無論是采用傳統(tǒng)的天然產(chǎn)物發(fā)現(xiàn)策略還是利用組合化學(xué)庫的方法確定先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)，都離不開合成化學(xué)的手段加以輔助完成新藥的研發(fā)。尤其組合化學(xué)庫的方法在設(shè)計完成后，其實施就是利用藥物合成的手段進(jìn)行的。而傳統(tǒng)方法獲得天然產(chǎn)物，其進(jìn)行產(chǎn)業(yè)化制備或進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化，也主要是依賴合成手段完成。因此，天然產(chǎn)物合成法是最重要、最經(jīng)濟(jì)和最高效的一種新藥獲得的手段和方法。

（一）合成分析策略

1．兩種合成分析策略的作用 20世紀(jì)60年代哈佛大學(xué)的Corey教授在天然產(chǎn)物全合成中提出了“逆合成分析”（retrosynthetic analysis）的合成設(shè)計策略，將有機(jī)合成和藥物合成設(shè)計提到了邏輯推理的高度，使合成設(shè)計趨向于規(guī)律化和合理化，因此榮獲1990年諾貝爾化學(xué)獎。后來加州大學(xué)的SpaHer教授與1996年首次提出了在合成中采用正向分析（forward analysis）策略的思想，其后，哈佛大學(xué)的Burke等又提出了“正向合成分析”（forward-synthetic analysis）的概念，完善了有機(jī)合成和藥物合成規(guī)律，豐富了藥物合成的策略，進(jìn)一步促進(jìn)了天然產(chǎn)物和藥物合成的發(fā)展。

2．逆向合成分析策略 建立組合化學(xué)庫的過程中，進(jìn)行結(jié)構(gòu)多樣性合成、構(gòu)建系列目標(biāo)分子庫的手段被稱之為“目標(biāo)分子導(dǎo)向合成”（target-oriented synthesis，TOS），由此而構(gòu)建的組合化學(xué)庫被稱之為聚焦庫（focused library）或靶標(biāo)庫（targeted library）或定向庫（directed library）。組合化學(xué)庫中的分子可以采用“逆向合成分析”策略，進(jìn)行先導(dǎo)化合物的結(jié)構(gòu)修飾（me too）和優(yōu)化（me better）理念。

3．正向合成分析策略 近10年的藥物研發(fā)進(jìn)程中，上述策略已經(jīng)取得了成功，但是由于針對某一個先導(dǎo)化合物，僅能得到一種結(jié)構(gòu)類型分子對生命過程影響的信息，顯然效率不高，合成所用起始原料的利用率也不高。于是Schreiber學(xué)者又提出用“正向合成分析”策略指導(dǎo)合成設(shè)計。該策略要求如下。

（1）用最少的反應(yīng)來構(gòu)建復(fù)雜分子，即在短的合成步驟（3～5步）內(nèi)用成環(huán)、產(chǎn)生手性中心、形成C—C鍵等手段來實現(xiàn)分子復(fù)雜性。

（2）用附件多樣性（即在骨架上引入不同基團(tuán)或小分子片段）、立體化學(xué)多樣性和骨架多樣性等方法增加產(chǎn)物多樣性?，F(xiàn)在這一研究方法已經(jīng)被越來越多的藥物化學(xué)研究者所接受和采納。例如，英國劍橋大學(xué)的Thomas等叫用固載的磷酸酯作為起始單元，采用［2＋3］和［4＋2］環(huán)加成、羥基化、氧化裂解、級聯(lián)還原胺化、級聯(lián)環(huán)關(guān)-開-關(guān)復(fù)分解反應(yīng)等手段，通過2～4步反應(yīng)得到了242個化合物，從中篩選到了有良好抗金葡菌活性的gemmaein。

4．兩種合成分析策略比較 “逆向合成分析”策略和“正向合成分析”策略對藥物合成路線設(shè)計和合成方法的選擇產(chǎn)生了極大的影響，“正向合成分析”策略和“逆向合成分析”策略間既存在區(qū)別，又互為補(bǔ)充（表2-1）。

表2-1　正向合成分析策略與逆向合成分析策略的比較

（引自：張健，張啟虹，王曉晨，等．藥物合成策略的近期發(fā)展．藥學(xué)進(jìn)展，2008，32（10）：433-439．）

（二）手性藥物合成策略

手性是自然界最重要的屬性之一，自然界中構(gòu)成生命體的基礎(chǔ)物質(zhì)核苷酸、氨基酸和單糖以及由它們構(gòu)成的生物大分子，如核酸、蛋白質(zhì)和糖類都具有手性特征。藥物分子亦同樣如此，藥物的對映體在藥理作用、臨床效果、藥效維持時間和毒副反應(yīng)等方面均有可能存在很大的差異。例如，L-多巴可用于治療帕金森病，而其對映體D-多巴則具有嚴(yán)重的毒副反應(yīng)；另一個更為著名的例子是沙利度胺（thalidomide），20世紀(jì)50年代，外消旋體沙利度胺作為鎮(zhèn)靜藥給妊娠婦女服用后，出現(xiàn)了大量畸變胎兒（海豹嬰兒），后經(jīng)研究證實該化合物的R構(gòu)型才真正起鎮(zhèn)靜作用，而S構(gòu)型則有強(qiáng)致畸作用。

手性藥物合成的技術(shù)與方法可分手性拆分（或稱外消旋體拆分）、底物誘導(dǎo)（即為化學(xué)計量的不對稱反應(yīng)）和不對稱催化（催化計量的不對稱反應(yīng)）三種。不對稱催化合成（asymmetriccatalytic synthesis）的方法只需少量手性催化劑即可將大量潛手性底物轉(zhuǎn)化為手性產(chǎn)物，是目前有機(jī)化學(xué)及藥物化學(xué)的研究熱點。不對稱催化合成的研究重點主要在兩方面：一是對穩(wěn)定、高效、易回收、價格適中的手性催化劑（chiral catalyst）的研制，手性催化劑主要是由各種類型的手性配體與過渡金屬所組成的絡(luò)合物，它控制著反應(yīng)的立體化學(xué)過程，是獲得高光學(xué)產(chǎn)物的關(guān)鍵，也是不對稱催化的關(guān)鍵；二是不對稱合成方法學(xué)的研究，包括手性催化反應(yīng)的放大及工業(yè)化技術(shù)，手性催化劑的固相負(fù)載化技術(shù)，無溶劑或水介質(zhì)條件下的不對稱催化等。

近年來，已有許多不對稱催化合成的方法被應(yīng)用到合成手性藥物或其重要的手性中間體的過程中。如在研制對禽流感H5N1病毒株有效的A型和B型流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制藥Oseltamivir（10，商品名Tamiflu＠）的研究過程中，羅氏公司和東京大學(xué)的研究人員先后分別提出了三條合成該藥的路線，最后采用的是一條以內(nèi)消旋的氮雜環(huán)丙烷衍生物和三甲疊氮化鈉為起始物，以手性配體與釔的絡(luò)合物作催化劑的路線，提高了合成效率。