血管生成的刺激因素包括有一類稱為“促血管生成因子”（angiogenic growth factors）的細胞因子，起著刺激新血管形成的作用。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了幾十種血管生成刺激因子。常見的血管生長因子有bFGF、aFGF、VEGF、血管生成素、TGF－α和TGF－β、TNF－α、血小板來源的內(nèi)皮細胞生長因子、粒細胞集落刺激因子、胎盤生長因子、IL－8、HGF、增殖素。現(xiàn)在研究最多的是bFGF和VEGF，兩者具有協(xié)同作用。

一、血管內(nèi)皮細胞生長因子

血管內(nèi)皮細胞生長因子（VEGF）是最初從豚鼠的腹腔腫瘤中分離得到的一種蛋白因子，是一種特異性作用于血管內(nèi)皮細胞的生長因子。VEGF是促血管生成的主要調(diào)控生長因子，也是最重要的促血管生成因子?，F(xiàn)已證實VEGF及其家族成員不僅在腫瘤血管生成，在其他生理和病理血管生成中都是必不可少的誘導因子。VEGF是一種內(nèi)皮細胞的特異性有絲分裂原，在體外能促進內(nèi)皮細胞增殖，在體內(nèi)可誘導血管發(fā)生，同時由于VEGF可以增強血管通透性，故又被稱為血管通透性因子。

（一）VEGF的分子概述

VEGF可分為VEGF－A、VEGF－B、VEGFC和VEGF－D四種，我們常說的VEGF其實是指VEGF－A。VEGF－A由2條N端相同而其他區(qū)域存在某些差異的多肽鏈通過二硫鍵連接而成的高度保守糖蛋白二聚體，分子量34～42kDa。VEGF－A是一種糖基化多肽因子，其基因定位于6號染色體短臂1區(qū)2帶（6p12）?；蜣D(zhuǎn)錄的mRNA以不同的剪切方式形成6種VEGF－A異構(gòu)體，分別含有115個、121個、145個、165個、189個和206個氨基酸殘基，以二硫鍵連接成同源二聚體。其中，VEGF－A165是發(fā)揮生物學效應的主要成分。VEGF－A121、145／165為分泌性可溶性蛋白，VEGF－A189／206是以結(jié)合狀態(tài)儲存。VEGF－A表達于多種組織，如肺、腎、腎上腺、心臟、卵巢等已分化細胞和腫瘤細胞。缺氧是誘導VEGF－A及其受體產(chǎn)生的最有效因素。

VEGF－B基因定位于11q13，有7個外顯子?；蜣D(zhuǎn)錄出2種異構(gòu)體，VEGF－B167和VEGF－B186，兩者與VEGF－A165相似，都是二硫鍵連接的二聚體。2個異構(gòu)體在N端有結(jié)構(gòu)相同的115個氨基酸，但VEGF－B167的C端為堿性并富含半胱氨酸，可與肝素結(jié)合，而VEGF－B186的C端富含丙氨酸、脯氨酸、絲氨酸和蘇氨酸，不與肝素結(jié)合，也不與細胞表面或細胞周圍的硫酸乙酰肝素蛋白多糖結(jié)合。VEGF－B167和VEGF－B186可通過二硫鍵與VEGF－A形成二聚體。在缺乏肝素條件下，VEGF－B167也可與VEGF－A165形成二聚體。VEGF－B表達于心臟、骨骼肌等組織。

VEGF－C基因定位于4q34。VEGF－C mRNA首先編碼VEGF－C前體，通過蛋白分解作用形成成熟配體，其前體蛋白有N端信號多肽、N端前多肽、VEGF同源區(qū)和C端前多肽等4個區(qū)域。VEGF同源區(qū)與VEGF－A165有30%同源，與VEGF－B167有27%同源，與胎盤生長因子1（PGF－1）有25%同源。VEGF－C表達于心臟、腎、肺、胎盤、卵巢等正常組織和器官。缺血、缺氧、癌基因等條件刺激并不能增加VEGF－C表達，但血清和生長因子（如EGF、PDGF等）能促進VEGF－C的表達。

VEGF－D基因定位于Xp22．1，包括7個外顯子和6個內(nèi)含子。VEGF－D蛋白含有354個氨基酸，與VEGF－C有48%同源，與VEGF－A165有31%同源，與VEGF－B167有28%同源，與PGF有32%同源。在VEGF家族中，其蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與VEGF－C最接近。VEGF－D可在心、肺、骨骼肌、結(jié)腸和小腸等許多正常組織大量表達。

（二）VEGF受體及信號傳導機制

1．VEGF受體 VEGF的生物學效應是通過特異的膜受體介導實現(xiàn)的。迄今已發(fā)現(xiàn)VEGF的3種受體都為跨膜酪氨酸激酶受體，屬于第三亞型，都有7個免疫球蛋白樣的細胞外區(qū)域、跨膜區(qū)域和1個含有酪氨酸激酶的細胞內(nèi)區(qū)域。VEGF就是通過與血管內(nèi)皮細胞表面特異性受體結(jié)合而發(fā)揮其生物學效應的。

VEGF的3種受體在分布、結(jié)合配體及親和力方面各不相同，這決定了3種受體在介導VEGF生理功能中各有不同分工。VEGF受體分別由3種基因編碼：Fms樣酪氨酸激酶－1（Flt－1）基因編碼VEGFR－1，其作用是促進內(nèi)皮細胞黏附和維持血管通透性，胎－肝激酶－1／含激酶插入?yún)^(qū)受體（Flk－1／KDR）基因編碼VEGFR－2，與內(nèi)皮細胞增殖和分化有關(guān)，F(xiàn)ms樣酪氨酸激酶－4（Flt－4）基因編碼VEGFR－3，主要作用是促進淋巴管形成。

Flt－1最初從人胎盤的cDNA庫中用編碼激酶保守區(qū)序列同源的寡核苷酸作引物篩選獲得。Flt－1由小鼠cDNA文庫分離得到，KDR是從人臍靜脈內(nèi)皮細胞cDNA文庫分離到的Flt－1基因同源物，F(xiàn)lt－1和KDR序列高度同源。Flt4是從人紅白血病細胞cDNA庫中克隆而來，其結(jié)構(gòu)與Flt－1／KDR、Flt－1基本相同，但它不含激酶插入?yún)^(qū)。目前，已發(fā)現(xiàn)30多種酪氨酸激酶受體，可分為9個亞型。VEGF受體Flt－1／KDR、Flt－1和Flt－4為酪氨酸激酶受體的第三亞型，其結(jié)構(gòu)相似，即都包含7個細胞外類免疫球蛋白區(qū)、1個細胞內(nèi)激酶區(qū)和1個單鏈跨膜區(qū)。

鼠的受體敲除實驗表明，VEGF的3種受體基因中，任何一種被敲除都將導致小鼠血管生成障礙，并于胚胎期8～10d后死亡。Flt－1基因缺失的小鼠主要表現(xiàn)為內(nèi)皮細胞成熟障礙，并有造血干細胞嚴重減少。KDR基因缺失的小鼠主要表現(xiàn)為大小血管內(nèi)皮細胞受到損害。Flt－4基因缺失的小鼠則因血管管腔缺陷導致大血管發(fā)育異常。

VEGF－A主要是與VEGFR－1和VEGFR－2高親和力結(jié)合。VEGF－B則主要是與VEGFR－1結(jié)合并激活此受體，也可以與VEGF－A形成二聚體。VEGF－C的受體是VEGFR－2和VEGFR－3。VEGF－D與VEGF－C一樣，可以激活VEGFR－2和VEGFR－3兩種受體。PGF可結(jié)合并激活VEGFR－1，其單體可與VEGF－A形成二聚體，再與VEGFR－2結(jié)合并將其激活。

2．信號傳導機制 VEGF受體介導的信號轉(zhuǎn)導與其他酪氨酸激酶受體非常相似。VEGF信號轉(zhuǎn)導的第一步是活化受體，使其具有酪氨酸激酶活性?；罨氖荏w進而可激活一系列下游信號分子，如磷脂酶、蛋白激酶、3－磷酸肌醇激酶、絲裂原活化的蛋白激酶（MAPK）等，并最終傳遞至細胞核內(nèi)，通過特定基因的表達實現(xiàn)VEGF的生物學效應。

（三）VEGF的生物學功能

1．促進內(nèi)皮細胞增殖 為VEGF的主要生物作用。VEGF是血管內(nèi)皮細胞特異性的促有絲分裂原，具有強烈的促血管內(nèi)皮細胞增殖作用。尤其是血管內(nèi)皮細胞損傷時，VEGF能促進損傷處血管內(nèi)皮細胞迅速增生。VEGF與受體特異性結(jié)合后，迅速增加細胞內(nèi)Ca2＋水平，通過磷酸肌醇特異性磷酸脂酶C途徑，使細胞內(nèi)3－磷酸肌醇水平升高，傳導細胞內(nèi)信號，促進細胞增殖。同時，VEGF對損傷的內(nèi)皮細胞具有保護作用，并能抑制內(nèi)皮細胞的凋亡。VEGF與VEGFR－2結(jié)合后，激活PI3／Ak1、Ras／Raf／MEK／ERK等途徑，提高凋亡調(diào)節(jié)蛋白Bcl－2／Bcl－XL、Survivin／XIAP、NO等的濃度，抑制內(nèi)皮細胞的凋亡，促進內(nèi)皮細胞存活。同時VEGF與bFGF有著協(xié)同作用，在相同條件下，兩者同時刺激內(nèi)皮細胞所產(chǎn)生的細胞數(shù)目比用單獨任何一種多2～8倍。

2．增加血管的通透性 VEGF另一個重要作用是可以提高血管通透性，引起血漿蛋白外滲，外滲的纖維蛋白原可凝集形成纖維蛋白。VEGF增加血管通透性的作用非常強烈，主要作用于毛細血管后靜脈和小靜脈，作用迅速而短暫，不伴有肥大細胞脫顆粒作用，因此不能被抗組胺類藥物所阻斷。此作用主要通過Flt－1受體表現(xiàn)，VEGF與Flt－1結(jié)合后，受體磷酸化及產(chǎn)生級聯(lián)后續(xù)反應，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞間及內(nèi)皮細胞和基質(zhì)間的相互作用，表現(xiàn)出明顯的增加血管通透性作用。VEGF還能促進內(nèi)皮細胞合成一氧化氮（NO）和前列環(huán)素，進而增加血管通透性。VEGF增加血管通透性也可通過增加內(nèi)皮細胞的間隙來實現(xiàn)的。在分析內(nèi)皮細胞超微結(jié)構(gòu)時，發(fā)現(xiàn)細胞質(zhì)中有些由若干囊濾泡組成的葡萄簇桿結(jié)構(gòu)，稱為囊濾泡器（VVO）。VVO之間、VVO與胞膜之間由3層單位膜相連，此處有由隔膜組成并能夠被開啟和關(guān)閉的子窗。子窗打開時，大分子物質(zhì)可以從相互連接的VVO之間通過，進入周圍組織間隙中。通過免疫組化證實在血管內(nèi)皮細胞的基底膜和VVO中均有結(jié)合的VEGF存在。局部注射VEGF后可以觀察到VVO功能增強，提示VEGF是通過VVO之間窗口開啟的調(diào)節(jié)來增加血管通透性的。

3．誘導血管生成 VEGF可以誘導內(nèi)皮細胞表達整合素ανβ3、ανβ5及其配體，以介導內(nèi)皮細胞遷移和浸潤。VEGF還可誘導內(nèi)皮細胞分泌各種組織蛋白酶，主要是尿型和組織型纖維蛋白酶溶原、基質(zhì)膠原酶和各種組織因子，降解細胞外基質(zhì)。VEGF可能與細胞外基質(zhì)中的肝素硫酸鹽相互作用，在細胞外蛋白酶作用下以生物活性形式從基質(zhì)中釋放，降解細胞外基質(zhì)，介導細胞遷移和浸潤，誘導新生血管形成。

4．促淋巴細胞增殖和淋巴管生成VEGF－C是第一個被發(fā)現(xiàn)的淋巴管生成因子，VEGFR－3是最早發(fā)現(xiàn)的淋巴內(nèi)皮細胞特異性標記物。VEGF－C與VEGFR－2和VEGFR－3結(jié)合后，可以誘導淋巴內(nèi)皮細胞增殖、遷移，形成淋巴竇。VEGF－C的過度表達可以引起動物皮下淋巴管的異常增生。由于VEGF－D與VEGF－C在結(jié)構(gòu)和功能上相似，因此可能協(xié)同VEGF－C促進淋巴細胞增殖和淋巴管形成。

5．其他作用 VEGF通過促進損傷血管內(nèi)皮細胞愈合，使內(nèi)皮細胞分泌促血管平滑肌細胞增生的肝素樣物質(zhì)減少，抑制血管平滑肌細胞由收縮型向合成型轉(zhuǎn)化，間接阻止血管平滑肌的增殖和遷移，防止血管再狹窄。同時使血管內(nèi)膜內(nèi)皮化，血管內(nèi)面光滑，間接減少血栓形成。VEGF可激活單核細胞等炎性細胞，促進其遷移，對組織炎癥、組織結(jié)構(gòu)和血管新生具有重要意義。VEGF可刺激血小板Ⅷ因子釋放，促進血小板黏附于血管內(nèi)皮細胞上，調(diào)節(jié)微血管內(nèi)皮細胞的纖溶酶原激活物和纖溶酶原抑制物的表達，調(diào)節(jié)纖溶系統(tǒng)。

二、成纖維細胞生長因子

1974年，Grospodarowicz首先從牛垂體中分離出一種能引起B(yǎng)alb／c373Fb增殖的多肽物質(zhì)，并命名為成纖維細胞生長因子（FGF）。FGF按其等電點的不同分為酸性FGF（aFGF）和堿性FGF（bFGF）。在組織工程中常用的是堿性成纖維細胞生長因子（bFGF）。bFGF是一種高效的促血管生成因子，能促進內(nèi)皮細胞的增殖、分裂和遷移，促進內(nèi)皮細胞形成血管腔樣結(jié)構(gòu)。在創(chuàng)傷愈合過程中，bFGF主要由Fb和血管內(nèi)皮細胞表達。

（一）FGF的分子概述

FGF是由150～200個氨基酸組成的多肽，相互之間的氨基酸序列有20%～50%是相同的。其中心區(qū)域有大約120個氨基酸序列存在高度的同源性（30%～70%），迄今共鑒定出23種人或鼠FGF。在人類的FGF中，能細分出FGF7、FGF10、FGF22和FGF9、FGF16、FGF20等許多亞類。bFGF是一種陽離子多肽，有4種異構(gòu)體，其編碼基因具有高度保守性。

（二）FGF作用機制及其影響因素

1．FGF受體 屬于酪氨酸激酶（TK）受體第四型。目前已知的FGFR有4種，分別是FGFR－1（flg）、FGFR－2（bek）、FGFR－3（flg－2）和FGFR－4（fgfr－3）。FGFR也包括胞外段、跨膜段和胞內(nèi)段。

2．FGF的信號通路 FGF與存在于細胞表面的FGFRs結(jié)合，將信號傳遞到胞內(nèi)。FGFRs都是酪氨酸激酶型受體，在與配體結(jié)合后發(fā)生二聚體化，從而激活酪氨酸激酶，通過大量釋放磷脂酶C（PLC）、蛋白激酶C（PKC）、磷脂酰肌醇3－激酶系統(tǒng)（IP3K）和Ca2＋，向細胞內(nèi)傳遞信號。bFGF除通過上述途徑直接刺激內(nèi)皮細胞增殖外，還可通過自分泌、旁分泌或胞內(nèi)分泌后與FGFR結(jié)合后進入細胞核，作用于VEGF基因的上游序列，增強VEGF的轉(zhuǎn)錄，增加VEGF的表達，間接促進內(nèi)皮細胞增殖和血管形成，此途徑是bFGF直接對DNA作用，不需要通過胞內(nèi)信號傳導。bFGF對內(nèi)皮細胞也具有保護作用，如可逆轉(zhuǎn)缺氧導致的內(nèi)皮細胞增殖能力下降、抑制輻射誘導的內(nèi)皮細胞凋亡等。

3．胞外基質(zhì)對FGF的調(diào)節(jié)作用 FGF與肝素和硫酸肝素等酸性多糖結(jié)合。這些酸性多糖不僅能提高FGF的熱穩(wěn)定性和對蛋白酶解的抵抗性，也能起到濃集和釋放FGF等作用。最近研究顯示，F(xiàn)GF與酸性多糖結(jié)合可提高與FGFRs的親和力和穩(wěn)定性。目前，已知23種FGF均分別作用于硫酸乙酰肝素（HSPG）鏈的不同特異性部位，并通過選擇性形成FGFRs－FGF－HS（硫酸乙酰肝素）復合體以調(diào)控生長因子濃度及其信號傳遞，由此證實酸性多糖是FGF信號的必需因子。

4．FGF拮抗劑的調(diào)節(jié) 屬于Wnt、Bmp和Hedgehog家族等分泌性信號分子存在分泌性拮抗劑，通過信號和拮抗劑的雙調(diào)節(jié)（dual regulation）作用，精細而巧妙地控制各自的信號系統(tǒng)。

（三）成纖維細胞生長因子的生物學作用

FGF是肽類生長因子，能吸引、趨化炎性細胞浸潤，刺激與創(chuàng)傷有關(guān)的細胞快速增殖、遷移，合成新的細胞間質(zhì)，促進毛細血管增生和新的肉芽組織形成，加速膠原沉積。同時能誘導創(chuàng)傷周圍組織中的Fb向創(chuàng)面遷移，吸引并刺激一些能分泌基質(zhì)降解酶的細胞到創(chuàng)面，刺激成纖維細胞增殖，促進創(chuàng)面愈合。bFGF是一種毛細血管增殖刺激劑，通過與其靶細胞上的受體而促進新生血管的形成，包括它能促進毛細血管基底膜的降解、內(nèi)皮細胞遷移增生、膠原合成，小血管腔形成，bFGF促進移植血管化通過以下機制來實現(xiàn)的，bFGF作用于靶細胞（血管內(nèi)皮細胞），因內(nèi)皮細胞表面存在生長因子的特異性受體，bFGF與相應的受體結(jié)合后，通過細胞內(nèi)的信號傳遞，啟動DNA的合成和有絲分裂，從而促進血管內(nèi)皮細胞的增殖和分化，促進血管化的形成。

三、肝細胞生長因子

HGF是一種多功能細胞因子，是至今發(fā)現(xiàn)的第一種能刺激肝細胞增生的蛋白質(zhì)。后來又證明早期發(fā)現(xiàn)的一種由Fb分泌的“擴散因子（scatter factor，SF）”就是HGF，所以又被稱為HGF／SF。在體內(nèi)，HGF主要由Fb分泌，最早是在部分肝切除大鼠的組織和血小板中提取的，它是一種不耐熱不耐酸的蛋白。

（一）HGF分子結(jié)構(gòu)

HGF是由一條單鏈前體蛋白裂解生成的異質(zhì)二聚體。單鏈HGF和異質(zhì)二聚體的生物活性相當，說明活化不是必需的。活性HGF由重鏈和輕鏈組成。重鏈（α鏈）的氨基酸順序在蛋白－蛋白相互作用中有重要作用。輕鏈（β鏈）結(jié)構(gòu)與絲氨酸蛋白酶超家族的假性蛋白酶結(jié)構(gòu)相似。HGF在體內(nèi)廣泛分布，存在于肝、腎、脾、肺、腦、胸腺、胰腺、甲狀腺、涎腺等處。

（二）HGF受體及其信號傳導機制

1．HGF受體 c－met是至今唯一被認識的HGF高親和力受體，是一種由c－met原癌基因編碼的跨膜蛋白，由2個亞基組成，包括細胞外結(jié)合區(qū)、跨膜區(qū)和細胞內(nèi)蛋白激酶區(qū)。β亞基的細胞內(nèi)區(qū)具有酪氨酸激酶活性并能轉(zhuǎn)換HGF的所有效應。血管內(nèi)皮細胞內(nèi)存在HGF受體c－met。

2．信號傳導通路 HGF與c－met結(jié)合后，引起細胞內(nèi)一系列變化：促進細胞內(nèi)鈣離子運動，受體的酪氨酸蛋白激酶活性被激活，胞質(zhì)中含有SH2結(jié)構(gòu)域的效應分子如PI3激酶，磷脂酶、Src相關(guān)酪氨酸激酶、生長因子受體結(jié)合蛋白－1等與c－metβ鏈的多功能錨定點結(jié)合并磷酸化，引起細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導途徑的級聯(lián)激活，最終導致細胞分裂或分化增加、運動能力增強、細胞連接消失等變化，進而調(diào)節(jié)內(nèi)皮細胞的增殖、分化、遷移和血管生成。HGF還可通過3－磷酸肌醇激酶通路誘導VEGF和IL－8的分泌和表達，也可通過旁分泌途徑誘導其他促血管生成因子（如MMP）的分泌并使其激活，間接促進內(nèi)皮細胞增生和血管生成。HGF和VEGF在刺激內(nèi)皮細胞增殖和促血管形成時的協(xié)同作用已得到證實，可能與HGF上調(diào)VEGF的mRNA有關(guān)。

（三）HGF的生物學效應

HGF是多效性因子，具有多種生物學活性，具有促細胞分裂劑（mitogen）、促細胞運動劑（motogen）和促形態(tài)形成劑（morphogen）等作用，還能抑制幾種腫瘤細胞生長。

1．有絲分裂效應　HGF和受體結(jié)合后可刺激肝細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞的分裂和增殖，但此種作用可被抗HGF抗體抑制。實驗證明，在肝臟部分切除經(jīng)過HGF基因轉(zhuǎn)移的小鼠其肝臟再生恢復的時間僅需對照組動物的1／2。

2．細胞遷移效應　HGF具有化學趨向性和化學激活作用，它在促進細胞生長的同時還能促進細胞的散開移動。當培養(yǎng)的腎細胞中加入HGF時，可觀察到細胞與細胞間的連接消失。幾種上皮細胞系和內(nèi)皮細胞系在培養(yǎng)介質(zhì)中加入HGF時，可用特異的分析方法檢測到細胞的移動和分裂，這種效應在不同的HGF濃度均可見到。在用化學動力法測定成纖維細胞性工程化組織促進內(nèi)皮細胞遷移能力的實驗中，使用抗HGF中和抗體，可將此種作用活性抑制60%，說明HGF在促內(nèi)皮細胞遷移方面發(fā)揮了重要作用。

3．抑癌效應　HGF對于成熟肝細胞是DNA合成最具潛力的刺激因子，但這種作用僅限于正常肝細胞。高濃度的肝細胞生長因子能抑制某些癌和肉瘤細胞株的生長（如肝細胞癌）。HGF對腫瘤細胞的作用可能還與其他細胞因子作用有關(guān)。

四、其他促血管生成因子

（一）血小板衍生生長因子

血小板衍生生長因子（platelet derived growth factor，PDGF）因最初從血小板中分離出而得名，組織損傷后，平滑肌細胞、毛細血管內(nèi)皮細胞、單核巨噬細胞、Fb和成肌細胞增生、激活都可釋放PDGF，刺激多種細胞的分裂增殖和游走。PDGF除可作為內(nèi)皮細胞的促分裂劑外，在體內(nèi)尚可趨化內(nèi)皮細胞，是一種血管形成素，在維持血管的完整性上起一定作用。PDGF在體內(nèi)對Fb、平滑細胞、內(nèi)皮細胞、神經(jīng)細胞皆有促生長作用，PDGF受體主要表達在活化的內(nèi)皮細胞上。PDGF與受體結(jié)合后，可通過4條途徑促使細胞分裂、增殖：①酪氨酸激酶途徑；②啟動細胞核內(nèi)C－myc、C－fos和C－jun基因的轉(zhuǎn)錄；③引起受體自動磷酸化和在酪氨酸殘基上的胞質(zhì)底物的磷酸化；④增加胞內(nèi)Ca2＋和Na＋／H＋的交換。其作用之一是在創(chuàng)傷愈合及組織修復中促進支持血管形成的組織間質(zhì)的形成。

（二）轉(zhuǎn)化生長因子－β

轉(zhuǎn)化生長因子（TGF－β）是內(nèi)皮細胞分化的重要調(diào)節(jié)因子。它能通過活化成纖維細胞生長因子來促進成纖維細胞增生，后者可分泌促血管生成因子，同時，TGF－β可以促進內(nèi)皮細胞和基質(zhì)的黏附，有利于血管形成。TGF－β對多種細胞類型有生長抑制作用，其對內(nèi)皮細胞具有抑制和促進的雙重作用，與TGF－β受體表達的類型有關(guān)。TGF－β1與VEGF有協(xié)同作用，可共同促進內(nèi)皮細胞增殖。

（三）細胞因子（cytokines）

主要包括IL－1、IL－6和IL－8。細胞因子以網(wǎng)絡的形式分布并發(fā)揮著各自的作用。IL－1是由巨噬細胞分泌的多肽類生長因子，能促進炎性蛋白和炎性介質(zhì)的釋放，還可誘導內(nèi)皮細胞表達內(nèi)皮黏附分子；IL－6主要作為前炎癥物質(zhì)，在激活宿主局部防御機制的同時，也直接影響纖維細胞與內(nèi)皮細胞的生長。Cole等采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzyme－linked immunosorbert assay，ELISA）測定了鼠角膜損傷后IL－6的含量，原位雜交檢測了IL－6的mRNA的表達；TNF能刺激成纖維細胞的增殖及膠原合成，并能刺激血管再生。IL－8在兔角膜實驗中被證實能誘導內(nèi)皮細胞增生。