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演化 EVOLUTION

更大的大腦、雙足直立行走以及與配偶建立親密關(guān)系，這些人類獨(dú)有的特征，可能都源于我們失落了某些關(guān)鍵的DNA片段。

撰文 菲利普·L·雷諾（Philip L. Reno）翻譯 王晨 審校 李輝

菲利普·L·雷諾是美國費(fèi)城骨科醫(yī)學(xué)院的生物醫(yī)學(xué)副教授。

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近期的研究識(shí)別出了500多個(gè)已在人類基因組中消失的DNA片段，但這些片段至今仍在黑猩猩等其他哺乳動(dòng)物中存在。

有三個(gè)消失的DNA片段似乎具有基因開關(guān)的作用，其中一個(gè)片段的丟失促進(jìn)了大腦的演化，另一個(gè)片段的丟失，讓人類的關(guān)系更加親密。

第三個(gè)DNA片段的丟失，可能讓我們的祖先改善了直立的步態(tài)，從而解放雙手，方便制作和使用工具。

當(dāng)我們?nèi)?dòng)物園，仔細(xì)端詳我們現(xiàn)存的近親——大猿時(shí)，有兩件事情確實(shí)讓人感到奇怪：一是它們看起來如此像人類，黑猩猩、僰猿（舊稱倭黑猩猩）、紅猩猩和大猩猩，它們那富有表情的臉和靈活的雙手都與我們相似，讓人感嘆大自然造物的神奇。

二是，這些靈長類動(dòng)物又顯然不屬于人類。直立行走、更大且更聰明的大腦和一系列其他特質(zhì)，將我們與它們鮮明地分隔開。那么，在演化過程中究竟發(fā)生了什么，讓我們成為了獨(dú)一無二的人類？這些事情為什么會(huì)發(fā)生？又是怎么發(fā)生的？考古學(xué)家和演化生物學(xué)家苦苦探索了幾十年，現(xiàn)在，借助越來越成熟的現(xiàn)代基因技術(shù)，這個(gè)謎底終于部分浮出了水面。我們發(fā)現(xiàn)，使人類區(qū)別于這些近親的一些重要的典型特征，并不像我們所預(yù)料的那樣，是來自于人類祖先后來獲得的基因，而是由于我們失去了某些關(guān)鍵的DNA片段。

為了尋找答案，包括我的實(shí)驗(yàn)室在內(nèi)的一些研究團(tuán)隊(duì)，跨越時(shí)間的長河追溯這些消失的DNA，比較了人類與其他哺乳動(dòng)物甚至古人類的基因組，這些古人類包括尼安德特人和人類更鮮為人知的表親——丹尼索瓦人。從這些研究中我們得知，在距今大約800萬年前，人類的世系與黑猩猩分道揚(yáng)鑣后，人類祖先的基因組丟失了一些可在發(fā)育期激活關(guān)鍵基因的DNA開關(guān)。尼安德特人和我們丟失了相同的DNA，這使我們清楚地意識(shí)到，在演化的道路上DNA片段丟失這個(gè)現(xiàn)象很早就發(fā)生了。

事實(shí)上，這些消失的DNA片段可以與典型的人類特征聯(lián)系起來：更大的大腦、直立行走和與眾不同的交配習(xí)性（在實(shí)驗(yàn)進(jìn)程的最后階段，我研究了數(shù)目驚人的靈長類動(dòng)物的陰莖結(jié)構(gòu)）。

演化

基因啟動(dòng)和關(guān)閉

并非所有的人類基因在所有細(xì)胞、所有時(shí)間都處于激活狀態(tài)?；虻拈_啟或關(guān)閉，對身體不同部分的成長和發(fā)育至關(guān)重要?？刂苹蜷_啟的那段DNA序列稱為增強(qiáng)子（enhancer），一個(gè)基因也可能同時(shí)受到多個(gè)增強(qiáng)子的影響，以便改變這個(gè)基因在機(jī)體不同位置的作用。而有些增強(qiáng)子在其他動(dòng)物中存在，卻在人類基因組中丟失，這也許就是我們?nèi)祟惾绱霜?dú)特的原因。

一個(gè)可以被三個(gè)增強(qiáng)子控制的基因，在腎臟細(xì)胞（a）和皮膚細(xì)胞（b）中會(huì)以不同的方式激活。腎臟細(xì)胞不產(chǎn)生增強(qiáng)子活化所需的轉(zhuǎn)錄因子，也不能利用一種重要的酶——RNA聚合酶（黃色）來讀取DNA序列信息。而皮膚細(xì)胞則能夠產(chǎn)生激活粉色增強(qiáng)子的轉(zhuǎn)錄因子（粉色），轉(zhuǎn)錄因子激活的基因可以轉(zhuǎn)錄出一條mRNA（紅色），用于向細(xì)胞傳遞基因的指令。

如果粉色增強(qiáng)子丟失，在腎臟細(xì)胞（c）中的基因仍然不活躍，但是皮膚細(xì)胞（d）中原來活躍的基因會(huì)沉默，并且不能向細(xì)胞傳達(dá)指令（在其他類型的細(xì)胞中，可由其他兩種增強(qiáng)子影響的基因能繼續(xù)處于活躍狀態(tài)）。

不編碼蛋白質(zhì)的DNA也擁有其他功能，比如控制基因的開啟或關(guān)閉。科學(xué)家比較了黑猩猩、人類、獼猴和小鼠中的幾個(gè)開關(guān)序列，他們發(fā)現(xiàn)在其他動(dòng)物的基因組中，這些開關(guān)還存在，但在人類演化過程中，這些開關(guān)消失了。有些DNA序列（三角形）存在于所有物種中，這表明這些序列對所有哺乳動(dòng)物來說都是至關(guān)重要的；有些DNA序列（圓形）存在于靈長目動(dòng)物中，而小鼠卻沒有，這暗示這些序列僅僅是靈長目動(dòng)物所需的；很少一部分DNA序列（四邊形）發(fā)生了特殊變化，這可能對人類的演化非常重要。還有一些序列（五邊形）在除人類以外的所有物種中都存在，這些丟失的序列造就了人類與眾不同的特點(diǎn)。

制圖：簡·克里斯蒂安森（Jen Christiansen）

丟失的DNA片段

我第一次對人類演化產(chǎn)生濃厚興趣，是在美國肯特州立大學(xué)攻讀博士學(xué)位的時(shí)候，那時(shí)我跟隨著名的人類學(xué)家C·歐文·洛夫喬伊（C.Owen Lovejoy），研究那些已滅絕的人類近親物種的骨骼，弄清楚其中的男女性別差異。博士畢業(yè)后，我打算繼續(xù)從事相關(guān)工作，從基因和發(fā)育的角度來探究，到底是什么推動(dòng)人類走上了一條不同尋常的演化道路。我非常幸運(yùn)地得到了斯坦福大學(xué)的戴維·金斯利（David Kingsley）教授提供的博士后職位，他正致力于研究我感興趣的這類問題。

金斯利教授的實(shí)驗(yàn)室曾在刺魚中找到它們演化過程中發(fā)生的一些DNA改變，比如淡水刺魚丟失的一小段DNA，而正是這種變化，使得淡水刺魚沒有了多刺腹鰭。這段丟失的DNA片段包含一個(gè)開關(guān)，它可以在恰當(dāng)?shù)臅r(shí)間和部位，激活腹鰭硬棘發(fā)育相關(guān)的基因。

既然這個(gè)過程能在刺魚中發(fā)生，會(huì)不會(huì)也在人類身上發(fā)生呢？我們認(rèn)為這個(gè)假設(shè)是有道理的，也許正是一些與發(fā)育相關(guān)的基因在表達(dá)時(shí)間與表達(dá)部位上的細(xì)微改變，才讓人類基因組演化成現(xiàn)在這個(gè)樣子，讓人體具有了獨(dú)特的解剖結(jié)構(gòu)。

受到刺魚的啟發(fā)，我們滿懷期待地猜想，是否在人類身上也可以找到演化過程中消失的重要開關(guān)呢。人類和猿類基因組序列已經(jīng)測定完成，用來分析序列信息的計(jì)算機(jī)也有了，這讓我們的實(shí)驗(yàn)有了可行性。于是，金斯利的實(shí)驗(yàn)室和斯坦福大學(xué)計(jì)算機(jī)科學(xué)家吉爾·貝禾熱諾（Gill Bejerano）以及當(dāng)時(shí)還在讀研究生的柯瑞·麥克林（Cory McLean）組隊(duì)，合作設(shè)計(jì)了這個(gè)實(shí)驗(yàn)。

尋找消失的開關(guān)序列并不容易，因?yàn)槿祟惢蚪M浩如煙海，有32億個(gè)堿基，其中約有一億個(gè)堿基與黑猩猩不同。我們的實(shí)驗(yàn)該如何進(jìn)行呢？為了讓大家更清楚地了解我們的方法，我們有必要交代一些背景信息。

我們知道，在生物的基因組中，一些承擔(dān)著重要使命的DNA在演化中會(huì)被精確地保存下來。我們也知道兩個(gè)物種之間的關(guān)系越近，它們的基因序列就越相似。例如，黑猩猩和人類的基因組中，編碼蛋白質(zhì)的序列（在基因組中占比不到1%）有99%相同；而不編碼蛋白質(zhì)的序列則有96%是相同的。

小鼠實(shí)驗(yàn)：為了確定一個(gè)基因開關(guān)的作用，科學(xué)家將一段包含開關(guān)序列的DNA注入到小鼠胚胎中，這個(gè)開關(guān)序列發(fā)揮作用時(shí)，會(huì)使細(xì)胞變藍(lán)。實(shí)驗(yàn)表明，藍(lán)色出現(xiàn)在了觸須的生長點(diǎn)和其他毛囊點(diǎn)（1），以及會(huì)形成乳腺、陰莖或陰蒂的細(xì)胞上（2）。其他一些研究顯示，這個(gè)開關(guān)與一個(gè)編碼雄性激素受體的基因相鄰（3）。在成熟雄性小鼠中，這個(gè)基因開關(guān)在產(chǎn)生陰莖刺的細(xì)胞里十分活躍（4）。

圖片來源：菲利普·L·雷諾（Philip L. Reno）

基因開關(guān)

我們對不編碼蛋白質(zhì)的區(qū)域產(chǎn)生了興趣——這些從前被劃分為垃圾DNA的序列，現(xiàn)在卻認(rèn)為是調(diào)控基因表達(dá)的元件。這些“開關(guān)”非常重要。盡管幾乎所有的人類細(xì)胞都含有2萬多個(gè)基因，但這些基因并不是在任何時(shí)間、任何部位都會(huì)表達(dá)。舉個(gè)例子，構(gòu)建大腦只需要特定基因參與，而調(diào)控骨骼或者頭發(fā)等發(fā)育的可能是其他基因。如果忽略人與黑猩猩不同的地方，兩者在身體構(gòu)造上其實(shí)基本相似，所以我們的很多開關(guān)類序列與黑猩猩相似，這毫不奇怪。

我們關(guān)注的是那些不同之處，尤其是，我們想要找到在演化過程中在其他動(dòng)物身上保留（這表明那些序列十分重要），但在人類中不再出現(xiàn)的那些序列。為了完成這項(xiàng)工作，我們在計(jì)算基因組學(xué)方面的合作者首先比較了黑猩猩、獼猴和小鼠的基因組，并在這三個(gè)物種中精確找到了幾百個(gè)幾乎沒有改變的DNA片段，接下來就是在這些DNA片段中搜尋不在人類基因組中出現(xiàn)的片段，也就是在人類與黑猩猩世系分道揚(yáng)鑣后丟失的DNA片段。結(jié)果，我們找到了500多個(gè)。

選擇哪些DNA片段進(jìn)行研究呢？由于我們想找到可能改變了哺乳動(dòng)物發(fā)育進(jìn)程的基因開關(guān)，因此在研究過程中，我們將注意力集中在了已知功能基因附近的缺失片段。我的一個(gè)同事研究的缺失片段位于一個(gè)調(diào)控神經(jīng)細(xì)胞形成的基因附近，另一個(gè)同事研究的缺失片段則在涉及骨骼形成的基因附近。

因?yàn)槲业呐d趣是男性和女性在演化過程中身體結(jié)構(gòu)的變化，所以我對雄性激素受體基因旁的丟失片段非常感興趣。睪酮之類的雄性激素的作用，是促進(jìn)男性性特征的形成，它們在睪丸中產(chǎn)生，會(huì)隨著血液循環(huán)到達(dá)全身。當(dāng)它們遇到有雄性激素受體的細(xì)胞時(shí)，就會(huì)與之結(jié)合，然后讓這些細(xì)胞朝著男性化發(fā)育，例如形成陰莖，而不是陰蒂，或者（在生長后期）長胡須、喉結(jié)增大以形成低沉的聲音。

我們首先需要弄清楚的是，那些消失的DNA片段是否含有基因開關(guān)。因此，我們從黑猩猩和小鼠的DNA中截取了這部分片段，并把它們與一個(gè)充當(dāng)指示作用的基因連接起來——如果這個(gè)基因開始表達(dá)，細(xì)胞就會(huì)變藍(lán)。做完這個(gè)步驟，我們把連接好的DNA注入小鼠的受精卵，然后看受精卵發(fā)育而成的胚胎是否有變藍(lán)的部分（這可以告訴我們，那段已在人類中消失，但在小鼠等動(dòng)物中還存在的DNA片段是否含有基因開關(guān)）；如果變藍(lán)了，變藍(lán)的部分又在哪個(gè)位置。

大腦、陰莖刺和觸須

我得到的結(jié)果令人激動(dòng)，表明我在研究的確實(shí)是一個(gè)已在人類基因組中消失的基因開關(guān)，它能啟動(dòng)小鼠雄性激素受體的基因。我發(fā)現(xiàn)，在小鼠的胚胎中，生殖結(jié)節(jié)（genital tubercle，會(huì)發(fā)育成陰蒂或陰莖）變成了藍(lán)色；發(fā)育中的乳腺和小鼠臉部上的斑點(diǎn)也變藍(lán)了。那些斑點(diǎn)最后會(huì)長出觸須，那是小鼠的一種感受器。我們知道，這幾個(gè)組織都可以產(chǎn)生雄性激素受體，對睪酮作出應(yīng)答。經(jīng)過更細(xì)致的觀察后，我發(fā)現(xiàn)，生殖結(jié)節(jié)上的藍(lán)色部分所在的位置，隨后會(huì)成為小鼠陰莖上的蛋白突起（即陰莖刺）。

當(dāng)然，人類沒有觸須和陰莖刺這兩種東西，但它們存在于小鼠、猴子和黑猩猩等很多哺乳動(dòng)物中。我們還知道，睪酮的減少會(huì)導(dǎo)致雄性嚙齒類動(dòng)物觸須縮短，讓嚙齒類和靈長類動(dòng)物的陰莖刺缺失。如果前面提到的這段重要的DNA開關(guān)消失，那么陰莖刺和觸須就會(huì)同時(shí)消失，這些組織也不再產(chǎn)生雄性激素受體。

與此同時(shí)，研究其他缺失片段的同事也都得到了可喜的結(jié)果。研究生亞歷克斯·波倫（Alex Pollen）發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育中的動(dòng)物大腦的一些特定位置，他所研究的DNA片段能啟動(dòng)一個(gè)相鄰的、與神經(jīng)發(fā)育過程相關(guān)的基因。這個(gè)基因會(huì)參與一個(gè)關(guān)鍵過程：協(xié)助殺死在胚胎發(fā)育過程中多余的神經(jīng)細(xì)胞。這一發(fā)現(xiàn)讓我們產(chǎn)生了一個(gè)誘人的想法：人類的大腦遠(yuǎn)大于黑猩猩（人類大腦為1400cm3，而黑猩猩為400cm3），可能就是因?yàn)槭チ诉@個(gè)開關(guān)，從而人類大腦發(fā)育的限制消除了，進(jìn)而推動(dòng)了演化。

同樣，當(dāng)時(shí)在我們實(shí)驗(yàn)室做博士后研究的瓦漢·B·因杰安（Vahan B. Indjeian）發(fā)現(xiàn)，他所研究的DNA開關(guān)會(huì)激活影響后肢骨骼發(fā)育的基因，特別是腳趾。與猿類和小鼠相比，人類第二到第五根腳趾縮短，有助于直立行走。

我們可以很清楚地看到，影響大腦和骨骼發(fā)育的基因開關(guān)，是如何塑造人類演化模式的。這兩個(gè)基因開關(guān)同時(shí)缺失，幫助人類獲得了獨(dú)一無二的特征：更大的大腦和用雙腿直立行走。失去觸須就更好理解了，因?yàn)槲覀儾辉傩枰诤诎抵械教幟?、覓食、捕獵，而是在白天通過雙手勞動(dòng)獲取食物。盡管觸須確實(shí)變得不再重要了，但我們?nèi)匀徊磺宄?，失去這些觸須，對人類的演化有什么好處。

陰莖刺的消失

陰莖刺為什么會(huì)消失？原因更不是很清楚。但是，陰莖刺的消失可能具有更大的好處，也與人類適應(yīng)環(huán)境變遷的過程非常吻合。我們認(rèn)為，陰莖刺的消失，與一系列其他改變一同對人類的演化產(chǎn)生了深遠(yuǎn)的影響。這些變化改變了人類的交配方式、男性和女性的外貌、和他人的關(guān)系以及照顧后代子孫的方式。

陰莖刺與指甲的結(jié)構(gòu)成分一樣，由角蛋白構(gòu)成，存在于眾多哺乳動(dòng)物中，包括靈長類、嚙齒類、貓、蝙蝠和負(fù)鼠，從微小的錐形刺到大的倒刺，再到各種尖刺，有很多形式。根據(jù)物種的不同，陰莖刺有著不一樣的作用：增強(qiáng)刺激感、誘導(dǎo)排卵、去除其他雄性留下的精液，或者刺激陰道壁，限制雌性與其他雄性交配的興趣。

擁有交配性體刺的靈長類動(dòng)物交配時(shí)間相當(dāng)短：在黑猩猩中，通常不超過10秒。過往的一些實(shí)驗(yàn)表明，如果去除靈長類動(dòng)物的陰莖刺，交配時(shí)間就可以延長2/3。從這個(gè)觀察結(jié)果中我們推測，與那些擁有體刺的祖先相比，陰莖刺的消失是人類交配時(shí)間變長的眾多原因之一，因此交配雙方的關(guān)系可以更加親密。這不僅是一件愉悅的事情，而且從演化的角度來看，這種變化對人類也是有利的。

我們的生殖方式不像任何一種猿類。在猿類群體中，雄性之間有著非常強(qiáng)烈的競爭關(guān)系。黑猩猩和僰猿的雄性會(huì)相互競爭，與盡量多的雌性交配，它們會(huì)產(chǎn)生大量的精液（黑猩猩的睪丸比人類的大3倍），有陰莖刺。它們還會(huì)像所有猿猴的雄性一樣，用帶有致命毒素的犬齒來對付競爭對手。生育之后，撫養(yǎng)后代的責(zé)任完全是雌性的，因此對于雌性來說，成功的交配意味著要做出重大的承諾——養(yǎng)育每個(gè)幼崽直到它們獨(dú)立，并且要完全斷奶后，雌性才能進(jìn)行下一次生產(chǎn)。

人類則不同。我們形成相當(dāng)忠誠的配偶關(guān)系。男性經(jīng)常參與撫養(yǎng)后代，女性也可以提前斷奶，因此提高了生殖率。而且，男性之間的競爭關(guān)系也不再那么緊張。陰莖刺和其他與暴力競爭有關(guān)的特征（如有毒的犬齒）的消失，增進(jìn)了兩性之間的親密感和同伴之間的合作關(guān)系。

洛夫喬伊提出，雙足直立行走可能也是此類特征之一。早期人類男性最開始可能是通過搜捕蠕蟲、昆蟲和小型脊椎動(dòng)物，來獲取富含脂肪和蛋白質(zhì)的食物，這就需要進(jìn)行大量搜尋和搬運(yùn)工作。在長途跋涉的過程中，男性需要空出雙手搬運(yùn)東西，靠雙腿走路就成為了一種最初的選擇優(yōu)勢。

人類演化之路

這里還有更多的不同。共同撫養(yǎng)使得父母可以花更長的時(shí)間來養(yǎng)育后代，因此也延長了斷奶后的青少年時(shí)期。這使下一代擁有更長的學(xué)習(xí)時(shí)間，讓大腦的功能更強(qiáng)大，變得更聰明——事實(shí)上，這一點(diǎn)可能為人類大腦的演化創(chuàng)造了條件。

從這個(gè)意義上來說，我在文章里講到的這三個(gè)已消失的基因彼此聯(lián)系，互相影響。

加入金斯利實(shí)驗(yàn)室時(shí)，我并沒有想到，我的研究工作會(huì)這么“風(fēng)格突變”——自己居然會(huì)對著一本上世紀(jì)40年代的老舊教材，思考哺乳動(dòng)物的生殖結(jié)構(gòu)。接下來，我的實(shí)驗(yàn)室會(huì)繼續(xù)研究生殖結(jié)構(gòu)的遺傳和發(fā)育變化，還會(huì)關(guān)注其他一些重要身體組織的變化，比如演化過程是如何改造我們的腕骨，讓這個(gè)部位非常便于制造工具。

歷史已經(jīng)遠(yuǎn)去，無論我們多么渴望找到答案，很多事情我們可能永遠(yuǎn)也無法知道。但即使不能確切地說出某一個(gè)演化過程發(fā)生的原因，我們也可以憑借現(xiàn)代分子生物學(xué)技術(shù)，揭示其改變的過程。生物是如何一步一步演化的，這本身就是一個(gè)令人心馳神往的問題。

本文審校 李輝是復(fù)旦大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授，主要研究方向?yàn)槿祟惾后w的遺傳多樣化、基因環(huán)境和疾病的協(xié)同進(jìn)化、人體形態(tài)特征的基因關(guān)聯(lián)等。

擴(kuò)展閱讀

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