1.概述 病毒性肝炎可分為:甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎。

(1)甲型病毒性肝炎和戊型肝炎:多數(shù)為自限性,無(wú)特殊抗病毒治療,主要是對(duì)癥支持治療。

(2)乙型病毒性肝炎(HBV):急性HBV多數(shù)無(wú)需抗病毒治療。慢性HBV符合抗病毒治療指征者,須進(jìn)行抗病毒治療?？捎闷渌窝纵o助治療藥物進(jìn)行對(duì)癥和支持治療。一線(xiàn)用藥可選用普通干擾素α(1b,2a及2b)和聚乙二醇化干擾素α(2a、2b)、核苷(酸)類(lèi)似物。

用于治療兒童慢性HBV抗病毒藥物的臨床資料很有限。美國(guó)已批準(zhǔn)干擾素α(2歲以上)、拉米夫定(2歲以上)、阿德福韋酯(12歲以上)、恩替卡韋(16歲以上)用于不同年齡的兒童,我國(guó)目前僅批準(zhǔn)拉米夫定用于12歲以上兒童。

我國(guó)《慢性乙型肝炎防治指南》規(guī)定,12歲以上慢性HBV患者,普通干擾素的適應(yīng)證、療效和安全性與成人相似,劑量為3~ 6MU/m2,最大劑量不超過(guò)10MU/m2。在知情同意的基礎(chǔ)上,也可按成人劑量和療程采用拉米夫定或阿德福韋酯治療。

(3)丙型病毒性肝炎(HCV):普通干擾素α(1b,2a及2b)和聚乙二醇化干擾素α(2a和2b)聯(lián)合利巴韋林可提高抗HCV的應(yīng)答,降低慢性化風(fēng)險(xiǎn)。聚乙二醇化干擾素α聯(lián)合利巴韋林已批準(zhǔn)用于2歲以上兒童(美國(guó)),約有1/4病例由于藥物不良反應(yīng)需要減量或停藥。

(4)丁型肝炎:丁型肝炎病毒復(fù)制依賴(lài)于HBs Ag外殼,僅見(jiàn)于HBs Ag陽(yáng)性者?？捎酶蓴_素類(lèi)藥物治療。

2.常用藥物

拉米夫定(Lamivudine)

【其他名稱(chēng)】 賀普丁。

【用法用量】 口服。抗HBV:兒童一次3mg/kg,一日1次,最大劑量100mg。用于抗HIV:新生兒一次2mg/kg,一日2次;兒童一次4mg/kg,一日2次,最大劑量一次150mg;12歲以上者一次300mg,一日1次。

【藥動(dòng)學(xué)】 口服吸收迅速,生物利用度80%~85%,藥物血漿蛋白結(jié)合率30%~50%。主要以原型經(jīng)腎排泄,消除半衰期5~7h。腎功能不全可影響本品消除。

【不良反應(yīng)】 常見(jiàn)上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉,癥狀一般較輕,并可自行緩解。

【安全用藥須知】 ①治療期間應(yīng)定期檢查患者的臨床情況及病毒學(xué)指標(biāo)。少數(shù)患者停止使用后,肝炎病情可能加重。②肌酐清除率<30ml/min者不建議使用。肝臟損害者不影響拉米夫定的藥物代謝過(guò)程。③拉米夫定治療期間不能防止患者感染他人,故仍應(yīng)采取適當(dāng)防護(hù)措施。④拉米夫定耐藥比較嚴(yán)重,已不作為首選。⑤尚無(wú)2歲以下兒童的療效和安全性資料。⑥美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于2歲兒童以上,我國(guó)SFDA批準(zhǔn)用于12歲以上兒童。

恩替卡韋(Entecavir)

【其他名稱(chēng)】 博路定。

【用法用量】 口服:空腹服用(餐前或餐后至少2h)。16歲以上一次0.5mg,一日1次。拉米夫定治療時(shí)病毒血癥或出現(xiàn)拉米夫定耐藥突變的患者為一日1次,一次1mg。

腎功能不全者根據(jù)肌酐清除率調(diào)整用藥劑量:30~50ml/min者:一日1次,一次0.25mg;拉米夫定治療失效(1.0mg)者,一日1次,一次0.5mg。10~30ml/min者:一日1次,一次0.15mg;拉米夫定治療失效(1.0mg)者,一日一次,一次0.3mg。血液透析或CAPD者一日1次,一次0.15mg;拉米夫定治療失效(1.0mg)者,一日1次,一次0.3mg。血液透析后用藥。

【藥動(dòng)學(xué)】 本藥口服吸收后,達(dá)峰值時(shí)間為0.5~1.5h,口服0.5mg、1mg后,血藥峰值濃度分別為42ng/ml和8.2ng/ml。食物可影響本藥的吸收。藥物吸收后廣泛分布于各組織。血漿蛋白結(jié)合率約13%。62%~73%以原型經(jīng)腎排泄,原型藥消除半衰期128~149h,活性代謝物細(xì)胞內(nèi)半衰期15h。

【不良反應(yīng)】 ①常見(jiàn)ALT升高、疲乏、眩暈、惡心、腹痛、腹部不適、肝區(qū)不適、肌痛、失眠和皮疹。②使用恩替卡韋的患者在治療過(guò)程中發(fā)生ALT增高至10倍的正常值上限和基線(xiàn)值的2倍時(shí),通常繼續(xù)用藥一段時(shí)間,ALT可恢復(fù)正常;在此之前或同時(shí)伴隨有病毒載量2個(gè)對(duì)數(shù)值的下降。用藥期間,需定期檢測(cè)肝功能。

【安全用藥須知】 ①有慢性乙肝患者停止治療后,出現(xiàn)重度急性肝炎發(fā)作的報(bào)道。應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下改變治療方法。②核苷類(lèi)藥物在單獨(dú)或與其他抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合使用時(shí),已經(jīng)有乳酸性酸中毒和重度的脂肪性肝大,包括死亡病例的報(bào)道。③使用恩替卡韋治療并不能降低經(jīng)性接觸或污染血源傳播HBV的危險(xiǎn)性。因此,需要采取適當(dāng)?shù)姆雷o(hù)措施。④恩替卡韋主要由腎臟排泄,在腎功能損傷的患者中,可能發(fā)生毒性反應(yīng)的危險(xiǎn)性更高。⑤16歲以下兒童患者使用的安全性和有效性數(shù)據(jù)尚未建立。

重組人干擾素α1b(Recombinant Human Interferonα1b)

重組人干擾素α2a(Recombinant Human Interferonα2a)

重組人干擾素α2b(Recombinant Human Interferonα2b)

【其他名稱(chēng)】 IFN。

【用法用量】 肌內(nèi)或皮下注射:兒童一次300萬(wàn)~500萬(wàn)U/ m2,最大可達(dá)1000萬(wàn)U,隔日1次。療程至少1年?？筛鶕?jù)患者年齡、病情和耐受性,參考成人治療方案。兒科缺乏循證資料。

【藥動(dòng)學(xué)】 口服不吸收,通過(guò)肌內(nèi)或皮下注射吸收超過(guò)80%,血液藥物濃度達(dá)峰值時(shí)間為3.5~8h,消除半衰期為4~ 12h。個(gè)體差異較大。腎分解代謝為干擾素主要消除途徑,而膽汁分泌與肝代謝的消除是重要途徑。本品的血藥濃度和療效并不相關(guān),但與毒性相關(guān)。

【不良反應(yīng)】 ①常見(jiàn)發(fā)熱、疲乏、頭痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛等,常出現(xiàn)在用藥后第一周,不良反應(yīng)多在注射48h后消失。②少見(jiàn)出現(xiàn)粒細(xì)胞減少、血小板減少等,停藥后可恢復(fù)。③偶見(jiàn)厭食、惡心、腹瀉、嘔吐、脫發(fā)、血壓升高或降低、神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂等。④少數(shù)患者使用后出現(xiàn)高血糖。有癥狀者應(yīng)經(jīng)常檢查和隨訪血糖。⑤罕見(jiàn)嚴(yán)重肝功能障礙和肝衰竭。⑥罕見(jiàn)自身免疫現(xiàn)象(如脈管炎、關(guān)節(jié)炎、溶血性貧血、甲狀腺功能障礙和系統(tǒng)性紅斑狼瘡)。

【安全用藥須知】 ①過(guò)敏體質(zhì),特別是對(duì)抗生素有過(guò)敏者應(yīng)慎用。在使用過(guò)程中如發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)應(yīng)立即停藥,并給予相應(yīng)治療。②用藥前和用藥中需監(jiān)測(cè)神經(jīng)、精神反應(yīng)。極少數(shù)接受治療的患者可發(fā)生自殺行為,應(yīng)停止治療。③發(fā)生輕度至中度腎臟、肝臟或骨髓功能低下時(shí),需密切監(jiān)測(cè)。④用于治療已有嚴(yán)重骨髓抑制患者時(shí),應(yīng)極為謹(jǐn)慎,因?yàn)楸酒酚泄撬枰种谱饔?使白細(xì)胞,特別是粒細(xì)胞、血小板減少,其次是血紅蛋白的降低,從而增加感染及出血的危險(xiǎn)性,故在治療之前及治療中的適當(dāng)時(shí)期對(duì)這些項(xiàng)目進(jìn)行密切監(jiān)測(cè),并定期進(jìn)行全血計(jì)數(shù)檢查。⑤由于能增強(qiáng)免疫功能,所以接受移植(如腎或骨髓移植等)的患者,其免疫抑制治療的作用可能會(huì)被變?nèi)?。⑥注射用干擾素以注射用水溶解時(shí)應(yīng)沿瓶壁注入,以免產(chǎn)生氣泡,溶解后宜于當(dāng)日用完,不得放置保存。⑦兒科缺乏循證資料。

聚乙二醇干擾素α-2a(Peginterferon alphα-2a)

聚乙二醇干擾素α-2b(Peginterferon alphα-2b)

【其他名稱(chēng)】 長(zhǎng)效干擾素。

【用法用量】 皮下注射:兒童,聚乙二醇干擾素α-2a一次104μg/m2;或聚乙二醇干擾素α-2b一次1.5μg/m2,一周1次。推薦療程至少一年。

慢性丙型肝炎:聯(lián)合治療同時(shí)口服利巴韋林。

治療期間出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常,建議調(diào)整劑量,直至不良反應(yīng)減少或消失。

【藥動(dòng)學(xué)】 聚乙二醇干擾素α-2b主要由單聚乙二醇化的重組人干擾素α-2b所組成,血漿半衰期較干擾素α-2b為長(zhǎng)。Cmax和AUC測(cè)量呈劑量相關(guān)性增加。皮下給藥后,達(dá)峰值時(shí)間15~ 44h,并可維持48~72h。多次用藥后可出現(xiàn)免疫反應(yīng)性干擾素累積。聚乙二醇干擾素α-2b的平均消除半衰期約40h。

中度腎功能障礙患者(肌酐清除率30~49ml/min)清除率平均下降17%,重度腎功能障礙患者(肌酐清除率10~29ml/min)下降44%,本品單藥治療時(shí)應(yīng)減量。

嚴(yán)重肝功能障礙者,藥動(dòng)學(xué)尚未被評(píng)價(jià)。

利巴韋林(Ribavirin)

【其他名稱(chēng)】 三氮唑核苷、病毒唑。

【用法用量】 口服:與干擾素聯(lián)合治療慢性丙型肝炎。大于3歲兒童,體重<47kg者一天15mg/kg,分2次服;體重47~ 50kg者,早200mg,晚400mg;體重50~65kg者,早400mg,晚400mg;體重65~86kg者,早400mg,晚600mg;體重>86kg者,一次600mg,一日2次。劑量根據(jù)患者體重計(jì)算,每天分2次,進(jìn)餐時(shí)服用(早和晚)。療程不少于6個(gè)月。

【藥動(dòng)學(xué)】 利巴韋林口服后吸收迅速,60~90min內(nèi)血藥濃度可達(dá)到峰值。利巴韋林進(jìn)入體內(nèi)后,經(jīng)磷酸化生成具有活性的代謝產(chǎn)物——利巴韋林單磷酸。消除半衰期約24h。利巴韋林能滯留于紅細(xì)胞內(nèi)。主要由腎排泄,僅有少量隨糞便排出。多次口服后,利巴韋林在血漿中有6倍的蓄積(以AUC 12h為基礎(chǔ))。利巴韋林能進(jìn)入紅細(xì)胞內(nèi),可以導(dǎo)致分布容積擴(kuò)大。利巴韋林與血漿蛋白結(jié)合少。

腎功能障礙者:清除率下降,藥物消除減少。肌酐清除率< 50ml/min的患者,不推薦使用利巴韋林。

【不良反應(yīng)】 常見(jiàn)貧血、乏力等,停藥后即消失。少見(jiàn)疲倦、頭痛、失眠、食欲減退、惡心、嘔吐、輕度腹瀉、便秘等,并可致紅細(xì)胞、白細(xì)胞及血紅蛋白下降。

【安全用藥須知】 ①禁忌證:對(duì)利巴韋林過(guò)敏者、治療前6個(gè)月內(nèi)不穩(wěn)定和未控制的心臟病、血紅蛋白異常、重度虛弱患者、重度肝功能異?；蚴Т鷥斊诟斡不?、自身免疫病(包括自身免疫性肝炎),不能控制的嚴(yán)重精神失常及兒童期嚴(yán)重精神病史者禁用。②長(zhǎng)期或大劑量服用對(duì)肝功能、血象有不良反應(yīng)。有嚴(yán)重貧血、肝功能異常者慎用。③對(duì)診斷的干擾:口服后引起血膽紅素增高者可高達(dá)25%。大劑量可引起血紅蛋白含量下降。