目的：空氣污染能帶來顯著的健康問題，一系列長短期研究清晰地顯示，在周圍空氣的顆粒物質(zhì)中相當(dāng)少量的暴露即與冠心病的發(fā)病率及死亡率的升高相關(guān)。人類吸入被顆粒物污染的空氣能降低心率變異性，使ST段壓低和內(nèi)皮功能受損，導(dǎo)致血壓升高和血液凝固，最終促進動脈粥樣硬化的進展。空氣污染致心血管毒性的機制包括活性氧生成的增多及其隨之對促炎癥反應(yīng)過程和促血栓形成過程的激活。在實驗中可看到，直接滴入極其微細的空氣污染物到心血管系統(tǒng)中可降低心肌收縮力并減少冠狀動脈血流量。而上述兩種作用均能被空氣凈化器削弱。結(jié)論：空氣污染物致心血管系統(tǒng)損傷的活性氧族機制解說為旨在降低暴露于過量空氣污染物（如火災(zāi)、地震、工業(yè)事故、恐怖行為等情況下）所帶來不良反應(yīng)的新的藥理學(xué)研究指明了有價值的方向。而對患者及普通人群加強關(guān)于空氣污染損傷心血管系統(tǒng)的教育則很有可能可以有效降低空氣污染相關(guān)性冠心病的發(fā)病風(fēng)險。

一、簡 介

幾大主要空氣污染事件研究（馬斯河各煙霧事件，比利時，1930年12月；多諾拉煙霧事件，賓夕凡亞州，1948年10月；倫敦?zé)熿F事件，英國，1952年12月）均清晰地顯示了過度暴露于空氣污染能嚴重損害健康。其中，馬斯河各煙霧事件死亡人數(shù)60例，多諾拉煙霧事件死亡人數(shù)20例，倫敦?zé)熿F事件2個月內(nèi)死亡人數(shù)超過12 000例。

肺一直以來被認為是受空氣污染影響最主要的，然而，近10年的研究更多地集中在空氣污染對心血管系統(tǒng)的影響上。研究發(fā)現(xiàn)，并不大量地暴露在剛好達到或低于美國當(dāng)前空氣質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的空氣顆粒物污染大氣中就能顯著增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。受影響的心血管指征包括心率變異性的下降，動脈血壓的升高和血液凝集程度的增強，這些因素都促進了動脈粥樣硬化和內(nèi)皮功能紊亂的進展。在上述指征或因素中，許多都是急性冠狀動脈綜合征的強有力誘因。本文中我們主要探討的是空氣顆粒物污染作為一種促進冠心病發(fā)展的危險因子的作用。顆粒物濃度按美國環(huán)境保護局出臺的全國通用水平進行調(diào)節(jié)。顆粒物按空氣動力直徑大小分類，＜10μm為粗顆粒（PM10），＜2.5μm為細顆粒（PM2.5）。一般認為PM10代表的是能被吸入但只能停留于上呼吸道（鼻腔、口咽部和氣管等處）的顆粒，PM2.5代表的是能穿越上呼吸道而更深入地進入到肺實質(zhì)等處的顆粒。

二、空氣污染與冠心?。毫餍胁W(xué)證據(jù)

空氣污染對健康的影響曾被眾多長短期研究分析過。短期研究分析的是日常健康相關(guān)不良事件（如心血管疾病死亡率）和周圍空氣污染物水平的日常改變之間的關(guān)系。例如，分析從健康個體暴露的當(dāng)天起直至健康相關(guān)不良事件發(fā)生的前數(shù)周這段時間內(nèi)暴露與健康之間的關(guān)系。長期研究則對長年居住在空氣顆粒物含量不同的社區(qū)（或在同一個社區(qū)，但污染物含量隨時間改變）的人群進行分類探討，這類研究通常參與者數(shù)目龐大。這些研究提供的信息包括了空氣污染的壽命縮短效應(yīng)和疾病惡化效應(yīng)。同時，通過長期的觀察研究（與短期研究相比）發(fā)現(xiàn)，長期暴露于空氣污染物對心血管系統(tǒng)的影響更大。

三、短期暴露效應(yīng)與冠心病發(fā)病率、死亡率

研究發(fā)現(xiàn)，急性冠狀動脈綜合征［穩(wěn)定型心絞痛和（或）心肌梗死］的出現(xiàn)與病變發(fā)生當(dāng)天或前1～3d吸入的PM2.5關(guān)聯(lián)緊密。PM2.5每增加10μg／m3，急性冠狀動脈綜合征的發(fā)生率將增加4.5%?？諝忸w粒物的濃度與冠狀動脈事件的出現(xiàn)之間的聯(lián)系在通過造影確診冠心病的參與者中尤顯緊密。一份病例交叉研究顯示，PM2.52h內(nèi)增加25μg／m3將導(dǎo)致心肌梗死發(fā)生率增加48%（OR值1.48）。

空氣污染在冠心病相關(guān)發(fā)病率中扮演的角色。在一份跨歐洲5大城市共22 066個有心肌梗死發(fā)生史的參與者組成的研究中得到明確。心肌梗死幸存者再次入院率與同一天周圍空氣中PM10含量的增加相關(guān)，且空氣污染相關(guān)危險因素對有心肌梗死史患者再次入院的影響比普通人群高。PM10每增加10μg／m3，因心血管事件入院的比率（在心肌梗死幸存者及普通人群兩組人中的比率）增加1.021。

一個大規(guī)模的研究利用美國國家醫(yī)療保險索賠檔案對心血管疾病和呼吸系統(tǒng)疾病入院患者的相對危險度進行了評估。該研究的調(diào)查覆蓋了美國204個縣（每個縣的平均人口均超過200 000，總醫(yī)療保險參與人數(shù)達11.5百萬）。該研究用一個分布滯后結(jié)構(gòu)對第0天、第1天和第2天的累積暴露進行評估。研究結(jié)果以PM2.5每增加10μg／m3時，呼吸系統(tǒng)或心血管系統(tǒng)臨床事件（包括充血性心力衰竭和缺血性心臟病）住院相對危險度的形式表現(xiàn)出來。住院率升高最明顯的是在心力衰竭類疾病，相對危險度（RR）為1.28；缺血性心臟病住院率升高的相對危險度為0.44%，這兩個結(jié)果有顯著統(tǒng)計學(xué)意義差別。此外，周圍環(huán)境細顆粒與急性心肌梗死住院率之間的關(guān)系在夏季較為密切。

一份在法國6個城市進行的研究分析了粗、細顆粒水平與住院率之間的短期關(guān)系，其中，PM2.5的超額相對危險率為4.5%，粗顆粒的超額相對危險率為6.4%［超額相對危險率由100 ×（RR 1）計算得出］。缺血性心臟病相關(guān)住院率與PM2.510μg／m3的增加相關(guān)。當(dāng)空氣污染暴露量通過計算最高的第95百分位數(shù)和最低的第5百分位數(shù)之間的差別時表示出來時，危險率更高（其中細顆粒污染12.7%，粗顆粒污染12.4%）。

PM1010μg／m3的增加與冠心病的關(guān)系在一份多城市病例交叉研究中得到明確。在分析了302 453例心肌梗死相關(guān)住院患者的資料（來自巴爾的摩市醫(yī)療融資署）后得到，粗顆粒10μg／m3的增加將導(dǎo)致心肌梗死相關(guān)住院率0.64%的增加。因此，PM10暴露的增加將導(dǎo)致心肌梗死發(fā)病率的增加。

Possi等人發(fā)現(xiàn)，心肌梗死短期死亡率與其死亡前3～4d接觸的總懸浮顆粒（TSPs）的平均濃度呈正相關(guān)。他們認為TSP每增加100μg／m3心肌梗死相關(guān)死亡率將增加10%。

四、長期暴露效應(yīng)與冠心病發(fā)病率、死亡率

由眾多參與者組成的跨時14～16年的哈佛六城市研究對空氣污染的長期影響進行了分析。這些研究探討了暴露于一般水平空氣污染物時的疾病進展情況及遠期死亡情況。部分研究顯示了長期慢性暴露于較高水平空氣污染物時人類動脈硬化的加速進展情況。研究顯示，空氣污染物水平的升高將導(dǎo)致頸動脈內(nèi)膜中層厚度增加及冠狀動脈鈣化程度加重。這些研究認為空氣污染物能加速粥樣硬化形成，故能促進冠心病的發(fā)生發(fā)展。

一份由Tonne等人在馬薩諸塞州伍斯特市主導(dǎo)的基于人口的研究認為，長期暴露于車道附近的交通污染物（距交通污染源100m內(nèi)）將導(dǎo)致急性心肌梗死發(fā)生率增加4%。一份隊列研究（由13 309例無冠心病病史者參與，歷時13年）顯示，長期暴露于交通造成的空氣污染將導(dǎo)致冠心病發(fā)病率的增加。相對于交通密度的最低四分位數(shù)而言，增加的四分位數(shù)調(diào)整后的危險比分別為1.17，1.38和1.32（危險比為一提示不良事件出現(xiàn)概率的描述性指標(biāo)，與相對危險度估計意義相同）。

Balluz等人收集了來自行為危險因素監(jiān)測系統(tǒng)（一個以電話調(diào)查為基礎(chǔ)的旨在收集非機構(gòu)性成年人健康情況的組織）的數(shù)據(jù)及來自美國環(huán)境保護局的空氣質(zhì)量數(shù)據(jù)。對美國51個縣共15 968名參與者的資料分析顯示，PM2.5年平均水平相對應(yīng)的空氣質(zhì)量指數(shù)（AQI）超過60（空氣質(zhì)量評估的EPA標(biāo)準(zhǔn)）時，缺血性心臟病調(diào)整后的OR值將增加1.72。值得說明的是AQI值在100以內(nèi)時與美國現(xiàn)行的空氣污染標(biāo)準(zhǔn)符合。

眾多研究揭示了空氣污染物水平的上升與冠心病相關(guān)死亡率之間的關(guān)系。美國癌癥協(xié)會（ACS）在癌癥預(yù)防研究Ⅱ期中的數(shù)據(jù)顯示，缺血性心臟病相關(guān)死亡率的上升與PM2.5濃度10μg／m3的增加相關(guān)（風(fēng)險比1.18）。重新分析一份來自ACS的由22 905名參與者組成的隊列研究時發(fā)現(xiàn)，綜合空氣污染水平等因素考慮，洛杉磯市缺血性心臟病死亡RR值為1.49，高于其他城市。另一份樣本量相對較小的隊列研究（含3 239名參與者，隨訪22年，期間共250人死于冠心?。﹫蟮溃車諝饧氼w粒濃度含量增加10μg／m3，婦女的冠心病相關(guān)死亡率RR值增至1.42，但這種差異在男性身上無統(tǒng)計學(xué)意義。

一份由66 250名女性參與者組成的，來自美國東北部大城市護士健康研究的資料（觀察年限自1992—2002年，期間共死亡3 785人）同樣顯示了一種類似的結(jié)果，也即隨著PM10濃度10μg／m3的上升，冠心病相關(guān)死亡率升高43%。

一系列流行病學(xué)數(shù)據(jù)有力地提示，周圍空氣污染物暴露水平的上升與冠心病長短期的發(fā)病率和死亡率增加關(guān)聯(lián)緊密。

1.人類受空氣污染影響的心血管指數(shù)：冠心病相關(guān)指數(shù) 暴露于污染空氣能影響一系列心血管指數(shù)，這些指數(shù)均與冠心病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)。受影響的指數(shù)包括心率、心率變異性、心電頻率變異、血壓、血管張力和血液凝集度。

2.心率和心率變異性 顆粒物質(zhì)對心率和心率變異性的影響在某種程度上取決于顆粒物質(zhì)的大小。在人類，暴露于PM2.5與心率的下降相關(guān)；而暴露于粗顆粒PM10則能導(dǎo)致心率的加快。空氣污染導(dǎo)致自主神經(jīng)功能失調(diào)的證據(jù)在心率變異性（HRV）的研究中得到驗證。對因急性暴露于粗細顆粒濃度突增環(huán)境而患冠狀動脈疾病的老年個體而言，HRV下降——這將進一步促進心血管負性事件的發(fā)生。

3.心電圖改變 一項研究對20例有心肌梗死史的男性患者進行運動試驗觀察，吸入柴油機排泄顆粒（300μg／m3，每小時2次）時，ST段顯著低于同樣運動量，但吸入空氣為濾過凈化者（－22比－8mVs）。冠心病患者運動試驗中ST段的壓低與私人空間或戶外PM2.5的接觸暴露增加相關(guān)。個人暴露于中位數(shù)濃度17.2μg／m3的PM2.5環(huán)境1h，ST段壓低超過0.1mV的OR值將增至3.26。戶外暴露于PM2.5環(huán)境（中位數(shù)濃度17.2μg／m3）4h同樣與ST段壓低傾向的增加相關(guān)（OR值2.47）。在既往有心肌梗死史患者中，ST段壓低0.042mV前的12h內(nèi)可見吸入的細顆粒物質(zhì)（FP）濃度四分位數(shù)增加（第25個百分位數(shù)濃度為6.18μg／m3，第75個百分位數(shù)濃度為13.18μg／m3）。在類似的實驗條件下，既往無心肌梗死史參與者ST段壓低值平均為0.012mV。

4.血管張力，內(nèi)皮功能失調(diào)和血壓 Brook等人證實，25名健康成年人吸入周圍空氣中細顆粒物質(zhì)及臭氧（濃度分別為150μg／m3及120ppb）2h后，肱動脈內(nèi)徑顯著縮小0.09mm（超聲學(xué)數(shù)據(jù)）。此外，吸入柴油車尾氣顆粒（300μg／m3，每小時2次）能削弱肱動脈內(nèi)皮依賴性及非內(nèi)皮依賴性擴張能力。上述數(shù)據(jù)提示，吸入性暴露于空氣污染物能導(dǎo)致血管張力及血管反應(yīng)能力下降。顆粒物污染導(dǎo)致的動脈內(nèi)徑縮小及動脈舒張功能受限在血壓升高的過程中均扮演著重要角色。24h內(nèi)平均TSP濃度上升至90μg／m3與收縮壓自1.79mmHg升至2.95mmHg相關(guān)。48h暴露于平均濃度為13.9μg／m3的PM2.5環(huán)境中將導(dǎo)致門診心血管疾病康復(fù)治療患者的收縮壓有意義地上升到較高水平。

顆粒介導(dǎo)的血管張力、血管反應(yīng)性及血壓等指數(shù)的改變是空氣污染導(dǎo)致全身血管變化的重要指標(biāo)。盡管顆粒物質(zhì)介導(dǎo)的血壓改變是細微的，但慢性的血壓升高也能增加心臟總的工作負荷，因此從長遠角度而言能導(dǎo)致心室肥厚等一系列不良反應(yīng)。

5.血液凝集 血液凝固及隨之出現(xiàn)的血栓形成風(fēng)險的增加是心血管疾病發(fā)病率及死亡率升高最重要的因素之一。1985年1月德國奧格斯堡的空氣污染事件顯示，血液黏滯性增強在第95個百分位點以上的數(shù)值分別平均為：非吸煙男性4.3，非吸煙女性2.5。事件日及非事件日血液黏稠性的實際差別分別為：男性0.013，女性0.017mPa×s（毫帕秒）。對意大利倫巴第大區(qū)1 218名健康個體的分析提示，增加在空氣污染中的暴露會使機體出現(xiàn)高凝趨勢（凝血酶原時間縮短）。這種空氣污染介導(dǎo)的血栓變化機制之一有可能為內(nèi)皮組織纖溶酶原激活物釋放的減少，這是在一份對有既往心肌梗死史并暴露于柴油機尾氣顆粒（300μg／m3，每小時2次）的男性的觀察研究中得到的。

五、空氣污染介導(dǎo)的心臟毒性反應(yīng)機制

活性氧類（ROS）生成的增加被認為是空氣污染的心臟毒性效應(yīng)發(fā)揮的主要機制之一?？諝馕廴窘閷?dǎo)生成的ROS能激發(fā)促炎癥發(fā)應(yīng)及促血栓級聯(lián)反應(yīng)。這些途徑的激活能導(dǎo)致血漿C反應(yīng)蛋白，IL-6，TNF-α，黏附分子及纖維蛋白原等增多，提示急性時相反應(yīng)出現(xiàn)。此外，ROS能導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)（包括所有的冠狀動脈）和加速動脈粥樣硬化進程。上述種種（急性時相反應(yīng)的出現(xiàn)，血液凝集程度的改變，內(nèi)皮功能的失調(diào)及動脈粥樣硬化的加速等）均在急性冠狀動脈綜合征的病變過程中扮演重要角色。

被吸入后，部分顆粒物質(zhì)［如超細顆粒（UFPs），空氣動力直徑＜0.1μm］能進入血管從而啟動內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。同時，它們也能通過血管進入到心臟而直接在心肌細胞內(nèi)誘發(fā)ROS相關(guān)效應(yīng)。在實驗中，直接滴注UFPs到被分離出來的小鼠心臟血管中能導(dǎo)致心臟收縮力及冠狀動脈血流量的顯著下降。在一個UFP暴露的Langendorff氏離體心臟灌流實驗中，自由基清除劑N-（2-巰丙酰）甘氨酸（MPG）的使用能降低UEPs對心肌收縮功能的毒性效應(yīng)，并能完全消除UFP介導(dǎo)的冠狀動脈血流量下降效應(yīng)。

活性氧機制解說為旨在降低過度暴露于空氣污染（如火災(zāi)、地震、工業(yè)事故、恐怖行為等）帶來的一系列不良健康效應(yīng)的新的藥理學(xué)戰(zhàn)略研究提供了有意義的理論支持。

六、與心血管疾病發(fā)病率及死亡率相關(guān)的顆粒物質(zhì)成分研究

顆粒物質(zhì)實為大小及成分不一的顆?；旌衔?。曾有為數(shù)不多的研究對心血管相關(guān)疾病的發(fā)病率及死亡率和具體來源不同的污染物之間的關(guān)系進行分析。來自燃燒或交通源的顆粒物質(zhì)（可能為普通氣體或蒸汽）與心血管疾病發(fā)病率及死亡率關(guān)聯(lián)緊密。例如，Mar等人在報道中指出，高水平暴露于帶明顯交通源標(biāo)記的顆粒物質(zhì)（Mn，F(xiàn)e，Zn，Pb，有機碳，元素碳，CO和NO2）1d后，心血管疾病相關(guān)死亡率明顯上升。Lanki等人認為，ST段壓低的出現(xiàn)與暴露于含氮氧化物，元素碳和大量的UFPs的污染空氣相關(guān)。Sarnat等人急診情況出現(xiàn)的增多與暴露于來自汽油或柴油燃料的機動車尾氣相關(guān)。另有部分研究提示，交通中產(chǎn)生的富含金屬成分的顆粒物質(zhì)很有可能是ROS生成的重要誘因。然而，對心血管不良事件而言，目前尚無足夠數(shù)據(jù)證實任何一種顆粒物能比顆粒物質(zhì)量濃度或粒子計數(shù)這些方法能更好地作為疾病誘因或預(yù)測指標(biāo)出現(xiàn)。

七、結(jié) 論

流行病學(xué)資料及臨床數(shù)據(jù)均清晰地顯示了空氣污染水平與冠心病發(fā)生發(fā)展之間的緊密關(guān)系。美國EPA最近指出，基于研究證據(jù)的充分，認為急慢性暴露于各種顆粒物污染很有可能與心血管疾病的發(fā)病率及死亡率在源頭上相關(guān)。因此，要降低空氣污染帶來的不良健康效應(yīng)主要應(yīng)降低周圍空氣污染物本身的水平。然而，我們還需要通過新的藥理學(xué)及監(jiān)管策略進行更深入的臨床及實驗室研究來確定具體的環(huán)境影響因素。此外，對患者及普通人群加強空氣污染影響心血管系統(tǒng)的教育，并采取措施避免不必要的暴露，能有效的降低空氣污染相關(guān)冠心病的發(fā)病風(fēng)險。

（梁 巖）