一、概　　述

（一）概念和意義

1．新生兒疾病篩查（neonatal screening）　是指在新生兒期對某些危害嚴重的一些先天性疾病、遺傳性出生缺陷病進行群體普查，以期早期診斷，早期治療，避免或減少智能殘疾，提高出生人口健康素質(zhì)。該類疾病在新生兒期甚至在小嬰兒期常缺乏特異性癥狀，一旦出現(xiàn)癥狀已形成了不可逆損傷，失去了治療良機；但患兒在新生兒期，血液內(nèi)已有生化代謝等變化，因此在新生兒期以通過實驗方法可作出早期診斷。為方便專項技術(shù)管理，我國新生兒疾病篩查分為新生兒遺傳性代謝病篩查和新生兒聽力篩查。

新生兒疾病篩查是現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)的一項重要內(nèi)容，對優(yōu)生優(yōu)育、提高出生人口素質(zhì)具有深遠而積極的意義，也是從根本上降低出生缺陷高發(fā)的重要措施之一。

2．遺傳性代謝缺陷（inborn errors of metabolism，IEM）　出生缺陷（inborn errors）指由于先天性、遺傳性和不良環(huán)境等因素引起的在出生時存在的各種結(jié)構(gòu)性畸形和功能性異常的總稱。出生缺陷疾病種類繁多，總發(fā)病率約為5%。其中遺傳性代謝缺陷以及聽力障礙屬肉眼不可見、功能異常性出生缺陷。如廣東省是珠蛋白生成障礙性貧血和葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（G-6-PD）缺乏癥的高發(fā)區(qū)，IEM缺陷發(fā)病率高達17．89%。

3．新生兒篩查的社會效益和經(jīng)濟效益

（1）社會效益：避免或減少傷殘兒，控制出生缺陷，提高出生人口健康素質(zhì)。

（2）經(jīng)濟效益：成本／效益分析。

成本：社會總投入資金。

效益：由于實施了新生兒篩查，從而避免了經(jīng)濟損失。根據(jù)衛(wèi)生部衛(wèi)生經(jīng)濟學(xué)專家新生兒篩查（1998）成本效益分析項目進行計算，包括①直接損失。住院2周，門診診治3年；交通費；養(yǎng)育照顧；特殊教育。②間接損失。喪失勞動力30年；母親喪失50%的就業(yè)收入18年。按廣州市2007年相關(guān)數(shù)據(jù)，如不進行新生兒篩查，廣州市每例IEM殘疾兒給社會造成的經(jīng)濟損失為150萬元，廣州市新生兒篩查的成本／效益約為1／8。

（二）新生兒篩查的IEM疾病

1．新生兒篩查的IEM疾病一般應(yīng)符合以下條件：①有一定的發(fā)病率；②危害嚴重且早期無特殊癥狀；③可以治療或預(yù)防；④篩查方法簡單、有效、價廉，適合于大規(guī)模進行；⑤應(yīng)結(jié)合國家或地區(qū)的疾病譜和發(fā)病率、經(jīng)濟發(fā)展水平以及衛(wèi)生技術(shù)力量來確定篩查病種。

2．新生兒篩查的IEM譜（表4-17）

表4-17　新生兒遺傳代謝病篩查需求

目前新生兒篩查的主要IEM有：苯丙酮尿癥（PKU）和四氫生物蝶呤缺乏癥（BH4D）、先天性甲狀腺功能減退（CH）、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥（CAH）、G-6-PD缺乏癥、珠蛋白生成障礙性貧血（THA）、半乳糖血癥（GaL）以及其他應(yīng)用串聯(lián)質(zhì)譜篩查的IEM，如楓糖尿癥（MSUD）、Citrin蛋白缺陷?。ü习彼嵫Y和嬰兒肝內(nèi)膽汁淤積癥）、鳥氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺陷（OTCD）、酪氨酸血癥（TYR）、甲基丙二酸血癥或丙酸血癥（MMA／PA）、中鏈?；o酶A脫氫酶缺陷（MCAD）、其他氨基酸代謝障礙、有機酸代謝障礙、脂肪酸氧化障礙等。

（三）新生兒疾病篩查的組織和管理

圖4-27　新生兒疾病篩查程序

1．政府規(guī)劃決策與組織督導(dǎo)　新生兒疾病篩查技術(shù)服務(wù)的最終落腳點在于改善出生人口的質(zhì)量，是與我國“控制出生人口數(shù)量，提高出生人口質(zhì)量”的人口戰(zhàn)略、經(jīng)濟社會持續(xù)發(fā)展戰(zhàn)略密切相關(guān)的重要公共衛(wèi)生內(nèi)容，故此政府及其衛(wèi)生行政部門的作用不可或缺，應(yīng)起到規(guī)劃決策、組織實施、定期督導(dǎo)等作用。

2．新生兒疾病篩查網(wǎng)絡(luò)的組成和建立　在衛(wèi)生行政部門的領(lǐng)導(dǎo)下，由區(qū)域內(nèi)采血機構(gòu)、新生兒篩查中心或?qū)嶒炇覚z測機構(gòu)（一般只設(shè)一個中心為宜）、區(qū)域保健管理機構(gòu)等組成。

3．篩查網(wǎng)絡(luò)管理　新生兒疾病篩查技術(shù)服務(wù)由先后發(fā)生、環(huán)環(huán)相扣、互相影響的多個技術(shù)服務(wù)環(huán)節(jié)組成（圖4-27）。

（1）機構(gòu)的功能和人員的職責(zé)：按照國家和省級新生兒疾病篩查有關(guān)管理辦法的基本要求和技術(shù)規(guī)范，各地應(yīng)制定有關(guān)新生兒疾病篩查實施細則，規(guī)定各種機構(gòu)應(yīng)完成的技術(shù)環(huán)節(jié)和各類人員相應(yīng)的職責(zé)，機構(gòu)和人員應(yīng)各盡其責(zé)，共同規(guī)范完成程序化的新生兒疾病篩查技術(shù)服務(wù)。

（2）新生兒疾病篩查質(zhì)量

宏觀目標(biāo)：通過為區(qū)域提供安全有效的新生兒疾病篩查技術(shù)服務(wù)，最大限度地控制IEM缺陷，使殘疾不發(fā)生或少發(fā)生。

具體指標(biāo)：醫(yī)院參與率、篩查知曉率、篩查覆蓋率、標(biāo)本合格率、陽性召回率等。

（3）篩查網(wǎng)絡(luò)管理內(nèi)容：①區(qū)域內(nèi)各采血機構(gòu)是否開展了新生兒疾病篩查服務(wù)（即網(wǎng)絡(luò)組織的完善性）；②區(qū)域內(nèi)各采血機構(gòu)所提供的新生兒疾病篩查服務(wù)質(zhì)量夠不夠好（即技術(shù)服務(wù)的規(guī)范性）；③是否達到了區(qū)域新生兒疾病篩查目標(biāo)（即新生兒篩查的有效性）；④有無因制度漏洞、技術(shù)失范、人員失責(zé)造成病人漏診、誤診、誤治損傷的可能性（即新生兒篩查的安全性）。

（四）新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范

實施新生兒疾病篩查必須參照衛(wèi)生部《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》（衛(wèi)婦社發(fā)［2010］96號）規(guī)范篩查采血、檢測、召回、早期診治和長期追訪。

普及和規(guī)范開展新生兒疾病篩查是我國母嬰保健規(guī)劃的基本任務(wù)之一，應(yīng)當(dāng)按照衛(wèi)生部令《新生兒疾病篩查管理辦法》及《新生兒疾病篩查技術(shù)規(guī)范》積極開展新生兒疾病篩查服務(wù)。新生兒疾病篩查工作者任重道遠，需要增強緊迫感、責(zé)任感和使命感，各方同道齊心合作，使我國新生兒疾病篩查工作實現(xiàn)其應(yīng)有的社會效益和經(jīng)濟效益，為提高我國人口素質(zhì)起到越來越重要的作用。

（五）新生兒疾病篩查早期診治

通過開展新生兒疾病篩查可實現(xiàn)CH、PKU或BH4D、G-6-PD缺乏癥、THA、CAH、GAL等IEM的早期診斷和早期治療，避免死亡和殘疾，使IEM缺陷患兒同正常兒童一樣健康成長，提高出生人口素質(zhì)。

（江劍輝）

二、新生兒先天性甲狀腺功能減退癥

【ICD-10編碼】　E03．102

先天性甲狀腺功能減退癥（congenital hypothyroidism，CH）是一種由甲狀腺素缺乏或甲狀腺素受體缺陷引起的常見內(nèi)分泌代謝異常綜合征。CH的典型臨床表現(xiàn)是嬰幼兒生長發(fā)育障礙所引起的身材矮小和智能低下。由于新生兒期CH常無特異性臨床癥狀或癥狀輕微，開展新生兒篩查可對CH早期診斷和早期治療，避免生長發(fā)育障礙，提高人口素質(zhì)。

【發(fā)病率】

CH散發(fā)于世界各地，碘缺乏地區(qū)發(fā)病率可能異常增高。2010年全國新生兒疾病篩查資料顯示CH發(fā)病率為1／2　050，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒篩查中心資料顯示廣州地區(qū)1989—2011年170萬新生兒篩查結(jié)果顯示CH發(fā)病率為1／2　567。

【病因】

新生兒篩查可檢出促甲狀腺素（TSH）增高的CH，病因如下。

1．甲狀腺發(fā)育不良，包括單側(cè)、雙側(cè)或峽部甲狀腺缺如、體積過小、發(fā)育不全；異位甲狀腺。

2．甲狀腺激素合成障礙，包括TSH受體缺陷、鈉-碘協(xié)同轉(zhuǎn)運體缺陷、甲狀腺過氧化物酶缺陷，碘化酪氨酸脫碘酶缺陷、甲狀腺球蛋白合成障礙等。

3．碘缺乏。

4．早產(chǎn)兒甲狀腺功能未成熟。

5．新生兒暫時性甲狀腺功能低下，多見于妊娠晚期胎兒或新生兒接受X線、母源性甲狀腺抗體（過氧化物酶抗體或甲狀腺球蛋白抗體等）作用或甲狀腺抑制物（甲硫氧嘧啶、丙硫氧嘧啶、胺碘酮、131I制劑等）作用。

【異常代謝】

1．甲狀腺素（T4）、三碘甲狀腺原氨酸（T3）合成或分泌減少，TSH增高。

2．機體細胞內(nèi)氧化作用、酶活力及新陳代謝降低。

3．蛋白質(zhì)的合成減少，糖的吸收、分解、利用以及脂肪的分解和利用降低。

4．生長發(fā)育停滯，腦發(fā)育嚴重受損。

5．機體肌肉、循環(huán)、消化系統(tǒng)功能低下；鈣、磷在骨質(zhì)中的合成代謝和骨、軟骨的生長障礙。

【新生兒篩查及注意事項】

國際公認新生兒CH篩查是新生兒篩查的奠基石之一，血片采集時間應(yīng)定于新生兒生后3～7d為宜，提早采血易導(dǎo)致假陽性率增高。篩查血片晾干后通過全市EMS遞送系統(tǒng)遞送至廣州市新生兒篩查中心實驗室。檢測篩查血片TSH篩查CH，TSH＞9．0mU／L判斷為CH篩查陽性，其中TSH＞25．0mU／L為CH高風(fēng)險陽性；9．0＜TSH≤25．0mU／L為CH低風(fēng)險陽性（表4-18），均需召回患兒復(fù)查和進一步確診檢查。操作流程見圖4-28。

表4-18　新生兒先天性甲狀腺功能減退癥篩查陽性結(jié)果風(fēng)險分級

新生兒先天性甲狀腺功能減退癥篩查操作流程見圖4-28。

圖4-28　新生兒先天性甲狀腺功能減退癥篩查操作流程

【召回和確診】

1．召回　凡篩查陽性者均應(yīng)及早通知和召回。廣州市新生兒篩查中心應(yīng)用新生兒遺傳代謝病篩查信息系統(tǒng)及其短信發(fā)送平臺，以手機短信將CH篩查陽性結(jié)果通知其家長或監(jiān)護人。家長或監(jiān)護人也可登錄廣州市新生兒篩查中心網(wǎng)站www．gznsn．net查詢其小孩的篩查結(jié)果。由家長或監(jiān)護人提供新生兒篩查條形碼采血號，患兒的診治醫(yī)師亦可登錄該網(wǎng)站查到篩查結(jié)果。

2．復(fù)查　凡CH篩查陽性者須召回采集復(fù)查血片，進行復(fù)查檢測，復(fù)查結(jié)果仍呈陽性者則進一步行確診檢查。

3．確診檢查

（1）血清甲狀腺功能指標(biāo)：①確診指標(biāo)為血清TSH、游離甲狀腺素（FT4）濃度；②血TSH增高、FT4降低者，診斷為先天性甲狀腺功能減退癥；③血TSH增高、FT4正常者，診斷為高TSH血癥。

（2）甲狀腺彩超及多普勒檢查可提供甲狀腺聲像和甲狀腺血流動力學(xué)結(jié)果，有助于診斷。

4．其他檢查　除進行確診檢查外，還可進行：①血常規(guī)；②代謝生化檢查；③血微量元素檢測；④甲狀腺核素顯像檢查；⑤智能發(fā)育評估等。

【臨床表現(xiàn)】

1．新生兒期　廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒篩查中心的研究表明，新生兒期僅有6%的CH由于臨床疑似CH而獲得診斷，大多數(shù)新生兒CH無特異性表現(xiàn)，或者僅有輕微癥狀和（或）體征，如不進行新生兒篩查CH難于早期診斷。如果仔細詢問家族史、圍生期病史及相關(guān)檢查亦可能發(fā)現(xiàn)可疑線索，如胎兒早期孕母妊娠劇吐、胎動減少、胎心率過緩、過期產(chǎn)、巨大兒、面部臃腫、皮膚粗糙、少哭、哭聲低下、吸吮反應(yīng)差、低體溫、嗜睡、便秘、黃疸延遲消退、前后囟較大、腹脹、臍疝、心率緩慢、心音低鈍等。

2．嬰幼兒和兒童期　嬰幼兒和兒童期就診的CH多已出現(xiàn)身材矮小、智能低下等特異性表現(xiàn)，包括：①體格生長落后，嚴重身材矮小，軀體長，四肢短，上、下部量比值異常增高＞1．5；②神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩、停滯、功能障礙，智能低下、注意力下降、運動發(fā)育落后、行走延遲，并常伴有聽力減退、感覺遲鈍、嗜睡，嚴重者可昏迷；③消化道功能低下，食欲缺乏、腹脹、便秘等；④心血管功能低下，脈搏慢、弱，心音低鈍，心臟擴大，心包積液，胸腔積液等；⑤特殊面容，面部臃腫、表情淡漠、眼距寬、鼻梁扁平、唇厚舌大、舌伸口外、眼瞼水腫。

【臨床類型】

1．持續(xù)性先天性甲狀腺功能減退癥。

2．暫時性先天性甲狀腺功能減退癥。

3．繼發(fā)性先天性甲狀腺功能減退癥。

【治療】

1．治療原則

（1）一旦確診，立即治療。

（2）新生兒篩查TSH值超過40mU／L，或者甲狀腺B超顯示甲狀腺缺如或發(fā)育不良，可不必等血清甲狀腺功能檢查結(jié)果，立即開始左甲狀腺素（L-T4）治療。其他篩查陽性新生兒應(yīng)等待血清甲狀腺功能檢查結(jié)果后再決定是否給予治療。

（3）甲狀腺素替代治療首選左甲狀腺素。

（4）新生兒甲狀腺功能減退癥初始治療劑量6～15μg／（kg·d）。每日1次口服，目的是盡早使FT4、TSH恢復(fù)正常。治療后2周抽血復(fù)查，根據(jù)血FT4、TSH濃度調(diào)整L-T4治療劑量。

（5）甲狀腺激素維持劑量必須個體化，維持FT4在平均值至正常上限范圍。當(dāng)TSH增高或同時FT4減低時，應(yīng)增加L-T4劑量；當(dāng)FT4過度增高時，應(yīng)減少L-T4劑量。

2．隨訪計劃

（1）開始治療后，2周后進行首次隨訪復(fù)查。

（2）治療過程中，1歲內(nèi)患兒每2～3月復(fù)查1次；1—3歲，每3～4個月復(fù)查1次；3歲以上，每6個月復(fù)查1次；6歲以上，每6～12個月復(fù)查1次。

（3）隨訪內(nèi)容在1歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估。

3．停藥觀察　甲狀腺發(fā)育不良所致持續(xù)性CH需要終身治療，其他患兒可在正規(guī)治療2～3年后嘗試停藥1個月，復(fù)查甲狀腺功能（TSH、FT4），行甲狀腺彩色超聲和甲狀腺核素顯像檢查。停藥后如TSH增高或伴有FT4降低，診為持續(xù)性CH，給予甲狀腺素終身治療；停藥后如甲狀腺功能正常者診為暫時性甲狀腺功能減退癥，繼續(xù)停藥并定期隨訪1年以上。

（江劍輝）

三、新生兒苯丙酮尿癥

【ICD-10編碼】　E70．101

苯丙酮尿癥（phenylketonuria，PKU）是因苯丙氨酸羥化酶基因（phenylalanine hydroxylase，PAH）突變導(dǎo)致的一種可造成兒童智力損害的常染色體隱性遺傳病，1961年Guthrie開展了PKU新生兒篩查，此后新生兒篩查在各國推廣。

【發(fā)病率】

PKU的發(fā)病率有種族和地區(qū)的差異。北愛爾蘭約為22．7／10萬，德國約為17．3／10萬，美國約為7．1／10萬，日本約為1．3／10萬。根據(jù)中華預(yù)防醫(yī)學(xué)會新生兒篩查學(xué)組收集的1　796萬各地新生兒篩查數(shù)據(jù)，我國平均發(fā)病率為8．5／10萬，西北地區(qū)最高達15／10萬，廣州市婦女兒童醫(yī)療中心新生兒篩查中心于1989—2011年170萬新生兒篩查結(jié)果顯示，廣州市PKU發(fā)病率為3．87／10萬，呈“北高南低”態(tài)勢。

【病因】

PKU的致病基因PAH基因定位于染色體12q23．2，PAH基因全長約90kb，有13個外顯子和12個內(nèi)含子，編碼451個氨基酸。自PAH基因被定位并克隆以來，國際上已經(jīng)報道500余種PAH基因突變類型，突變具高度遺傳異質(zhì)性。PAH基因突變研究結(jié)果表明，所有外顯子、內(nèi)含子、5′-UTR和3′-UTR區(qū)都有突變存在，但以外顯子7的突變較為集中，且突變不能單從CpG位點解釋。突變類型多樣，包括氨基酸置換、翻譯提早終止、mRNA剪切異常、閱讀框架移位等，其中60%為單個堿基置換的錯義突變。另外，突變呈現(xiàn)高度種族和地區(qū)差異。

PKU屬常染色體隱性遺傳，其特點是：①患兒父母都是致病基因攜帶者（雜合子）；②患兒從父母各得到1個致病基因，是純合子；③患兒母親每次生育有1／4可能性為PKU患兒；④近親結(jié)婚的家庭，后代發(fā)病率較一般人群為高。

【異常代謝】

苯丙氨酸（phenylalanine，Phe）是人體必需氨基酸，食入體內(nèi)的苯丙氨酸一部分用于蛋白質(zhì)的合成，一部分通過苯丙氨酸羥化酶作用轉(zhuǎn)變?yōu)槔野彼?，用于合成甲狀腺激素、黑色素、多巴、腎上腺素以及多種神經(jīng)遞質(zhì)，僅有少量的苯丙氨酸經(jīng)過次要的代謝途徑在轉(zhuǎn)氨酶的作用下轉(zhuǎn)變成苯丙酮酸。因PAH基因突變導(dǎo)致PAH活性降低或喪失，或PAH的輔酶四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏均可使機體肝組織苯丙氨酸代謝紊亂，包括：①苯丙氨酸異常增高，影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育，導(dǎo)致智能發(fā)育落后。高濃度的苯丙氨酸及其異常代謝產(chǎn)物抑制酪氨酸酶，使黑色素合成減少。②酪氨酸及其正常代謝產(chǎn)物如某些神經(jīng)遞質(zhì)的前質(zhì)合成減少。③苯丙氨酸次要代謝途徑增強，生成異常代謝產(chǎn)物苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸增多，并從尿中大量排出。苯乳酸使患兒尿液具有特殊的鼠尿臭味。

【新生兒篩查及注意事項】

新生兒PKU篩查的檢測指標(biāo)為全血苯丙氨酸，血苯丙氨酸水平與蛋白質(zhì)攝入有關(guān)，血片采集前新生兒應(yīng)當(dāng)哺乳或喂奶8次以上，給予充分的蛋白質(zhì)負荷，以免篩查假陰性的發(fā)生。一般以苯丙氨酸＞120μmol／L（2mg／dl）為陽性切值，故實施新生兒篩查時有如下注意事項。風(fēng)險程度分為低風(fēng)險和高風(fēng)險兩級（表4-19）。操作流程見圖4-29。

表4-19　新生兒苯丙酮尿癥篩查陽性結(jié)果風(fēng)險分級

圖4-29　新生兒苯丙酮尿癥篩查操作流程

【召回和確診】

1．召回　凡篩查陽性者均應(yīng)及早通知和召回。廣州市新生兒篩查中心應(yīng)用新生兒遺傳代謝病篩查信息系統(tǒng)及其短信發(fā)送平臺，以手機短信將PKU篩查陽性結(jié)果通知其家長或監(jiān)護人。家長或監(jiān)護人也可登錄廣州市新生兒篩查中心網(wǎng)站www．gznsn．net查詢其小孩的篩查結(jié)果。由家長或監(jiān)護人提供新生兒篩查條形碼采血號，患兒的診治醫(yī)師亦可登錄該網(wǎng)站查到篩查結(jié)果。

2．復(fù)查　凡PKU篩查陽性者須召回采集復(fù)查血片，進行復(fù)查檢測，復(fù)查結(jié)果仍呈陽性者則進一步行確診檢查。

3．確診檢查

（1）血Phe、Phe／Tyr測定。

（2）尿蝶呤譜分析。

（3）口服四氫生物蝶呤負荷試驗。

（4）全血雙氫蝶啶還原酶測定。

（5）PAH基因或BH4基因檢測。

【臨床表現(xiàn)】

患兒出生時大多表現(xiàn)正常，新生兒期無明顯特殊的臨床癥狀，部分患兒可能出現(xiàn)喂養(yǎng)困難、嘔吐、易激惹等非特異性癥狀。未經(jīng)治療的患兒3～4個月逐漸表現(xiàn)出智力發(fā)育落后和運動發(fā)育落后，頭發(fā)由黑變黃，皮膚白，全身和尿液有特殊鼠臭味，常有濕疹。

典型的患兒臨床表現(xiàn)有程度不等的智能低下，患者頭發(fā)、皮膚顏色淺淡，尿液、汗液中散發(fā)出鼠臭味，伴有精神行為異常。隨著年齡增長，患兒智力落后越來越明顯，年長兒約60%有嚴重的智能障礙（IQ低于50）。2／3患兒有輕微的神經(jīng)系統(tǒng)體征，如肌張力增高、腱反射亢進、小頭畸形等。約1／4患兒有癲發(fā)作，常在18個月以前出現(xiàn)，可表現(xiàn)為嬰兒痙攣性發(fā)作、點頭樣發(fā)作或其他形式。約80%患兒有腦電圖異常，異常表現(xiàn)以癲樣放電為主。經(jīng)治療后血苯丙氨酸濃度下降，腦電圖亦明顯改善。PKU患者除了有智能低下外，可出現(xiàn)一些行為、性格的異常，如憂郁、多動、自卑、孤僻自閉等。

【診斷】

新生兒血苯丙氨酸濃度持續(xù)＞120μmol／L為高苯丙氨酸血癥（HPA）。對于臨床和新生兒篩查檢出的高苯丙氨酸血癥，排除BH4缺乏癥后，苯丙氨酸濃度＞360μmol／L可診斷為苯丙酮尿癥，血苯丙氨酸≤360μmol／L為輕度HPA。

對于高苯丙氨酸血癥，從病因上將高苯丙氨酸血癥分為兩大類，即苯丙氨酸羥化酶缺乏和PAH的輔酶四氫生物蝶呤（tetrahydrobiopterin，BH4）缺乏。根據(jù)我國新生兒篩查和高苯丙氨酸血癥鑒別診斷數(shù)據(jù)，絕大多數(shù)（85%～90%）高苯丙氨酸血癥為PKU，10%～15%的高苯丙氨酸血癥為四氫生物蝶呤（BH4）缺乏癥，兩類高苯丙氨酸血癥治療方法不同，早期鑒別診斷十分重要。

BH4缺乏癥又稱非經(jīng)典型PKU或惡性PKU，患兒除了有典型PKU表現(xiàn)外，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)較為突出，如軀干肌張力下降，四肢肌張力增高，不自主運動，震顫，陣發(fā)性角弓反張，頑固性驚厥發(fā)作等。BH4缺乏癥者單獨用低苯丙氨酸飲食治療可使血苯丙氨酸濃度下降，但神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀仍呈持續(xù)性進展。因此，所有高苯丙氨酸血癥都應(yīng)進行常規(guī)鑒別診斷。診斷主要依靠高效液相色譜法（HPLC）測定尿中新蝶呤（N）和生物蝶呤（B）。如因6-丙酮酰四氫蝶呤合成酶（PTPS）缺乏時所致的BH4缺乏癥，尿中新蝶呤明顯增加，生物蝶呤降低，N／B增高，B%＜10%以下。如為二氫蝶呤還原酶（DHPR）缺乏時，N正常，B明顯增加，N／B降低，B%可增高。三磷酸鳥苷環(huán)化水解酶（GTPCH）缺乏者，尿中N和B均非常低，N／B正常。因特異性酶的測定較為復(fù)雜困難，可進一步做BH4負荷試驗以助診斷。

除新生兒篩查和確診檢查外，其他檢查包括：①血常規(guī)、尿常規(guī)；②代謝生化檢查；③腦電圖；④CT和MRI檢查；⑤智能發(fā)育評定。

【臨床類型】

1．經(jīng)典型苯丙酮尿癥：PAH缺陷，Phe＞1　200μmol／L。

2．中度苯丙酮尿癥：PAH缺陷，360μmol／L＜Phe≤1　200μmol／L。

3．輕度高苯丙氨酸血癥：PAH缺陷，120μmol／L＜Phe≤360μmol／L。

4．BH4反應(yīng)性高苯丙氨酸血癥：PAH缺陷，BH4負荷24h血Phe濃度較基礎(chǔ)值下降＞30%。

5．BH4缺乏癥：BH4缺陷。

【遺傳咨詢和預(yù)防】

1．PKU屬常染色體隱性遺傳，其特點是：①患兒父母都是致病基因攜帶者（雜合子）；②患兒從父母各得到1個致病基因，是純合子；③患兒母親每次生育有1／4可能性為PKU患兒。

2．避免近親結(jié)婚。

3．對PKU高危家庭進行雜合子基因攜帶者篩查。

4．開展和普及新生兒疾病篩查，可及早發(fā)現(xiàn)PKU患兒，盡早開始治療，防止發(fā)生智力低下。

5．對成年女性PKU患者，應(yīng)當(dāng)告知懷孕之前6個月起嚴格控制血苯丙氨酸濃度，直至分娩。

【治療】

1．治療原則　PKU是第1種可通過飲食控制治療的遺傳代謝病。天然食物中均含有一定量的苯丙氨酸，低蛋白飲食將導(dǎo)致營養(yǎng)不良，因此要用低苯丙氨酸飲食治療，原則如下。

（1）一旦確診，應(yīng)立即治療。開始治療的年齡越小，預(yù)后越好，新生兒早期治療者智能發(fā)育可接近正常人。晚治療者都有程度不等的智能低下。3—5歲或以后治療者，可減輕癲發(fā)作和行為異常，但對已存在的嚴重智能障礙，可有部分改善。由于新生兒篩查在我國已逐步推廣和普及，篩查出的病人往往能在出生1個月內(nèi)，甚至2周之內(nèi)得到確診和治療，為病兒的健康成長提供了保證。

（2）苯丙氨酸是一種必需氨基酸，為生長和體內(nèi)代謝所必需。PKU患者的智能障礙是由于體內(nèi)過量的Phe及旁路代謝產(chǎn)物的神經(jīng)毒性作用而引起，要防止腦損傷，只有減少從食物中攝取苯丙氨酸。血苯丙氨酸應(yīng)控制在一定范圍，以滿足其生長發(fā)育的需要。嬰兒一般應(yīng)保持血苯丙氨酸濃度在120～240μmol／L較為理想。過度治療將導(dǎo)致苯丙氨酸缺乏，出現(xiàn)嗜睡、厭食、貧血、腹瀉，甚至死亡。

（3）由于每個患兒對苯丙氨酸的耐受量不同，故在飲食治療中，仍應(yīng)根據(jù)患兒具體情況調(diào)整食譜，個體化治療。治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終身治療。

（4）家長的積極合作是成功的關(guān)鍵因素之一。如果家長充分了解治療原則，飲食控制得比較合理，病兒的智力發(fā)育往往正常，反之，即使早期治療，患者仍有后遺癥。

（5）對成年女性PKU患者如果不控制飲食就懷孕，其后代不是PKU，92%可出現(xiàn)智能落后，73%出現(xiàn)小頭畸形，以及有出生低體重兒、患有先天性心臟病以及自發(fā)流產(chǎn)等，稱為母源性PKU綜合征。為避免此類事件發(fā)生，應(yīng)告知女性PKU患者懷孕之前6個月起嚴格控制血苯丙氨酸濃度在120～360μmol／L，直至分娩，以避免高苯丙氨酸血癥對胎兒的影響。

（6）近年來上海、北京等地都開展了PKU高危家庭產(chǎn)前診斷，通過直接查找PAH基因突變位點，或者結(jié)合遺傳多態(tài)性分析方法［短串聯(lián)重復(fù)序列（STR）、單核苷酸多態(tài)性（SNP）］，成功地對高危家系實施了產(chǎn)前診斷，取得了良好的社會效益。產(chǎn)前診斷之前必須事先采集PKU患兒及其父母靜脈血做家系突變分析，明確患者突變類型。產(chǎn)前診斷于孕9～12周取絨毛或17～18周取羊水細胞進行DNA分析。由于遺傳多態(tài)性連鎖分析不是直接檢測基因突變，因此在應(yīng)用中必須注意臨床診斷的準確性，不能將非PAH基因突變的患者當(dāng)成PAH突變的病例來進行連鎖分析診斷。在產(chǎn)前診斷中還必須嚴防樣品污染，尤其是母源性有核細胞污染。

2．治療方法　在正常蛋白質(zhì)攝入情況下，血苯丙氨酸濃度持續(xù)2次以上＞360μmol／L者均應(yīng)給予無苯丙氨酸飲食治療，血苯丙氨酸濃度≤360μmol／L者需定期隨訪觀察。

病人一經(jīng)診斷，應(yīng)停止給予天然飲食。母乳是嬰兒最理想的天然食品，對哺乳期病兒在確診后雖應(yīng)暫停母乳喂養(yǎng)，但切勿斷奶，以便在控制血苯丙氨酸濃度后能試驗添加天然蛋白質(zhì)。

患者需給予無苯丙氨酸奶方治療，特殊奶方含無苯丙氨酸的混合氨基酸、脂肪、糖類、多種維生素、常量和微量元素等，基本能滿足兒童生長發(fā)育需要。劑量按每千克體重需要的蛋白質(zhì)量計算（表4-20），多數(shù)無苯丙氨酸奶方產(chǎn)品每100克干粉含氨基酸15g。治療后血苯丙氨酸一般在4d左右明顯下降。待血苯丙氨酸濃度降至控制濃度范圍時，可逐漸少量添加天然飲食，其中首選母乳，因母乳中血苯丙氨酸含量僅為牛奶的1／3。較大嬰兒及兒童可添加入牛奶、粥、面、蛋等，添加食品應(yīng)以低蛋白、低苯丙氨酸食物為原則，其量和次數(shù)隨血苯丙氨酸濃度而定。每位患者能添加的食物種類與量因人而異，與酶的缺陷嚴重程度有關(guān)。較輕患者的血苯丙氨酸濃度較易控制，而嚴重缺乏者則不容易增添天然食品。每次添加天然飲食或更換食譜后3d，需再復(fù)查血苯丙氨酸濃度，以維持血濃度在較為理想范圍之內(nèi)。

表4-20　不同年齡生長發(fā)育蛋白需要量和血苯丙氨酸控制范圍

無苯丙氨酸飲食治療者，如血苯丙氨酸濃度異常，每周監(jiān)測1次，血苯丙氨酸濃度監(jiān)測在餐后2h采血。如血苯丙氨酸濃度在理想控制范圍內(nèi)，飲食無明顯變化時可每月監(jiān)測1～2次。

苯丙氨酸是必需氨基酸，采用無苯丙氨酸飲食治療者同時必須防止治療過度導(dǎo)致的苯丙氨酸缺乏癥，血苯丙氨酸濃度需維持在各年齡組理想控制范圍。年長兒入托、入學(xué)后的飲食治療會有一定難度，需要家長、學(xué)校的積極配合，同時做好患者的心理輔導(dǎo)工作?；颊咝瓒ㄆ谶M行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估。

近10余年發(fā)現(xiàn)部分苯丙氨酸羥化酶缺陷的PKU患者在服用四氫生物蝶呤后血中苯丙氨酸的濃度會降低，稱為BH4反應(yīng)性苯丙酮尿癥。這類患者在臨床上往往為輕-中度PKU，經(jīng)典型PKU少見。診斷標(biāo)準為排除了四氫生物蝶呤缺乏癥以后，一次口服四氫生物蝶呤20mg／kg，血苯丙氨酸濃度24h較基礎(chǔ)值下降超過30%。研究發(fā)現(xiàn)，某些PAH基因突變類型與BH4反應(yīng)性苯丙酮尿癥表現(xiàn)相關(guān)。PKU患者服用四氫生物蝶呤后可添加天然蛋白質(zhì)食品，提高了患者的生活質(zhì)量和治療的依從性，為PKU患者個體化治療開辟了新的道路。

四氫生物蝶呤缺乏癥患者給予四氫生物蝶呤、神經(jīng)遞質(zhì)前質(zhì)（多巴、5-羥色胺）等聯(lián)合治療。

【追蹤隨訪】

1．血苯丙氨酸濃度監(jiān)測：低苯丙氨酸飲食治療者，如血苯丙氨酸濃度異常，每周監(jiān)測1次；如血苯丙氨酸濃度在理想控制范圍內(nèi)可每月監(jiān)測1～2次，使血苯丙氨酸濃度維持在各年齡組理想控制范圍。定期進行體格發(fā)育評估，在1歲、3歲、6歲時進行智能發(fā)育評估。

2．治療至少持續(xù)到青春發(fā)育成熟期，提倡終身治療。

3．對成年女性PKU患者，懷孕之前6個月起嚴格控制血苯丙氨酸濃度在120～360μmol／L，直至分娩。

（江劍輝）

四、新生兒葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥

【ICD-10編碼】　D55．001

葡萄糖-6-磷酸脫氫酶（glucose-6-phosphate dehydrogenase，G-6-PD）缺乏癥是一種X性連鎖不完全顯性遺傳性紅細胞酶缺陷病。患者在某些因素（氧化性藥物或攝食蠶豆）誘發(fā)下容易發(fā)生急性溶血性貧血和高膽紅素血癥。G-6-PD缺發(fā)癥（G-6-PDD）新生兒90%出現(xiàn)不同程度的黃疸，多于生后第2～3天開始出現(xiàn)，至生后第5天達黃疸高峰，50%呈新生兒高膽紅素血癥，其中1／4呈重度高膽紅素血癥，可導(dǎo)致膽紅素腦病而后遺智力低下。開展新生兒G-6-PDD篩查可對本病進行早期診斷和防治。

【發(fā)病率】

據(jù)統(tǒng)計，世界上G-6-PDD患者達4億人，呈全球性分布，國外地中海沿岸、東南亞、印度等地區(qū)發(fā)病率高；我國華南及西南各省常見，尤以廣東、廣西、海南、云南、貴州、四川等地區(qū)發(fā)病率高，達4．0%～15．0%。廣州中山醫(yī)科大學(xué)杜傳書教授為首的專家對全國13省市、自治區(qū)12個民族進行了39　759人的抽樣調(diào)查，得出基因頻率為0．0000～0．044　83（即男性發(fā)生率為4．483%），呈“南高北低”態(tài)勢。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心于1989年開始應(yīng)用足跟血濾紙血片進行新生兒G-6-PDD篩查，廣州地區(qū)170萬新生兒G-6-PD缺乏篩查結(jié)果顯示男性G-6-PDD檢出率為5．2%，基因頻率為0．052。

由于本病是最常見的遺傳代謝病之一，新生兒期有并發(fā)高膽紅素致死致殘的風(fēng)險，急性溶血性貧血的風(fēng)險伴隨終身，自20世紀80年代以來，一些國家及地區(qū)特別是本病高發(fā)區(qū)已將此病定為新生兒篩查的疾病之一。

【病因】

本病由調(diào)控G-6-PD的基因突變引起，G-6-PD基因定位于X染色體長臂2區(qū)8帶（Xq　28），由13個外顯子和12個內(nèi)含子組成，編碼515個氨基酸。全世界已報道G-6-PD基因突變型有122種以上，中國人有17種，分布在多個民族中，常見突變有nt1376G→T、nt1388G→A和nt95A→G。

【異常代謝】

1．G-6-PDD紅細胞抗氧化功能降低，原因是：①還原型輔酶Ⅱ（NADPH）降低；②還原型谷胱甘肽（GSH）降低。

2．在攝食蠶豆或服用氧化型藥物等過氧化誘因作用下患者紅細胞膜蛋白和酶蛋白中的巰基發(fā)生氧化改變，紅細胞膜完整性受損而溶血；氧合血紅蛋白減少，高鐵血紅蛋白增多，變性珠蛋白小體聚集成享氏小體，紅細胞可塑性降低，細胞膜變硬，促使血管內(nèi)紅細胞溶血。

【新生兒篩查及注意事項】

廣州市婦女兒童醫(yī)療中心、廣州市新生兒篩查中心對2～8℃低溫保存的2　172份篩查血片分別于采集后第1天、第2天、第3天、第4天、第5天、第7天、第14天進行G-6-PD定量檢測，結(jié)果提示G-6-PD活性隨篩查血片存放時間的推移而迅速降低，存放7d檢測者G-6-PD活性衰減1／3，存放14d檢測者G-6-PD活性降低50%（表4-21）。7d內(nèi)檢測的干血斑標(biāo)本，G-6-PD活性為（4．08±1．27）U／gHb，其中第5百分位測值為2．00U／gHb。以G-6-PD＜2U／gHb為陽性切值，G-6-PDD篩查陽性率為5．00%，其中男嬰陽性率為6．00%，女嬰陽性率為3．60%。如用熒光斑點定性法篩查G-6-PDD，陽性率為4．2%，男性為5．0%，女性為3．2%。應(yīng)用杜氏改良NBT比值法（G-6-PD／6PGD檢測）對11　437名新生兒（男嬰6　117人，女嬰5　320人）篩查檢出的480例G-6-PDD陽性（男351例，女129例）進行檢查，確診G-6-PDD　420例（男318，女102例），男性檢出率為5．20%，女性檢出率為1．90%。生后1周內(nèi)完成篩查診斷利于新生兒高膽紅素血癥和小兒溶血性貧血早期防治。

表4-21　篩查血片存放時間對G-6-PD活性的影響（n＝2　172份）

（續(xù)　表）

新生兒G-6-PDD篩查操作流程見圖4-30。

圖4-30　新生兒G-6-PDD篩查操作流程

故實施新生兒篩查時有如下注意事項。

1．篩查血片應(yīng)于出生第3天采集，采用EMS加快血片遞送，于生后第5天或采集后1～2d送達篩查實驗室。

2．實驗檢測應(yīng)于收到血片當(dāng)天或第2天完成，并發(fā)出篩查報告。

3．篩查陽性：定性檢測顯示G-6-PD缺乏或減弱，或定量檢測G-6-PD≤切值，判斷為篩查陽性。風(fēng)險程度分為低風(fēng)險和高風(fēng)險兩級（表4-22）。

表4-22　新生兒G-6-PDD篩查陽性結(jié)果風(fēng)險分級

【召回和確診】

1．召回　凡篩查陽性均應(yīng)及早通知和召回。廣州市新生兒篩查中心應(yīng)用新生兒遺傳代謝病篩查信息系統(tǒng)及其短信發(fā)送平臺，以手機短信將G-6-PDD篩查陽性結(jié)果通知其家長或監(jiān)護人。家長或監(jiān)護人也可登錄廣州市新生兒篩查中心網(wǎng)站www．gznsn．net查詢其小孩的篩查結(jié)果。由家長或監(jiān)護人提供新生兒篩查條形碼采血號，患兒的診治醫(yī)師亦可登錄該網(wǎng)站查到篩查結(jié)果。

2．確診檢查

（1）世界衛(wèi)生組織（WHO）推薦Zinkham法，G-6-PD活性測定正常值為（12．1＋2．09）U／gHb。

（2）應(yīng)用杜氏改良NBT比值法（G-6-PD／6PGD檢測）對本癥進行確診可提高雜合子檢出率，新生兒判斷標(biāo)準為：①G-6-PD／6PGD＞1．3，為G-6-PD正常；②1．0＜G-6-PD／6PGD≤1．3，為G6PD輕度缺陷；③G-6-PD／6PGD≤1．0，為重度缺陷。

3．其他檢查　除進行確診檢查外，還需進行：①血常規(guī)；②尿常規(guī)；③血清膽紅素三項檢測或代謝性生化指標(biāo)分析。

【臨床表現(xiàn)】

1．黃疸：患兒生后多有不同程度的黃疸。輕者多呈生理性黃疸，生后1周即消退；重者黃疸累及全身，生后5d達高峰，如不加治療黃疸將延遲不退。

2．其他表現(xiàn)：常出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、口渴、腹痛、腰痛等。

3．血紅蛋白尿：出現(xiàn)血紅蛋白尿提示溶血嚴重或溶血仍繼續(xù)，尿色呈醬油色（濃茶色）。

4．極重型者病情發(fā)展迅速，嚴重貧血、黃疸、明顯血紅蛋白尿、神志不清、抽搐甚至出現(xiàn)休克、急性腎衰竭等。如不及時治療，常于發(fā)病后1～2d死亡。

【臨床類型】

1．新生兒黃疸　廣東地區(qū)新生兒G-6-PD缺乏者中約有50%發(fā)生高膽紅素血癥。大多數(shù)新生兒出生時無特殊，出生2～3d開始出現(xiàn)黃疸，黃疸進展快，5d左右達高峰，多呈現(xiàn)中、重度黃疸，肝、脾可大或不大，貧血不重，與黃疸程度不相平行，這可能與新生兒還原型谷胱甘肽過氧化氫酶活力較低以及肝解毒功能不足有關(guān)。黃疸的出現(xiàn)可無任何誘因或僅輕微感染，或缺氧、代謝障礙（低血糖、酸中毒）等，部分病例臨床上按生理性黃疸處理，但嚴重者病情迅速惡化，可導(dǎo)致膽紅素腦病而后遺腦性癱瘓。

2．蠶豆病　蠶豆病是由于進食干、鮮蠶豆或蠶豆制品（粉絲、豆腐、醬油）之后引起的急性溶血性貧血，乳母吃蠶豆，嬰兒吸吮其乳亦可發(fā)病。研究結(jié)果提示，蠶豆嘧啶、多巴等類似氧化物可能是引起G-6-PDD溶血的誘發(fā)因素。本病可發(fā)生于任何年齡，以10歲前小兒為多見，大多發(fā)生于蠶豆成熟季節(jié)，一般在食蠶豆或制品后數(shù)小時至數(shù)天后（大多在1～2d）發(fā)生急性溶血，食蠶豆至發(fā)病的潛伏期愈短，癥狀愈重。主要表現(xiàn)為急性血管內(nèi)溶血，輕者僅有輕度溶血，不伴有黃疸和血紅蛋白尿，重者可在短期內(nèi)出現(xiàn)溶血危象，表現(xiàn)為迅速貧血或伴黃疸及血紅蛋白尿，由于紅細胞大量溶解時其分解產(chǎn)物對機體的作用，常出現(xiàn)畏寒、發(fā)熱、惡心、嘔吐、口渴、腹痛、腰痛等。血紅蛋白尿的出現(xiàn)提示溶血嚴重或溶血仍繼續(xù)，尿色呈醬油色（濃茶色）。極重型者病情發(fā)展迅速，嚴重貧血、黃疸、明顯血紅蛋白尿、神志不清、抽搐，甚至出現(xiàn)休克、急性腎衰竭等，如不及時治療，常于發(fā)病后1～2d死亡。病情較輕者，其溶血持續(xù)1～2d或1周左右，臨床癥狀逐漸改善而自愈。

3．藥物或感染誘發(fā)的溶血性貧血　凡具有氧化作用的藥物如解熱鎮(zhèn)痛藥、抗瘧藥、磺胺類、呋喃類等均可誘發(fā)G-6-PD缺乏者發(fā)生急性溶血。病毒或細菌感染如病毒性呼吸道感染、肺炎、消化不良、傳染性肺炎、傷寒、敗血癥等可誘發(fā)溶血。感染誘發(fā)溶血的機制尚未明了，可能與吞噬細胞將白細胞吞噬后產(chǎn)生過氧化氫有關(guān)。臨床表現(xiàn)與蠶豆病相似，通常在用藥后2～4d或感染后數(shù)天內(nèi)發(fā)生急性溶血，溶血程度除與藥物種類及劑量有關(guān)外，還與G-6-PD變異型有關(guān)。如及時停藥或積極控制感染，多于發(fā)病后7～10d溶血逐漸減輕，貧血癥狀逐日恢復(fù)。溶血過程如合并代謝障礙（低血糖、酸中毒），可加重溶血。

4．先天性非球形細胞溶血性貧血　由于紅細胞G-6-PD缺乏所致的慢性溶血性貧血，臨床表現(xiàn)與發(fā)病年齡有關(guān)，發(fā)病年齡越小，癥狀越重。新生兒或嬰兒期發(fā)病表現(xiàn)為新生兒高膽紅素癥；兒童或青年期發(fā)病表現(xiàn)為持續(xù)性慢性溶血，輕或中度貧血、黃疸和脾大，代償良好者可無癥狀，但服氧化劑、感染或吃蠶豆后可使病情加重而出現(xiàn)急性血管內(nèi)溶血。

【遺傳咨詢要點】

1．G-6-PDD為遺傳性基因突變疾病，其醫(yī)學(xué)遺傳特點：本病為X連鎖不完全顯性伴性遺傳，致病基因位于X染色體長臂2區(qū)8帶（Xq28）。男、女均可患病，G-6-PDD父親遺傳給女兒，不傳給兒子；G-6-PDD母親遺傳給半數(shù)的女兒和兒子。

2．男性半合子和女性純合子均表現(xiàn)為G-6-PD重度缺陷。女性雜合子發(fā)病與否取決于G-6-PD缺乏細胞數(shù)量在細胞群中所占的比例，在臨床上呈不同的表現(xiàn)度，故稱為不完全顯性。

3．本病目前尚無特殊治療，新生兒G-6-PDD篩查可對本病進行早期診斷和防治，患者應(yīng)終身忌食蠶豆、忌服氧化型藥物，避免接觸有關(guān)溶血誘因，出現(xiàn)溶血、黃疸、貧血時給予對癥處理。

【治療】

1．一般治療：新生兒或小嬰兒應(yīng)充分哺乳或喂奶，每天可輔以喂食葡萄糖水2次。觀察面色、皮膚黃疸進展，注意觀察小便、大便顏色。注意患兒體溫及精神狀態(tài)。

2．對癥處理：處理貧血及高膽紅素血癥，如需換血治療須注意選擇G-6-PD活性正常者作為供血者，以免加重溶血或再次溶血。符合入院標(biāo)準者需住院治療。

3．去除誘因，避免和停止使用誘發(fā)溶血的藥物及停食蠶豆（表4-23），控制感染。

表4-23　G-6-PDD溶血的常見誘因

【追蹤隨訪】

1．每年至少隨訪2次，直至6歲。

2．監(jiān)測血常規(guī)、尿常規(guī)。

3．記錄有無誤吃蠶豆或氧化型藥物，有無發(fā)生溶血。

4．膽紅素腦病后遺癥者須追蹤隨訪智能發(fā)育情況。

【入院標(biāo)準】

1．新生兒早期呈病理性黃疸或溶血，病情進展快、程度重。

2．出現(xiàn)明顯血紅蛋白尿。

3．出現(xiàn)新生兒重度貧血。

4．并發(fā)新生兒膽紅素腦病。

（江劍輝）

五、新生兒遺傳代謝病串聯(lián)質(zhì)譜篩查

遺傳性代謝病串聯(lián)質(zhì)譜篩查技術(shù)，簡稱“MS-MS篩查”，可檢測和分析機體數(shù)十個氨基酸、游離肉堿及?；鈮A指標(biāo)，識別氨基酸、脂肪酸及?；鈮A代謝異常。廣州市婦女兒童醫(yī)療中心廣州市新生兒篩查中心于2006年9月購進一套串聯(lián)質(zhì)譜儀，建立了串聯(lián)質(zhì)譜篩查實驗室，串聯(lián)質(zhì)譜檢測作為一種特異性生化診斷技術(shù)可為23種遺傳性代謝病提供篩查診斷和為45種遺傳性代謝病提供檢測依據(jù)，開辟了遺傳性代謝病診治新領(lǐng)域。

（一）MS-MS篩查適應(yīng)證

1．遺傳性代謝病家族史、流產(chǎn)史、死胎史、新生兒猝死史、夭折史，高危新生兒或需住院診的治新生兒。

2．生長發(fā)育遲滯、落后，智力低下（智力、運動、語言、體格）。

3．神經(jīng)系統(tǒng)：反復(fù)呼吸暫停、抽搐、癲、腦癱、嗜睡、昏迷；肌無力，肌張力減低或增高。

4．消化系統(tǒng)：喂養(yǎng)困難，營養(yǎng)不良，不明原因肥胖，再發(fā)性嘔吐，黃疸，肝脾大。

5．心血管等其他臟器功能異常：心肌肥厚或心功能不全，運動后易疲勞；白內(nèi)障；多器官功能衰竭。

6．皮膚疾?。盒律鷥骸岸拘浴奔t斑、皮炎反復(fù)出現(xiàn)及身體特殊氣味（楓糖味、汗腳味、鼠尿味等）。

7．實驗室指征：尿酮體陽性、難治性酸中毒、反復(fù)低血糖、高氨血癥、高乳酸血癥、肌酸激酶增高。

（二）遺傳性代謝疾病MS-MS篩查病譜

遺傳性代謝疾病MS-MS篩查病譜見表4-24。

表4-24　遺傳性代謝疾病MS-MS篩查病譜

（續(xù)　表）

（江劍輝）