝塊，易在動脈切口范圍內(nèi)看見，在進(jìn)行PEA前這些血凝塊必須被移除；Ⅱ型大約占70%，未見大的血栓，僅可見內(nèi)膜增厚，此型內(nèi)膜剝離范圍涉及主肺動脈、葉動脈、段動脈；Ⅲ型大約占10%，是最具有手術(shù)挑戰(zhàn)性的一種類型，病變位于遠(yuǎn)端，在段動脈和亞段動脈水平，起初看不見有血管阻塞，由于病變處血管壁薄，確定剝離層面及進(jìn)行剝離時必須非常小心；Ⅳ型很少見，未見血栓栓塞性病變，存在小血管疾病，此型PEA手術(shù)治療預(yù)后差。當(dāng)手術(shù)中尋找剝離層面時，如果手術(shù)視野布滿血，影響手術(shù)操作，開始減流量，必要時停循環(huán)，每次停循環(huán)時間不超過20min。正確的剝離層面特點是呈珍珠白、柔滑，紫紅色表示層面過深，微紅色、略帶桃紅色代表層面已達(dá)外膜，立即進(jìn)行調(diào)整。剝離面確定后，進(jìn)行剝離，直到剝離范圍順延至每個亞段分支，并且每個分支以尾巴形式自然的脫離，完成后恢復(fù)循環(huán)，縫合右肺動脈切口。左側(cè)手術(shù)同右側(cè)一樣，完成后恢復(fù)循環(huán)并開始復(fù)溫，其他手術(shù)（冠狀動脈旁路移植術(shù)、心臟瓣膜置換）可在復(fù)溫過程中進(jìn)行，雖然患者都存在不同程度的三尖瓣關(guān)閉不全，但一般不需要特殊處理。

圖6－5　CTEPH治療策略

注：藥物治療包括前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗藥或5型磷酸二酯酶抑制藥；嚴(yán)重合并疾病指慢性肺部疾病

5．術(shù)后處理　術(shù)后應(yīng)對患者的病情進(jìn)行嚴(yán)密的監(jiān)護(hù)。監(jiān)護(hù)的基本目的是維護(hù)右心室功能，保證足夠的氧合，維護(hù)腎功能，保證重要器官的灌注。術(shù)后早期處理的主要原則是充分機(jī)械通氣、合理使用血管活性藥物、充分利尿及早期使用抗凝血藥。

6．術(shù)后并發(fā)癥　PEA術(shù)后常見并發(fā)癥包括術(shù)后肺動脈高壓和灌注肺，其他包括出血、肺部感染等。術(shù)后肺動脈高壓分為持續(xù)性或殘留性肺高壓和反應(yīng)性肺高壓。

（1）持續(xù)性肺高壓：主要由于手術(shù)不徹底或者繼發(fā)肺血管病導(dǎo)致。5%的患者術(shù)后出現(xiàn)持續(xù)性肺高壓。1／3以上的圍術(shù)期死亡和將近50%的后期死亡是因為術(shù)后持續(xù)性肺高壓。目前的治療包括球囊擴(kuò)張和（或）藥物治療，但效果不理想。術(shù)前仔細(xì)評估、保持清晰的手術(shù)視野、選擇正確的剝離層面、耐心的操作可以一定程度預(yù)防持續(xù)性肺動脈高壓的發(fā)生。

（2）反應(yīng)性肺高壓：患者手術(shù)成功后，有時可能出現(xiàn)肺動脈壓力和肺血管阻力暫時性的升高，甚至超過術(shù)前水平，但一般在12～72h逐漸下降，它并不由繼發(fā)性肺血管病變導(dǎo)致，而是術(shù)后肺血管暫時性的收縮。原因有：①手術(shù)中肺血管的刺激；②缺血再灌注損傷；③體外循環(huán)時血管收縮介質(zhì)釋放及暫時性的血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙。它可以引起右側(cè)心力衰竭、肺動脈切口裂開、灌注肺。術(shù)后早期吸入伊洛前列環(huán)素可以減少反應(yīng)性肺高壓的發(fā)生。

（3）灌注肺：PEA術(shù)后常見的并發(fā)癥之一，一般在體外循環(huán)停機(jī)后至術(shù)后72h內(nèi)發(fā)生，發(fā)生部位在血栓內(nèi)膜剝脫的遠(yuǎn)端區(qū)域。原因包括“竊血”現(xiàn)象、缺血再灌注損傷、體外循環(huán)、手術(shù)操作及其他因素。嚴(yán)重程度不等，輕者低氧血癥，重者咯血、死亡。治療上主要使用激素、低潮氣量呼氣末正壓機(jī)械通氣、反比呼吸、保持體液平衡、避免不必要的正性肌力藥物使用、體外膜肺氧合。術(shù)后不使用正性肌力藥物和血管擴(kuò)張藥，采用低潮氣量機(jī)械通氣，可能會減少灌注肺的發(fā)生。而術(shù)后吸入NO并不能降低灌注肺的發(fā)生率。

7．手術(shù)結(jié)果　圣地亞哥中心的報道PEA術(shù)后早期肺動脈壓力和肺血管阻力一般可降至正常水平，同時肺血流量和心排血量得到改善，并且這種手術(shù)效果能繼續(xù)維持。盡管如此，PEA在世界范圍內(nèi)大多數(shù)中心仍有較高的死亡率。文獻(xiàn)報道PEA圍術(shù)期死亡率為4%～24%。值得提出的是，PEA手術(shù)技術(shù)的掌握呈現(xiàn)明顯的學(xué)習(xí)曲線，手術(shù)開展早期死亡率較高，隨著經(jīng)驗的增加，手術(shù)死亡率逐漸地下降。目前，圣地亞哥中心手術(shù)死亡率接近4%。阜外醫(yī)院目前完成了國內(nèi)最大的一組病例，手術(shù)死亡率接近7%。

（二）藥物治療

盡管PEA具備良好的手術(shù)效果，但大部分CTEPH患者就診時已處于中晚期，其中有10%～50%的患者因為肺遠(yuǎn)端血管存在血栓、繼發(fā)性肺小血管病及其他嚴(yán)重疾病不適合手術(shù)。藥物治療可作為部分CTEPH患者的治療選擇。

藥物治療的主要適應(yīng)證包括①無法行手術(shù)治療的患者；②為適當(dāng)?shù)馗纳蒲鲃恿W(xué)而行術(shù)前準(zhǔn)備治療；③PEA后癥狀性殘余／復(fù)發(fā)的肺動脈高壓。多個非對照臨床試驗結(jié)果證實：無論患者能否行手術(shù)治療，前列環(huán)素類似物、內(nèi)皮素受體拮抗藥和5型磷酸二酯酶抑制藥治療均可使CTEPH患者臨床受益。到目前為止，BENEFiT研究是惟一發(fā)表的關(guān)于內(nèi)科治療安全性和有效性的隨機(jī)、安慰劑對照臨床研究。該研究對不能手術(shù)的CTEPH患者給予為期16周波生坦治療，結(jié)果顯示波生坦組的肺血管阻力明顯下降，但6min步行距離、心功能分級和對照組比較并無明顯改變。對于術(shù)前用藥目前仍存在一定爭論，藥物治療可能延誤手術(shù)時機(jī)。但文獻(xiàn)報道對于高風(fēng)險和因為缺乏醫(yī)療資源而無法立即手術(shù)的中心型CTEPH患者可以從藥物治療中獲得益處。

（三）其他治療

經(jīng)皮肺動脈內(nèi)球囊擴(kuò)張和支架置入術(shù)對于部分無法進(jìn)行PEA的患者可作為一種治療選擇。目前的長期隨訪研究顯示其可改善患者的血流動力學(xué)指標(biāo)、運動耐量和心功能狀態(tài)。但目前尚未建立起標(biāo)準(zhǔn)的操作規(guī)范和技術(shù)方法，長期療效需要在更大的患者人群中進(jìn)行驗證。對于不能接受PEA而沒有嚴(yán)重合并癥的患者，肺移植也是一種治療選擇。www．unos．org最新數(shù)據(jù)顯示單肺移植1年、3年、5年生存率分別為84．1%、60．7%、44．1%；雙肺移植1年、3年、5年生存率分別為82．6%、64．9%、50．3%。

【預(yù)后】

CTEPH是一種自然預(yù)后極差的疾病，發(fā)病機(jī)制不夠明確，PEA手術(shù)治療是目前的首選治療方案。為了獲得良好的預(yù)后，要盡量做到早診斷、早治療。一旦患者確診為CTEPH，外科醫(yī)生需要和內(nèi)科醫(yī)生、放射科醫(yī)生一起對CTEPH患者進(jìn)行仔細(xì)地術(shù)前評估，決定是否手術(shù)治療。成功的手術(shù)治療可以明顯改善患者預(yù)后，但對于合并嚴(yán)重繼發(fā)性肺血管病患者術(shù)后預(yù)后差。

（宋云虎）