α1－抗胰蛋白酶缺乏癥（α1－Antitrypsin deficiency，AATD）指由于遺傳因素導致患者血液中缺乏α1－抗胰蛋白酶（α1－Antitrypsin，α1－AT）而產(chǎn)生的一系列臨床表現(xiàn)。據(jù)估計世界范圍內有1億2千萬攜帶者和患者，是世界上最常見而嚴重的遺傳性疾病，在北歐，嚴重AATD發(fā)病率很高，約為1／3000。主要在白種人中間發(fā)病，特別是高加索人發(fā)病率較高。中國人本病比較罕見。AATD患者抽煙在40—50歲加速肺氣腫發(fā)展，最初陳述新生兒黃疸延長者，約10%病例出現(xiàn)兒童期肝硬化。在成年人從最初陳述癥狀到確診的平均間期約8年。兒童期即出現(xiàn)嚴重肝病者的惟一有效治療是肝移植。盡管本病在中國比較罕見，也許也存在低估，需要提高對本病的認知。

一、病因及發(fā)病機制

α1－AT為52kDa的血漿蛋白，主要由肝合成。α1－AT的合成是由位于常染色體的復等位基因－PI基因控制的，按孟德爾可共顯性遺傳方式傳遞。α1－AT有明顯的遺傳變異性，已發(fā)現(xiàn)70多種PI變異型，引起α1－AT缺乏的最常見變異型為PIZZ。

α1－AT基因屬常染色體上的復等位基因，位于14號染色體長臂3區(qū)1帶，基因長10．2kb，含1434bp的編碼區(qū)。有4個內含子，5個外顯子。第1外顯子與第2外顯子的5′端及第5外顯子的3′端為非翻譯區(qū)。α1－AT缺乏癥的遺傳缺陷為第342位上的堿基GAG突變?yōu)锳AG，其編碼的谷氨酸為賴氨酸所取代，因而分子構形改變，α1－AT不能從其產(chǎn)生部位肝中排出，故而發(fā)病。

α1－AT是體內最重要的蛋白酶抑制劑（protease inhibitor，PI），能與多種絲氨酸蛋白酶結合形成復合體，包括彈性蛋白酶、胰蛋白酶、糜蛋白酶凝血酶及細菌蛋白酶等。復合體被單核－巨噬細胞攝取并降解。其最主要的抑制作用在于抑制中性粒細胞的彈性蛋白酶。1963年瑞典生化學家Laurell發(fā)現(xiàn)在某些早期肺氣腫的患者中，血漿電泳缺少α1球蛋白帶，血清抑制胰蛋白酶的能力減低。1965年Eriksson則進一步研究α1－AT缺乏與COPD的關系，發(fā)現(xiàn)在雜合子血清中，抑制蛋白酶活性部分降低，而純合子則明顯降低。α1－AT缺乏時，彈性蛋白酶可作用于肺泡壁的彈性蛋白及其他組織的結構蛋白而造成損害，易導致肺氣腫。

二、診　　斷

發(fā)病年齡早，肺部癥狀在30—40歲時出現(xiàn)。早期癥狀為運動性呼吸困難，50%患者有咳嗽及反復呼吸道感染。體檢可見患者消瘦、呼吸音低。胸片示橫膈低平，肺過度充氣，外周血管減少，尤以肺下葉明顯。肺功能檢查顯示嚴重肺氣腫，肺總量增加，殘氣量／肺總量比值增加，呼氣受限，彌散量降低，肺順應性增加。近年來國外有學者用CT圖像肺密度預測患者的疾病發(fā)展過程，發(fā)現(xiàn)其預測意義優(yōu)于肺功能。血氣分析早期可有輕中度低氧血癥，晚期出現(xiàn)重度低氧血癥合并高碳酸血癥。心電圖顯示慢性右心勞損，電軸右偏，右心室肥厚，可伴有右束支傳導阻滯。

吸煙對發(fā)病年齡及病程影響很大，不吸煙患者出現(xiàn)呼吸困難的年齡為40—50歲，而吸煙患者為35歲。不吸煙患者中，98%的女性，65%的男性能活至55歲；而吸煙患者中，僅30%女性，18%男性能活至同樣年齡。吸煙增加肺損傷的機制是增加氧化作用及使肺部α1－AT活性降低。吸入煙霧中含有大量氧化劑可直接影響α1－AT活性。此外可促使白細胞釋放彈性蛋白酶，后者消耗α1－AT。

疑有α1－AT缺乏癥的肺氣腫患者，可先做血清蛋白電泳，如顯示α1珠蛋白峰缺失或降低，再進一步做特異性免疫學分析，并測定血清胰蛋白酶抑制活性。確診α1－AT缺乏癥，需做PI基因分型檢查。

三、管理與治療

1．戒煙　吸煙可引起α1－AT降低。因此，吸煙者戒煙是α1－AT缺乏癥的基礎治療措施。對吸煙的AATD患者而言，沒有比戒煙更有效的治療措施。維護和改善肺功能與COPD的管理相似，包括腎上腺素受體激動藥、抗膽堿能等支氣管擴張藥、茶堿、糖皮質激素等，使用方法基本相同。

2．預防呼吸道感染　肺炎與流感疫苗注射有助于預防呼吸道感染。多數(shù)指南推薦所有咳膿痰的患者都應該早期使用有效抗生素。積極的抗感染治療可能減少中性粒細胞流入肺泡所致的潛在損傷。

3．炔羥雄唑（danazol）　為人工合成的類固醇類藥物，但無雄激素的性能。用Danazol治療，可使肝細胞產(chǎn)生α1－AT增加，血漿α1－AT濃度也增加。43例患者治療1個月后，50%患者（主要為男性）血清α1－AT濃度升高，有效地防止了肺及肝的損傷。但19%的患者有轉氨酶升高。

4．α1－AT補充治療　靜脈輸入正常人血漿、血漿制品或重組α1－AT以補充α1－AT，使彈性蛋白酶與蛋白酶抑制劑之間的平衡恢復。目前，美國FDA批準的補充治療藥品有Prolastin、Aralast和Zemaira，一般每周1次靜脈輸入，在下次輸入前，血清α1－AT水平仍在血清“保護閾”（11μm）水平以上。同時支氣管灌洗液也能測出α1－AT，表明靜脈輸入α1－AT能進入呼吸道上皮細胞及肺泡間質液中，α1－AT和抑制中性粒細胞彈性蛋白酶活性在氣道上皮內襯液中仍高于預計的保護水平。雖然沒有對照試驗證明靜脈補充療法改善生存情況或延緩肺氣腫進展速率，但美國、丹麥、德國的登記結果顯示靜脈補充療法獲益，這些結果的相似性提示這些發(fā)現(xiàn)是有意義的。

5．抗蛋白酶制藥　如氯甲基酮肽（peptide chloromethyl ketone）和重氮肽類（aza－peptides）已試用于患者，但其毒性及致癌作用尚不清楚，仍在觀察研究階段。

6．基因治療　本病的遺傳缺陷已經(jīng)基本明確，其病因治療應該是基因治療。將人的α1－AT的cDNA以腺病毒為載體，經(jīng)肺上皮細胞轉染于肺，實驗也有經(jīng)肝或腹腔途徑，或經(jīng)成纖維細胞、單核－巨噬細胞途徑導入病體的，目前多屬試驗階段，要進入常規(guī)臨床治療還需要進一步研究。