1.藥物選擇

并非所有藥物都適合制成緩釋制劑，其立題應(yīng)依據(jù)臨床需要、藥物的理化性質(zhì)、胃腸道生理狀態(tài)對(duì)藥物吸收影響、藥物藥效學(xué)和藥代動(dòng)力學(xué)特征等進(jìn)行系統(tǒng)考慮。

(1)藥物的生物學(xué)性質(zhì)一般來說，緩釋制劑適用于半衰期短的藥物，如t1/2=2～8h。疾病治療方面，抗心律失常藥、抗心絞痛藥、降壓藥、抗組胺藥、支氣管擴(kuò)張藥、抗哮喘藥、解熱鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗?jié)兯幍?，可考慮制成緩釋制劑。但對(duì)于毒性大、治療窗很窄，血藥濃度和藥效沒有相關(guān)性的藥物不宜制成緩釋制劑;某些濃度依賴型抗生素，其抗菌效果依賴于峰濃度，原則上不適于制成緩釋制劑;半衰期很短(＜1h)、半衰期很長(＞24h)、劑量很大(＞1g)、體內(nèi)吸收不規(guī)則或很差、首過效應(yīng)大的藥物、吸收前有代謝作用的藥物，以及主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)吸收或具有特定吸收部位的藥物等，制成口服緩釋制劑要慎重，需充分考慮制成緩釋制劑后藥物吸收和蓄積效應(yīng)等方面的改變，并采取相應(yīng)措施，提高研制可行性，如首過效應(yīng)強(qiáng)的藥物，通過增加劑量，或用速釋部分飽和肝藥酶來提高生物利用度;胃腸特定部位吸收的藥物，可制成胃漂浮片等形式加以改善;吸收差的藥物，可以通過吸收促進(jìn)劑加以改善。

(2)藥物的理化性質(zhì)大多數(shù)藥物是弱酸或弱堿，而非解離型的藥物容易通過脂質(zhì)生物膜，因此了解藥物的pKa和吸收環(huán)境之間的關(guān)系很重要。易受pH改變而影響溶解度的藥物，通常不易制成較理想的控釋制劑。適于制備口服緩釋制劑的藥物要求有一定水溶性，溶解度小于0.01mg/mL者，由于溶解緩慢，在整個(gè)胃腸道中吸收有限，不宜直接用來制備緩釋制劑，需采用固體分散等方法增加其溶解度，才能獲得較好的釋藥結(jié)果。中藥多成分物質(zhì)溶解度有差異，在緩釋制劑中如何處理，設(shè)計(jì)時(shí)需加以考慮。

(3)藥物的穩(wěn)定性口服給藥的藥物要同時(shí)經(jīng)受酸和堿的水解和酶降解作用。對(duì)于一些在胃腸中穩(wěn)定性較差的藥物，則會(huì)大大降低其生物利用度，可考慮選擇其他給藥途徑。

2.確定劑型

口服緩釋制劑的劑型選擇，關(guān)鍵在于根據(jù)釋藥原理確定采用膜控型(包括滲透泵)還是骨架型體系。膜控型緩釋制劑可獲得零級(jí)釋藥，其釋藥速度可通過不同性質(zhì)的聚合物膜加以控制。其缺點(diǎn)是貯庫型制劑中所含藥量比常規(guī)制劑大得多，存在“突釋”風(fēng)險(xiǎn)，任何制備過程的差錯(cuò)或損傷都可使藥物貯庫破裂而導(dǎo)致毒副作用，所以，要求具有性能良好的包衣設(shè)備，有效控制工程化參數(shù)(如微丸包衣的粘連，包衣增重的測定等)。易出現(xiàn)批間差異，但可調(diào)性好。

骨架型結(jié)構(gòu)中藥物的釋放特點(diǎn)是不呈零級(jí)釋放，藥物首先接觸介質(zhì)，溶解，然后從骨架中擴(kuò)散出來，顯然，骨架中藥物的溶出速度必須大于藥物的擴(kuò)散速度。這一類制劑的優(yōu)點(diǎn)是制備容易，可用于釋放大分子量的藥物。缺點(diǎn)是因骨架材料往往占較大比例，相對(duì)載藥量稍小;制劑可調(diào)性較差。

★水溶性藥物或劑量小的難溶性藥物可選用緩釋材料包衣工藝。難溶性或疏水性藥物，尤其是主藥劑量較大的品種適合采用親水性的高分子聚合物，使骨架逐層緩慢溶出，達(dá)到緩釋效果。

3.設(shè)計(jì)要求

(1)生物利用度緩控釋制劑的相對(duì)生物利用度一般應(yīng)在普通制劑80%～120%的范圍內(nèi)。若藥物吸收部位主要在胃與小腸，宜設(shè)計(jì)每12h服一次;若藥物在結(jié)腸也有一定的吸收，則可考慮每24h服一次。通過選用合適的緩釋材料，調(diào)控適宜的制劑釋放速度，保證緩釋、控釋制劑達(dá)到較好的生物利用度。

(2)峰濃度與谷濃度之比緩釋、控釋制劑穩(wěn)態(tài)時(shí)峰濃度(Cmax)與谷濃度(Cmin)之比應(yīng)小于普通制劑，也可用波動(dòng)百分?jǐn)?shù)表示。一般半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物，可設(shè)計(jì)每12h服一次，而半衰期長的或治療指數(shù)寬的藥物則可24h服一次。若設(shè)計(jì)零級(jí)釋放劑型，如滲透泵，其Cmax/Cmin顯著低于普通制劑，此類制劑血藥濃度平穩(wěn)。

4.劑量計(jì)算

緩控釋制劑每日用量一般應(yīng)與普通制劑相同，特殊情況下，減少或增加劑量應(yīng)有充分的依據(jù)。也可采用藥物動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行計(jì)算，但涉及因素很多，計(jì)算結(jié)果僅供參考。中藥多組分制劑應(yīng)依據(jù)主要藥效成分的藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)合普通制劑的劑量，設(shè)計(jì)緩釋制劑的劑量。

(1)僅含緩釋劑量，無速釋部分

①緩釋或控釋制劑零級(jí)釋放:在穩(wěn)態(tài)時(shí)，為了維持血藥濃度穩(wěn)定，要求體內(nèi)消除的速度等于藥物釋放的速度。設(shè)零級(jí)釋放速度常數(shù)為kro，體內(nèi)藥量為X，消除速度常數(shù)為k，則kro=Xk，因X=CV，故kro=CVk，V為表現(xiàn)分布體積，C為有效濃度，若要求維持時(shí)間為td，則緩釋或控釋劑量Dm可用下式計(jì)算:

Dm=CVktd　　　　　　　　(3-2)

②緩釋制劑一級(jí)釋放:在穩(wěn)態(tài)時(shí)Dmkrl=CVk，則

Dm=CVk/krl　　　　　　　　(3-3)

式中，krl為一級(jí)釋放速度常數(shù)。

③近似計(jì)算:Dm=Xok td，Xo為普通制劑劑量

Dm=Xo(0.693/t1/2)td　　　　(3-4)

由于t1/2不同，td不變，則Dm也不同。

(2)既有緩釋劑量，又有速釋劑量以DT代表總劑量，Di代表速釋劑量，則

dT=di+dm　　　　　　　(3-5)

若緩釋部分沒有時(shí)滯，即緩釋部分與速釋部分同時(shí)釋放，速釋部分一般采用普通制劑的劑量Xo，此時(shí)加上緩釋部分，則血藥濃度勢必過高，因此要進(jìn)行校正。

①緩釋部分為零級(jí)釋放:設(shè)達(dá)峰時(shí)為tmax，則

DT=Di+Dm=X0-CVkTmax+CVktd　　　　　　　　　　　　(3-6)

②對(duì)于緩釋部分為一級(jí)釋放的制劑劑量:

DT=(Xo-Dmkr1tmax)+k CV/kr1　　　　　　　　　　　(3-7)

③近似計(jì)算:

DT=Di+Dm=Xo+Xoktd=Xo［1+(0.693/t1/2)td］　　　　　(3-8)

若td不變，t1/2不同，DT也不同。

以上關(guān)于劑量的計(jì)算，可以作為設(shè)計(jì)時(shí)參考，實(shí)際應(yīng)用時(shí)，還可以用動(dòng)力學(xué)方法進(jìn)行模擬設(shè)計(jì)。

5.輔料種類

緩釋制劑由藥物和輔料組成，輔料是調(diào)節(jié)藥物釋放速度的重要物質(zhì)。通過輔料的選擇，使制劑中藥物的釋放度達(dá)到設(shè)計(jì)要求。緩釋制劑中多以高分子化合物作為阻滯劑控制藥物的釋放速度，這些阻滯劑可分為骨架型材料、包衣膜型材料和增稠劑等。

(1)骨架型阻滯材料①溶蝕性骨架材料:常用的有硬脂酸、蜂蠟、巴西棕櫚蠟、氫化植物油、硬脂醇、單硬脂酸甘油酯等，可延滯藥物的釋放過程;②親水性凝膠骨架材料:羥丙甲纖維素(HPMC)、卡波普、海藻酸鈉、脫乙酰殼多糖(殼聚糖)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、聚乙烯醇(PVA)等;③不溶性骨架材料:乙基纖維素(EC)、聚丙烯酸樹脂(Eudragit RS，Eudragit RL)、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡膠等。

(2)包衣膜阻滯材料常用EC、醋酸纖維素、丙烯酸樹脂等。

(3)增稠劑增稠劑是一類水溶性高分子材料，溶于水后，其溶液黏度隨濃度而增大，可以減慢擴(kuò)散速度，延緩其吸收，主要用于液體制劑。常用的有明膠、聚維酮(PVP)、CMC、PVA、右旋糖酐等。

6.注意事項(xiàng)

①緩控釋制劑多數(shù)不能回制，應(yīng)考慮生產(chǎn)的可操作性，成熟的工藝應(yīng)具有良好的重現(xiàn)性、穩(wěn)定性和質(zhì)量均一性，以嚴(yán)格的經(jīng)過驗(yàn)證的操作規(guī)程及質(zhì)控手段來實(shí)現(xiàn)而不強(qiáng)調(diào)操作技巧來控制;②復(fù)方制劑工藝設(shè)計(jì)比較復(fù)雜，若一次制劑成型，要考慮主藥之間的劑量比例能夠自始至終控制在一定幅度的比例中，即各藥物在同一時(shí)間取樣點(diǎn)的釋放度趨勢應(yīng)基本平行。如果根據(jù)各自的理化性狀及劑量大小，分別制劑后組合，則要考慮各單元的密度是否一致，工業(yè)化生產(chǎn)選擇何種混合包裝設(shè)備;③建立完善的中藥提取物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，保持不同批次提取物組分含量、物理化學(xué)性質(zhì)基本穩(wěn)定。