分化細胞的穩(wěn)定性是高等生物的基本特征之一，無論是神經(jīng)元這類特化的分裂后細胞（post-mitotic cell），還是成纖維細胞或成骨細胞這樣處于不斷分裂的細胞（dividing cell），都具有穩(wěn)定的特征性表型。然而，在衰老的過程中某些細胞會發(fā)生年齡相關(guān)的變化，例如染色體端粒的長度變化是衰老的一個細胞學(xué)指標(biāo)。又如，與DNA損傷修復(fù)通路相關(guān)的基因表達會隨著衰老過程發(fā)生某種規(guī)律性變化。而表觀遺傳，特別是基因組DNA甲基化譜（methylation profiles）變化的位點和程度與個體的生理年齡密切相關(guān)，并與年齡相關(guān)的代謝性疾病和癌癥相關(guān)聯(lián)。

同卵雙生子的基因組是一樣的，但隨著年齡的增長，他們之間的甲基化標(biāo)記會出現(xiàn)越來越明顯的差異。同卵雙生子之間的這種與年齡增長相關(guān)的甲基化標(biāo)記的差異稱為表觀遺傳學(xué)漂變（epigenetic drift）。圖5-28顯示的是應(yīng)用比較基因組技術(shù)分析年齡不同的同卵雙生子的l、3、12和17號染色體DNA差異甲基化，圖中紅色和綠色條帶分別代表甲基化水平增高和甲基化水平降低事件，黃色條帶則代表紅色和綠色相等。圖5-28a顯示一對3歲同卵雙生子之間非常相似的甲基化型，而圖5-28b顯示一對50歲同卵雙生子的中期染色體DNA之間顯示較多甲基化程度差異區(qū)域。染色體模式圖兩側(cè)的紅、綠色框分別為DNA甲基化型呈現(xiàn)顯著差異的染色體區(qū)域。實驗提示基因組相同的雙生子隨著年齡增長而產(chǎn)生更多的DNA甲基化差異，也提示衰老過程可能伴隨著表觀遺傳調(diào)控異常增加的機會。

某個CpG島的從頭甲基化會關(guān)閉一個基因，喪失與這個基因相關(guān)的生理功能；同樣，甲基化的丟失也會激活正常情況下沉默的基因，造成不恰當(dāng)?shù)漠愇槐磉_（ectopic expression）。雖然在一個組織中發(fā)生異常甲基化的細胞只占少數(shù)或極少數(shù)，但卻能使組織或器官呈現(xiàn)出表觀遺傳上的異質(zhì)性和鑲嵌性，這種在衰老過程中獲得的表觀遺傳鑲嵌性正是許多年齡相關(guān)的局灶性疾病的一個重要病因。

動脈粥樣硬化和腫瘤一樣也是一種局灶性增生疾病，有遺傳學(xué)病因，也有表觀遺傳學(xué)病因。失控的平滑肌細胞增殖會使血管變窄，最終導(dǎo)致心臟缺血或腦缺血。在動脈粥樣硬化患者的心肌組織、動脈粥樣斑塊和長期在體外培養(yǎng)的血管平滑肌細胞中，都曾觀察到雌激素受體α基因（estoogen receptor alphagene，ERα）的啟動子區(qū)域出現(xiàn)年齡相關(guān)的甲基化。同樣的變化會不會影響血管組織中的其他基因還尚待研究。然而，從理論上講，年齡相關(guān)的表觀遺傳鑲嵌性在血管上皮細胞和平滑肌細胞中有可能促進動脈粥樣硬化的發(fā)展。

隨著基因組5-mC檢測技術(shù)的進步，年齡相關(guān)的獲得性疾病受到啟動子甲基化影響的實驗證據(jù)越來越多。例如在結(jié)腸成纖維細胞中，曾觀察到ERα、MLH1（DNA錯配修復(fù)蛋白1）、MYOD（生肌性轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子）、PAX6（發(fā)育相關(guān)的成對框基因6）、RARβ2（視黃素受體β2）和IGF2（胰島素樣生長因子2）等編碼基因的啟動子甲基化和隨后的基因功能下降。又如，伴有胰島素抵抗癥狀的糖尿病，也是由于胰島素受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)相關(guān)的一系列基因表觀遺傳異常等原因?qū)е鹿δ芟陆?，造成不同基因啟動子甲基化發(fā)生于同一組織的不同細胞中，大大增加了局灶性疾病的異質(zhì)性，也反映了老年化組織的鑲嵌性。實際上，類似的分析已經(jīng)成為發(fā)現(xiàn)疾病相關(guān)基因的一條新途徑。

圖5-28　應(yīng)用比較基因組技術(shù)分析年齡不同的同卵雙生子的染色體DNA差異甲基化（引自M.F.Fraga等）

表觀遺傳學(xué)漂變告訴我們表觀基因組并不是個體基因組的一個固定印跡，而是一個能反映健康狀況和生存環(huán)境等諸多歲月變化差異的動態(tài)結(jié)構(gòu)，它可以部分解釋個體的衰老速率。2013年美國加州大學(xué)圣地亞哥分校伊德科（T.Ideker）和中國四川大學(xué)華西醫(yī)院張康（K.Zhang）課題組合作研究了人類全基因組甲基化譜與衰老的關(guān)系。整個研究對年齡介于19～101歲的656人的全血樣本的DNA及其分布于全基因組的45萬個以上的CpG標(biāo)記進行分析，結(jié)果顯示個體的DNA甲基化（DNA methylation）與衰老速率（aging rate）之間存在一定的數(shù)量關(guān)聯(lián)，并在此基礎(chǔ)上提出了一個利用個體的甲基化組來測量個體生物學(xué)衰老速率的定量模型。研究還發(fā)現(xiàn)與衰老速率相關(guān)的個體甲基化組是受制于性別和遺傳變異的。此外，個體所處的環(huán)境和生活方式（吸煙、酗酒、飲食和運動等）也會驅(qū)動表觀基因組隨著衰老進程而發(fā)生持續(xù)的變化。鑒于基因組甲基化直接關(guān)系到基因表達，課題組分析了年齡介于20～75歲的488人的全血樣本能顯示的基因表達譜，發(fā)現(xiàn)有326個基因的表達與衰老相關(guān)聯(lián)。更值得注意的是具有年齡相關(guān)表達譜的基因群與年齡相關(guān)的甲基化標(biāo)記之間存在顯著的相似性，這提示年齡相關(guān)的甲基化組變化也可能是基因表達模式功能性變化的。

認識到表觀基因組在發(fā)育、生長和衰老過程中存在著一個動態(tài)變化的過程，以及體細胞的表觀基因組有重新編程的可能性，不僅有助于我們以新的觀點來探索老年病的病理機制，發(fā)展和建立新的診斷方法和藥物干預(yù)的新途徑，以及更加準(zhǔn)確地評估老年病的發(fā)病危險性，還為通過環(huán)境和生活方式的改變來延緩老年病的發(fā)生和減輕老年病的嚴重程度提供了理論依據(jù)。然而，將這些概念付諸實踐之前還必須解決三個問題：①確定表觀遺傳修飾與特定生理或病理指標(biāo)的相關(guān)性；②證實將這些指標(biāo)作為鑒別診斷的潛在可能性和技術(shù)可行性；③通過一定規(guī)模的流行病學(xué)調(diào)查來驗證實驗室內(nèi)的表觀遺傳病理發(fā)現(xiàn)在人群中的真實性。