第一節(jié)　感染與免疫

病原體侵入人體，能損害人體的細(xì)胞、組織甚至器官。人體在病原體的影響下，通過免疫防御反應(yīng)，消滅病原體，破壞和排出其毒性產(chǎn)物，這種現(xiàn)象稱為抗感染免疫。人體免疫系統(tǒng)由免疫器官（骨髓、胸腺、脾等）、免疫細(xì)胞（淋巴細(xì)胞、單核吞噬細(xì)胞等）和免疫分子（免疫球蛋白、補(bǔ)體和細(xì)胞因子等）組成。人體的抗感染免疫包括非特異性免疫和特異性免疫兩大類。在抗感染免疫過程中，免疫防御機(jī)制是復(fù)雜的，存在整體、細(xì)胞和分子水平多層次、多方面的交叉、協(xié)調(diào)和制約，在一定條件下，免疫機(jī)制可參與致病作用，即免疫病理。

【宿主的抗感染防御機(jī)制】

人體有完整的免疫系統(tǒng)，由免疫器官和參與免疫應(yīng)答的細(xì)胞及免疫分子構(gòu)成。當(dāng)病原微生物侵入人體后，首先遇到的是非特異性免疫功能的抵抗。一般經(jīng)過一段時(shí)間后產(chǎn)生特異性免疫，清除入侵的微生物，使得疾病恢復(fù)。微生物的抗原不止一種且抗原性不同，能夠有助于清除病原的保護(hù)性抗體的產(chǎn)生，決定著疾病的恢復(fù)過程。

1.非特異性免疫（先天性免疫）　非特異性宿主防御功能是宿主抵抗力的一部分，可阻礙微生物入侵。這種保護(hù)作用可以是人體固有的（如完整的皮膚黏膜、溶菌酶、補(bǔ)體），也可為外源物質(zhì)存在或入侵的結(jié)果（如細(xì)胞因子、NK細(xì)胞）。對任何微生物而言，該防御功能是阻擋微生物入侵的第一道防線。

（1）屏障結(jié)構(gòu)

1）皮膚及黏膜屏障　完整的皮膚、黏膜是抵抗微生物入侵的機(jī)械屏障。幾乎沒有任何微生物有能力穿透皮膚，只有通過節(jié)肢動物作為媒介，或經(jīng)皮膚損傷、濕疹、外傷、外科切口或是靜脈內(nèi)插管等途徑才能進(jìn)入。但乳多空病毒是個(gè)例外。黏膜可抵抗多種微生物，除機(jī)械作用外，黏膜表面具有抗微生物作用的分泌物，如子宮頸黏液、前列腺液、淚液等對很多微生物有毒性作用。分泌物中的溶菌酶是有效的抗菌物質(zhì)，它可裂解細(xì)胞壁β^-1、4-糖苷鍵，對革蘭陽性菌作用最強(qiáng)。局部分泌物中也含IgG、分泌型IgA及一定數(shù)量鐵結(jié)合蛋白。

2）血-腦屏障　主要由軟腦膜、脈絡(luò)叢的腦血管壁及包在壁外的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的膠質(zhì)膜構(gòu)成。這些組織結(jié)構(gòu)致密，可阻擋病原體及其毒性產(chǎn)物和其他大分子化合物從血液進(jìn)入腦組織或腦脊液，故可保護(hù)腦組織。

3）胎盤屏障　由母體子宮內(nèi)膜的基蛻膜和胎兒絨毛膜滋養(yǎng)層細(xì)胞共同組成。此屏障可防止母體病原微生物及其毒性產(chǎn)物通過，從而保護(hù)胎兒不受感染。

（2）吞噬細(xì)胞　吞噬細(xì)胞有大小兩類。大吞噬細(xì)胞包括血液中的單核細(xì)胞及組織中的吞噬細(xì)胞，小吞噬細(xì)胞即中性粒細(xì)胞。它們能吞噬、殺傷及消化侵入的微生物，是機(jī)體防御功能的重要組成部分。多種趨化因子（如補(bǔ)體活化產(chǎn)物、巨噬細(xì)胞趨化因子、嗜中性粒細(xì)胞趨化因子）和具有趨化作用的物質(zhì)如細(xì)菌成分或產(chǎn)物、炎癥組織分解產(chǎn)物等，使吞噬細(xì)胞向感染部位移行，吞噬細(xì)胞一旦與病原微生物接觸，即可發(fā)揮吞噬殺傷作用。體液中有些物質(zhì)如IgG類抗體和補(bǔ)體，或二者聯(lián)合附著于病原體有助于吞噬，這些物質(zhì)稱為調(diào)理素（opsonin）。吞噬體形成后向細(xì)胞中心移動并與胞內(nèi)溶酶體融合形成吞噬溶酶體，對吞噬的微生物發(fā)揮殺傷及消化作用，最后將不能消化的殘?jiān)懦黾?xì)胞外，稱此為完全吞噬；有些細(xì)菌如結(jié)核分枝桿菌、布氏桿菌或傷寒桿菌被吞噬而不能殺滅，稱為不完全吞噬，這些病原體在吞噬細(xì)胞內(nèi)得到庇護(hù)，不僅不能被特異抗體、抗菌物質(zhì)所殺滅，甚至還可在細(xì)胞內(nèi)繁殖，隨細(xì)胞在體內(nèi)游動而擴(kuò)散。

（3）體液因素　正常體液和組織中含有多種殺傷或抑制病原體的物質(zhì)，他們對病原體的直接作用不大，通常是配合其他抗菌因素發(fā)揮殺菌作用，如補(bǔ)體、乙型溶素、溶菌酶、C-反應(yīng)蛋白等。補(bǔ)體（complement）是血清中一組可溶蛋白，由巨噬細(xì)胞、腸上皮細(xì)胞、肝和脾細(xì)胞等產(chǎn)生，共15個(gè)組分，包括C1-9和4個(gè)參與補(bǔ)體旁路途徑活化的成分。補(bǔ)體是效應(yīng)分子，經(jīng)典途徑由抗原抗體復(fù)合物激發(fā)，旁路途徑則由革蘭陰性菌內(nèi)毒素、酵母多糖、聚合IgG、IgA等活化。補(bǔ)體系統(tǒng)的激活，可產(chǎn)生多種生物活性產(chǎn)物，它們可以導(dǎo)致趨化、粘連、促進(jìn)吞噬、促發(fā)炎癥等反應(yīng)，有擴(kuò)大抗感染的作用。細(xì)胞因子是由多種細(xì)胞激活后釋放的具有生物活性的一組低分子蛋白，包括白介素（IL）、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等都在天然免疫中發(fā)揮作用，而且這些細(xì)胞因子能反過來刺激中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞及T細(xì)胞，在特異性免疫中發(fā)揮重要作用。

2.特異性免疫（獲得性免疫）　特異性免疫是病原微生物及其毒素等抗原物質(zhì)接觸機(jī)體后產(chǎn)生的，具有明顯的針對性和記憶性，可因再次接受相同抗原刺激而使免疫效應(yīng)增強(qiáng)。特異性免疫是建立在非特異性免疫基礎(chǔ)上、后天獲得的，故又稱為獲得性免疫，它包括體液免疫及細(xì)胞免疫兩大類。體液免疫由抗體介導(dǎo)對細(xì)胞外的病原體及其毒素起作用；對細(xì)胞內(nèi)的病原體，如病毒、結(jié)核分枝桿菌、麻風(fēng)分枝桿菌、布氏桿菌等則以T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫為主來清除。

（1）體液免疫作用　當(dāng)機(jī)體B細(xì)胞接受抗原刺激后，分化增殖為漿細(xì)胞，漿細(xì)胞合成人免疫球蛋白抗體（immunoglobulin，Ig）。人免疫球蛋白抗體有5類：IgG、IgA、IgM、IgE、IgD，他們的生物學(xué)活性各有其特點(diǎn)，結(jié)構(gòu)有所差異，抗體與特異性微生物結(jié)合后，根據(jù)免疫球蛋白的特性，有的可協(xié)助效應(yīng)細(xì)胞，有的則活化補(bǔ)體系統(tǒng)，或二者同時(shí)參與清除感染的微生物?？贵w或補(bǔ)體只能對抗細(xì)胞外的病原體，一旦病原體位于細(xì)胞內(nèi)，大多數(shù)情況可避免抗體或補(bǔ)體對它們的作用，這樣它們可作為慢性抗原刺激而產(chǎn)生更多的抗體，同時(shí)也激活了細(xì)胞免疫系統(tǒng)。此外，微生物可改變細(xì)胞表面特性，以致產(chǎn)生對這些感染細(xì)胞的抗體應(yīng)答?？贵w可以通過“抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）”而破壞隱匿有微生物的細(xì)胞。IgE抗體具有保護(hù)宿主防止寄生蟲感染的作用。

（2）細(xì)胞免疫作用　細(xì)胞免疫在誘導(dǎo)和調(diào)節(jié)宿主免疫應(yīng)答中有重要作用，特別是病原微生物在宿主細(xì)胞內(nèi)生存和繁殖時(shí)，細(xì)胞免疫是最早和最直接的抗微生物因素。介導(dǎo)抗細(xì)胞內(nèi)微生物免疫的效應(yīng)細(xì)胞有T細(xì)胞（抗原特異性細(xì)胞毒性T細(xì)胞是直接免疫作用，輔助性和抑制性T細(xì)胞則為調(diào)節(jié)免疫作用）、NK細(xì)胞、激活的巨噬細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子。CD4^＋T細(xì)胞作為輔助誘導(dǎo)細(xì)胞，可促進(jìn)B細(xì)胞產(chǎn)生抗體。絕大多數(shù)細(xì)胞毒性T細(xì)胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL或Tc）表達(dá)CD8抗原，并識別Ⅰ類組織相容性抗原靶細(xì)胞表面異種抗原，如病毒抗原，同種異形細(xì)胞。體外分化的CTL胞質(zhì)中有許多顆粒，其中一種蛋白稱為穿孔素，聚合后可在靶細(xì)胞及微生物細(xì)胞膜上形成小孔，這些小孔類似補(bǔ)體活化途徑中最后形成的結(jié)構(gòu)，還能分泌TNF-α、TNF-β及其他細(xì)胞因子。CTL溶解靶細(xì)胞首先與靶細(xì)胞密切接觸，并和靶細(xì)胞結(jié)合在一起，使靶細(xì)胞造成不可逆的損傷，最終被溶解，然后CTL與靶細(xì)胞離解。一個(gè)CTL可在數(shù)小時(shí)內(nèi)殺死數(shù)十個(gè)靶細(xì)胞。NK細(xì)胞占血液淋巴細(xì)胞的10%～15%，是一類非黏附、非吞噬細(xì)胞，在細(xì)胞免疫中發(fā)揮著非特異性免疫作用，其溶解細(xì)胞的作用不受HLA抗原的限制，也不需預(yù)先致敏。缺少HLA抗原的細(xì)胞或異常細(xì)胞如腫瘤細(xì)胞和病毒感染細(xì)胞均易被NK細(xì)胞溶解殺滅，而不傷及正常細(xì)胞；NK細(xì)胞也產(chǎn)生淋巴因子，增強(qiáng)CTL的反應(yīng)，抑制T細(xì)胞和B細(xì)胞的生長和分化，抑制造血細(xì)胞的生長和成熟；在ADCC中，NK細(xì)胞使與抗體結(jié)合的細(xì)胞溶解，其作用比無抗體存在時(shí)更有效，可用感染單純皰疹病毒和巨細(xì)胞病毒的細(xì)胞來評價(jià)。

近年研究還發(fā)現(xiàn)了一類不同于Th1和Th2的CD4^＋T細(xì)胞亞群，此類細(xì)胞具有IL-23依賴性，可以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，被命名為Th17細(xì)胞，在宿主防御反應(yīng)和自身免疫性疾病中具有重要的調(diào)節(jié)作用。IL-17是Th17細(xì)胞分泌的主要效應(yīng)分子，IL-17與多種細(xì)胞表面的IL-17R結(jié)合后可誘導(dǎo)這些細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子和趨化因子，在對細(xì)菌、病毒、寄生蟲、真菌等感染中均具有重要的抗感染作用。

調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）是近幾年來確定的體內(nèi)存在的另外一類T細(xì)胞亞群，根據(jù)Treg細(xì)胞來源的不同可將其分為天然型和誘生型2種。天然型Treg細(xì)胞（CD4^＋CD25^＋Treg細(xì)胞）是由胸腺細(xì)胞自然分化發(fā)育而來的一個(gè)主要Treg細(xì)胞亞群；誘生型Treg細(xì)胞（Th3或Tr1細(xì)胞）是外周成熟CD4^＋CD25^-T細(xì)胞在受到特異性抗原刺激并在細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下轉(zhuǎn)化為具有Treg細(xì)胞功能特征的細(xì)胞亞群。叉狀頭/翅膀狀螺旋轉(zhuǎn)錄因子（Foxp3）是Treg細(xì)胞的特異性標(biāo)志，在調(diào)控其發(fā)育和功能上起很重要的作用。天然Treg細(xì)胞參與抗感染效應(yīng)性免疫的調(diào)節(jié)，在細(xì)菌、病毒、寄生蟲及真菌等微生物感染中，通常是抑制過強(qiáng)的免疫反應(yīng)，限制組織損傷從而對宿主有利。然而，天然Treg細(xì)胞也可能造成感染持續(xù)化。

（3）免疫病理　正常情況下，免疫系統(tǒng)通過細(xì)胞和（或）體液免疫機(jī)制以抵抗外界入侵的病原生物，維持自身生理平衡，起到保護(hù)機(jī)體的作用。但免疫反應(yīng)異常，無論是反應(yīng)過高（變態(tài)反應(yīng)）或過低（免疫缺陷）均能引起組織損害，導(dǎo)致疾病，迄今公認(rèn)的免疫性疾病已不下數(shù)十種。免疫損傷與超敏反應(yīng)的免疫復(fù)合物產(chǎn)生、CTL細(xì)胞反應(yīng)過強(qiáng)、隱蔽抗原的釋放、免疫細(xì)胞受損等因素有關(guān)。