第二節(jié)　肝臟的生物轉化作用

一、生物轉化作用的概念

機體將一些內(nèi)源性非營養(yǎng)物質或外源性非營養(yǎng)物質進行化學轉變，以增加其極性（或水溶性），使其易隨膽汁或尿液排出，這種在體內(nèi)變化過程中發(fā)揮的作用稱為生物轉化作用。肝臟是生物轉化作用的主要器官，在肝細胞微粒體、細胞質、線粒體等部位均存在有關生物轉化的酶類。其他組織（如腎、胃腸道、肺、皮膚及胎盤等）也可進行一定的生物轉化，但以肝臟最為重要，其生物轉化功能最強。

在日常生活中，許多非營養(yǎng)性物質從體內(nèi)或體外進入肝臟。這些非營養(yǎng)物質根據(jù)其來源可分為以下兩種。①內(nèi)源性非營養(yǎng)物質：體內(nèi)代謝中產(chǎn)生的各種生物活性物質（如激素、神經(jīng)遞質等）及有毒的代謝產(chǎn)物（如氨、膽紅素等）。②外源性非營養(yǎng)物質：由外界進入體內(nèi)的各種異物，如藥品、食品添加劑、色素及其他化學物質等。這些非營養(yǎng)物質既不能作為構成組織細胞的原料，又不能供應能量，機體只能將它們直接排出體外，或先將它們進行代謝轉變，一方面增加其極性或水溶性，使其易隨尿液或膽汁排出，另一方面也會改變其毒性或藥物的作用。

二、生物轉化的類型及特點

在生物轉化過程中包括許多化學反應，主要可歸納為兩相。第一相反應包括氧化反應、還原反應和水解反應；第二相反應為結合反應。許多物質經(jīng)過第一相反應即可排除體外，但也有一些物質經(jīng)過第一相反應后極性改變不大，還必須進行第二相反應（即進一步與葡萄糖醛酸、硫酸等極性更強的物質結合）以得到更大的溶解度，才能排出體外。有些則不經(jīng)過第一相反應，直接進行結合反應。

（一）第一相反應——氧化反應、還原反應、水解反應

1．氧化反應

（1）微粒體依賴P₄₅₀的加單氧酶系：該類酶又稱為混合功能氧化酶，催化脂溶性物質從分子氧中接受一個氧原子，生成羥基化合物或環(huán)氧化合物。進入人體的外來化合物一半以上經(jīng)此系統(tǒng)氧化。加單氧酶的羥化作用不僅能增加藥物或毒物的水溶性，有利于排泄，而且是許多物質代謝不可缺少的步驟。有些致癌物質經(jīng)氧化后喪失其活性，而有些本來無活性的物質經(jīng)氧化后生成有毒或致癌物質。例如，多環(huán)芳烴經(jīng)加單氧酶作用生成的環(huán)氧化合物是致癌物質，須經(jīng)進一步的生物轉化。

（2）線粒體單胺氧化酶系：存在于線粒體內(nèi)的單胺氧化酶是另一類參與生物轉化的氧化酶類。它是一種黃素蛋白，可催化胺類（如組胺、酪胺、色胺、尸胺和腐胺）氧化脫氨基生成相應的醛，后者在細胞質中經(jīng)醛脫氫酶催化進一步氧化成酸。

（3）醇脫氫與醛脫氫酶系：肝細胞內(nèi)含有非?；钴S的醇脫氫酶（ADH），可催化醇類（如乙醇）氧化成醛，后者再經(jīng)醛脫氫酶（ALDH）作用進一步氧化成酸。大量飲酒會使ADH和微粒體乙醇氧化系統(tǒng)（乙醇P₄₅₀加單氧酶）將乙醇氧化為乙醛，再經(jīng)ALDH催化進行進一步氧化生成乙酸。

2．還原反應

肝細胞中的主要還原酶類是硝基還原酶類和偶氮還原酶類，它們分別催化硝基化合物與偶氮化合物從NADPH接受氫，還原成相應的胺類。

3．水解反應

肝細胞中有各種水解酶，如酯酶、酰胺酶及糖苷酶等，分別能水解各種酯鍵、酰胺鍵及糖苷鍵。人體肝臟中的水解酶類可催化乙酰苯胺、普魯卡因、利多卡因及簡單的脂肪族酯類的水解，如鎮(zhèn)痛藥物乙酰水楊酸（阿司匹林）可通過水解作用而失活。

（二）第二相反應——結合反應

肝細胞內(nèi)含有許多催化結合反應的酶類。凡含有羥基、羧基或氨基的藥物、毒物或激素均可與葡萄糖醛酸、硫酸、谷胱甘肽、甘氨酸等發(fā)生結合反應，或進行?；图谆确磻?。其中，以葡萄糖醛酸、硫酸和乙?；慕Y合反應最為重要，尤以葡萄糖醛酸的結合反應最為普遍。

1．葡萄糖醛酸結合反應

葡萄糖醛酸結合反應（圖11－1）是最為重要和普遍的結合方式。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（UDPGA）為葡萄糖醛酸的活性供體，由葡萄糖醛酸循環(huán)產(chǎn)生。肝細胞微粒體中有UDP－葡萄糖醛酸轉移酶，能將葡萄糖醛酸基轉移到毒物或其他活性物質的羥基、氨基及羧基上，形成葡萄糖醛酸苷。葡萄糖醛酸結合后其毒性降低，且易排出體外。膽紅素、類固醇激素、嗎啡、苯巴比妥類藥物等均可在肝臟內(nèi)與葡萄糖醛酸結合而進行生物轉化。臨床上，用葡萄糖醛酸類制劑（如肝泰樂）治療肝病，其原理即是增強肝臟的生物轉化功能。

圖11－1　葡萄糖醛酸結合反應

2．硫酸結合反應

以3′－磷酸腺苷5′－磷酸硫酸（PAPS）為活性硫酸供體，在肝細胞細胞質中有硫酸轉移酶，能催化將PAPS中的硫酸根轉移到類固醇、酚類的羥基上，生成硫酸酯。雌酮在肝臟內(nèi)與硫酸結合而失活。

3．乙?；Y合反應

在乙?；D移酶的催化下，由乙酰CoA作乙?；w，與芳香族胺類化合物結合生成相應的乙?；苌?。如磺胺類藥物及抗結核藥異煙肼在肝臟經(jīng)乙?；プ饔?。

（三）生物轉化作用的特點

1．連續(xù)性

一種物質的生物轉化常需進行幾種化學反應，產(chǎn)生幾種產(chǎn)物。如進入生物體的乙酰水楊酸（阿司匹林）首先被水解成水楊酸，然后進行結合反應；或者在水解后再進行結合反應，然后排出體外。所以尿中可出現(xiàn)多種氧化產(chǎn)物。

2．多樣性

同一類物質可因結構的差異而經(jīng)歷不同類型的生物轉化反應，甚至同一類物質經(jīng)不同的生物轉化途徑而產(chǎn)生不同的轉化產(chǎn)物。例如，乙酰水楊酸可以先進行水解反應，然后進行結合反應，也可先進行結合反應再進行水解反應。

3．解毒和致毒的雙重性

一種物質經(jīng)生物轉化后，其毒性可能減弱（解毒），也可能增強（致毒）。例如，存在于香煙中的苯并芘在體外無致癌作用，但進入人體經(jīng)生物轉化為7，8二氫二醇9，10－環(huán)氧化物后則具有強致癌作用，因此，不能簡單地認為生物轉化就是“解毒”。