20世紀(jì)初人們開始認(rèn)識(shí)到一些惡性腫瘤除了腫瘤本身及轉(zhuǎn)移灶引起的癥狀外,還可通過(guò)產(chǎn)生激素或激素樣物質(zhì)引起多種臨床表現(xiàn)。這種由非內(nèi)分泌腫瘤分泌的激素或激素樣物質(zhì)及內(nèi)分泌腫瘤分泌的非自身激素稱為異位激素(ectopic hormonal),所引起的臨床內(nèi)分泌綜合征構(gòu)成異位激素綜合征(ectopic hormonal syndromes),又稱異位內(nèi)分泌綜合征、伴瘤內(nèi)分泌綜合征(paraneoplastic syndromes)。隨著臨床經(jīng)驗(yàn)的不斷積累,基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究的不斷深入及激素檢測(cè)水平的不斷提高,人們對(duì)異位內(nèi)分泌綜合征的認(rèn)識(shí)不斷加深,現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)了絕大多數(shù)異位內(nèi)分泌綜合征。最常見的有惡性腫瘤相關(guān)高鈣血癥、異位ADH綜合征和異位ACTH綜合征。目前已有的異位內(nèi)分泌綜合征簡(jiǎn)況,見表21-1。對(duì)異位內(nèi)分泌綜合征的認(rèn)識(shí)有重要意義:第一,由于異位激素可產(chǎn)生臨床癥狀,有助于早期發(fā)現(xiàn)和診斷腫瘤提供線索;第二,異位激素可產(chǎn)生嚴(yán)重的臨床癥狀,如低鈉血癥、高鈣危象等,及時(shí)糾正可挽救患者生命;第三,異位激素表現(xiàn)的臨床癥狀,如異位ACTH引起高皮質(zhì)醇血癥、SIADH引起的低鈉血癥、惡性腫瘤引起的高鈣危象,常易被誤診為感染、顱內(nèi)轉(zhuǎn)移等,以致發(fā)生錯(cuò)誤的治療;第四,異位激素可用于腫瘤定位、療效觀察、監(jiān)測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的一個(gè)重要指標(biāo);第五,異位激素的發(fā)現(xiàn)有利于發(fā)現(xiàn)新的激素,或?qū)⑵浼?xì)胞用于腫瘤病因的體外研究。因此,認(rèn)識(shí)異位內(nèi)分泌綜合征具有重要的臨床意義。

表21-1　異位內(nèi)分泌綜合征簡(jiǎn)況

(續(xù)　表)

一、一般特點(diǎn)

異位內(nèi)分泌綜合征所分泌的激素種類繁多,臨床表現(xiàn)多樣,但有其共同特點(diǎn):①非內(nèi)分泌腫瘤的激素分泌一般是不可抑制性的。因這些生成激素的腫瘤細(xì)胞常缺乏激素分泌的調(diào)控機(jī)制,因而激素分泌不受調(diào)控,也不能被抑制。但也有少數(shù)例外,如肺和胸腺類癌分泌ACTH有時(shí)受糖皮質(zhì)激素的抑制。②非內(nèi)分泌腫瘤產(chǎn)生的激素量較少,只有當(dāng)腫瘤發(fā)展到一定程度時(shí)所產(chǎn)生的激素量才足夠多,然后出現(xiàn)相應(yīng)的臨床表現(xiàn),因此出現(xiàn)伴瘤內(nèi)分泌表現(xiàn)時(shí)腫瘤大多已發(fā)展到晚期,從這個(gè)角度講,激素異常不能作為早期腫瘤的標(biāo)志。③腫瘤細(xì)胞內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄、剪切、加工的功能不完善,往往只合成激素的前體物、片段或亞基,這種分子量較大或加工不完善的分子生物活性較低,有時(shí)因缺乏氨基端的信號(hào)肽而不能從瘤細(xì)胞分泌到體液中。④有些惡性腫瘤并不分泌正常機(jī)體所具有的激素,而是通過(guò)分泌一些激素相關(guān)的物質(zhì)來(lái)模擬這些激素的生物學(xué)功能。如非胰島細(xì)胞瘤不是通過(guò)合成胰島素引起低血糖的,而合成的是胰島素樣生長(zhǎng)因子-II(IGF-2)。與此類似,惡性腫瘤引起高鈣血癥也不是通過(guò)合成甲狀旁腺激素,而是通過(guò)合成甲狀旁腺激素相關(guān)蛋白(PTHrp)。⑤垂體糖蛋白激素(FSH、LH、TSH)極少由垂體外腫瘤產(chǎn)生,由于此類激素的合成過(guò)程要求兩個(gè)亞基基因的表達(dá)、糖化、形成二聚體。胰島素也未發(fā)現(xiàn)由胰腺外腫瘤產(chǎn)生。

二、發(fā)病機(jī)制

有關(guān)腫瘤合成和分泌異位激素的機(jī)制目前不十分清楚。曾有多種假設(shè),歸納起來(lái)有以下3種。

1.APUD(amino precursor uptake and decaroxylation)細(xì)胞假說(shuō)　分泌異位激素的腫瘤細(xì)胞多數(shù)起源于分布在體內(nèi)多處的神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞,即APUD細(xì)胞,這些細(xì)胞多由外胚層神經(jīng)嵴衍化而來(lái),具有共同的組織化學(xué)和結(jié)構(gòu)特征。APUD細(xì)胞具有多潛能分化作用,有潛在分化為肽類激素的能力。正常情況下APUD細(xì)胞不分泌激素,一旦惡化為腫瘤細(xì)胞后可合成和分泌各種激素。肺、前列腺、支氣管、胰腺、胸腺和胃腸道等器官腫瘤的起源與上述神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞有關(guān)。

但為何上述APUD細(xì)胞在正常時(shí)不分泌激素,而在發(fā)生惡變后就可合成和分泌激素?又為何這種腫瘤產(chǎn)生這類激素而那種腫瘤產(chǎn)生另一種激素?這些用APUD假說(shuō)都不能圓滿解釋。

2.隨機(jī)阻抑解除學(xué)說(shuō)　正常情況下人類基因約有15%表現(xiàn)出轉(zhuǎn)錄活性,剩余85%的基因處于受抑制或非活化狀態(tài)。發(fā)生非內(nèi)分泌腫瘤的細(xì)胞在正常狀態(tài)下有關(guān)激素編碼的基因不表達(dá),當(dāng)這些細(xì)胞發(fā)生惡變后,有可能出現(xiàn)激素編碼基因的抑制解除,導(dǎo)致這些基因的異常表達(dá)。有學(xué)者認(rèn)為,所有的腫瘤在基因抑制解除后均有產(chǎn)生激素的能力,只是所產(chǎn)生激素量的多少和活性的高低不等而已。但腫瘤在分泌異位激素時(shí)也有一定的規(guī)律性,如小細(xì)胞肺癌常產(chǎn)生ACTH,因此又有學(xué)者提出非隨機(jī)抑制解除學(xué)說(shuō),認(rèn)為DNA不僅有活化態(tài)和非活化態(tài)兩種狀態(tài),還有較易去抑制和條件去抑制即在細(xì)胞惡變等異常下才去抑制兩種狀態(tài)。

3.癌基因?qū)W說(shuō)　有些癌基因的功能與內(nèi)分泌功能密切相關(guān),其產(chǎn)物類似生長(zhǎng)因子受體或生長(zhǎng)因子受體的功能性亞單位,使某些內(nèi)分泌激素選擇性激活和表達(dá)。

上述假說(shuō)在一定程度上可解釋異位內(nèi)分泌激素的合成和分泌機(jī)制,但還有許多不能很好解釋的地方,有待進(jìn)一步對(duì)上述假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證并發(fā)現(xiàn)其他存在的機(jī)制。

三、異位激素的種類和性質(zhì)

激素分4類,即類固醇、氨基酸衍生物、脂肪酸衍生物、肽類和蛋白質(zhì)激素。上述激素類型均可成為伴瘤內(nèi)分泌綜合征的異位激素,但有些只能由內(nèi)分泌腫瘤分泌,有些只能由非內(nèi)分泌腫瘤分泌,而有些均可分泌。大部分肽類激素都可由腫瘤異源性分泌,無(wú)論是內(nèi)分泌還是非內(nèi)分泌性腫瘤。糖蛋白激素如LH、FSH、TSH很少由垂體外的組織分泌,因?yàn)檫@些激素由a和b兩個(gè)亞單位組成,合成此類激素要求兩個(gè)亞單位的編碼基因同時(shí)轉(zhuǎn)錄、剪切、翻譯和修飾,才能合成具有生物學(xué)活性的激素二聚體,然后在完善的調(diào)控機(jī)制下分泌出細(xì)胞。在這復(fù)雜的步驟中需要多種酶類的催化。垂體外腫瘤細(xì)胞一般缺乏此類激素合成系統(tǒng)的酶類。但異位垂體組織可分泌這些糖蛋白激素。類固醇和甲狀腺激素除了由含相應(yīng)腺體組織的畸胎瘤產(chǎn)生外,不能由腺體外腫瘤分泌,其原因也是由于缺乏此兩種激素合成的酶系。

四、異位內(nèi)分泌綜合征的診斷

正如腫瘤的發(fā)病情況一樣,伴瘤內(nèi)分泌綜合征好發(fā)于中、老年患者。伴瘤內(nèi)分泌綜合征可出現(xiàn)在腫瘤早期,即以內(nèi)分泌異常為首發(fā)癥狀,也可出現(xiàn)在腫瘤臨床表現(xiàn)或腫瘤診斷之后。目前,其診斷依據(jù)如下:①腫瘤和內(nèi)分泌綜合征同時(shí)存在,而腫瘤又非發(fā)生于正常時(shí)分泌該類激素的內(nèi)分泌腺;②腫瘤伴血或尿中激素或其代謝產(chǎn)物異常增高;③腫瘤激素呈自主性分泌,多數(shù)不被正常的反饋機(jī)制所抑制;④排除其他可引起內(nèi)分泌綜合征的因素,如醫(yī)源性使用某類激素等;⑤腫瘤經(jīng)手術(shù)、化療或放療完全緩解后,內(nèi)分泌綜合征消退,血尿激素水平下降;⑥腫瘤組織靜脈血中激素含量明顯高于動(dòng)脈血或引流腫瘤的靜脈血激素濃度明顯高于其他部位靜脈血;⑦通過(guò)免疫組織化學(xué)、原位雜交或腫瘤提取物放射免疫檢測(cè)等方法證實(shí)腫瘤組織中存在有相應(yīng)激素及其m RNA,并且含量高于其他組織;⑧體外培養(yǎng)取自腫瘤組織的腫瘤細(xì)胞顯示能合成和(或)分泌激素;⑨將腫瘤組織接種到動(dòng)物體內(nèi)可證明有激素的分泌。前5項(xiàng)為臨床診斷所必需,后4項(xiàng)為研究性質(zhì),為了能進(jìn)一步確證。

五、異位內(nèi)分泌綜合征的治療原則

早期診斷、早期治療對(duì)該病的治療效果起重要作用。治療方式有手術(shù)、藥物等,最有效的方式是手術(shù)切除腫瘤病灶。

1.原發(fā)病的治療　異位內(nèi)分泌綜合征的治療關(guān)鍵在于手術(shù)切除腫瘤病灶,根治性手術(shù)切除腫瘤是最有效的治療方式。如腫瘤的惡性程度較低,術(shù)后伴瘤內(nèi)分泌綜合征可獲痊愈。對(duì)不能進(jìn)行根治性手術(shù)或找不到原發(fā)腫瘤的患者,如異位ACTH綜合征可切除雙側(cè)腎上腺,以改善皮質(zhì)醇增多的表現(xiàn),術(shù)后用生理劑量的皮質(zhì)醇替代。放射治療可作為手術(shù)的輔助治療方式,對(duì)病變局限或無(wú)法手術(shù)且對(duì)放療敏感的腫瘤可獲一定效果。

2.藥物治療　無(wú)法切除腫瘤病灶時(shí),可采用適當(dāng)?shù)乃幬镒柚辜に氐暮铣珊头置?。①異位ACTH綜合征時(shí)可選用阻滯腎上腺皮質(zhì)激素合成的藥物,如甲吡酮、氨基導(dǎo)眠能、雙氯苯二氯乙烷,治療同時(shí)應(yīng)用小劑量潑尼松口服,預(yù)防危象發(fā)生;②使用激素拮抗藥阻止激素的作用;③奧曲肽可用于多種異位內(nèi)分泌腫瘤的治療,可減少異位激素的分泌。

3.對(duì)癥治療　對(duì)于低鉀血癥時(shí)口服或靜脈補(bǔ)充鉀鹽;高鈣血癥時(shí)積極補(bǔ)液,必要時(shí)選用二磷酸鹽;低血糖時(shí)靜脈補(bǔ)充葡萄糖,必要時(shí)用胰升糖素;高血糖時(shí)積極控制血糖,可選用胰島素降糖治療;胰源性腹瀉需積極補(bǔ)液,維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡。

六、異位內(nèi)分泌綜合征各論

1.異位ACTH和CRH綜合征　1928年Brown首次描述1例女性支氣管癌患者伴有多毛和糖尿病。20世紀(jì)60年代,Liddle等描述了88例與癌腫有關(guān)的庫(kù)欣綜合征,并在腫瘤的原發(fā)部位和轉(zhuǎn)移灶檢測(cè)出大量有生物活性的ACTH。此后異位ACTH綜合征(ectopic ACTH syndrome)的報(bào)道逐漸增多,目前統(tǒng)計(jì)異位ACTH綜合征占全部庫(kù)欣綜合征的10%～20%。該綜合征是目前發(fā)現(xiàn)最多、認(rèn)識(shí)最為深刻的一種異位激素綜合征。

最初有筆者報(bào)道,接受手術(shù)的ACTH依賴性庫(kù)欣綜合征患者有6%～10%的垂體前葉為ACTH增生而不是腺瘤。1971年有筆者在垂體ACTH細(xì)胞增殖伴庫(kù)欣綜合征者腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)一種CRH樣物質(zhì)能刺激ACTH分泌,從而提出可能存在異位CRH分泌,此后在伴有庫(kù)欣綜合征患者的胰腺和肺燕麥細(xì)胞腫瘤的提取物中找到了這種物質(zhì),證實(shí)了異位CRH綜合征(ectopic CRH syndrome)的存在。迄今為止,僅有數(shù)例異位CRH綜合征的報(bào)道。

(1)病因:絕大多數(shù)異位ACTH綜合征由惡性腫瘤引起,主要見于小細(xì)胞肺癌(約占50%)、胸腺類癌(約15%)、支氣管類癌(約10%)、胰島細(xì)胞癌(約10%)、其他類癌腫瘤(約5%)。此外其他腫瘤,如甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、黑色素瘤等。非APUD瘤,如肺腺癌、鱗狀細(xì)胞癌、肝癌也可引起。我院收治異位ACTH綜合征12例,其中男性7例,女性5例,包括肺支氣管類癌2例,肺癌3例,胸腺類癌2例,胸腺瘤1例,甲狀腺髓樣癌1例,部位不明3例。

另有極少數(shù)腫瘤能合成和分泌CRH/CRF,其臨床特點(diǎn)與異位ACTH綜合征相似,只是該綜合征患者對(duì)CRH興奮試驗(yàn)有反應(yīng)。

(2)發(fā)病機(jī)制:垂體前葉ACTH細(xì)胞產(chǎn)生的ACTH源自阿片-促黑素-促皮質(zhì)素原(proopiomelanocortin,POMC)。POMC的m RNA通常為800bp的短轉(zhuǎn)錄子,其轉(zhuǎn)錄活性由位于POMC基因的第3個(gè)外顯子下游的啟動(dòng)子激活。POMC是一分子量為31KD的糖蛋白分子前體,在激素原轉(zhuǎn)化酶PC1/PC3作用下主要降解產(chǎn)物有氨末端肽、連接肽、ACTH、B-促脂素(β-LPH)、γ-促脂素(γ-LPH)和β-內(nèi)非肽(β-END);在PC2作用下,嚙齒類動(dòng)物垂體中還可檢測(cè)到促腎上腺皮質(zhì)素樣中葉肽(CLIP)和β-黑素細(xì)胞刺激素(β-MSH)。非垂體性腫瘤細(xì)胞的POMC m RNA可達(dá)1150bp,但尚不清楚哪種啟動(dòng)子發(fā)動(dòng)POMC的轉(zhuǎn)錄。而且在合成POMC的過(guò)程通常不完整,釋放入血的POMC片段較大,生物活性也較低。該分子可被放射免疫法測(cè)出。異位ACTH綜合征患者POMC常不能有效降解生成ACTH分子,POMC/ACTH比值高達(dá)58∶1,而庫(kù)欣病僅為5∶1,而且所生成的ACTH片段也不完整、生物活性低。在多數(shù)小細(xì)胞肺癌患者可檢測(cè)到ACTH樣物質(zhì),但出現(xiàn)庫(kù)欣綜合征臨床表現(xiàn)者僅有很少一部分,其主要原因與ACTH生物活性低有關(guān)。用胰蛋白酶體外溫育腫瘤組織的提取物后可轉(zhuǎn)化為有生物活性的ACTH,考慮這種提取物可能是POMC或另一種ACTH前體。另外,在多數(shù)癌腫組織中能提取多量的免疫反應(yīng)性MSH和促脂素。小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤則產(chǎn)生大量ACTH前體物質(zhì),類癌對(duì)POMC基因的表達(dá)和剪切較正常,可產(chǎn)生正常ACTH。

CRH依賴性庫(kù)欣綜合征的腫瘤組織含有CRH,但不含有ACTH,但有些病例的垂體ACTH細(xì)胞呈增殖,并有分泌ACTH的功能,有些垂體ACTH細(xì)胞卻無(wú)增殖,且無(wú)ACTH的分泌,其機(jī)制尚不完全明確。腫瘤組織的CRH在免疫學(xué)、生物學(xué)、生理學(xué)和生物化學(xué)方面與正常人完全一樣。

無(wú)論是異位ACTH還是CRH綜合征,均有腎上腺皮質(zhì)彌漫性增大,皮質(zhì)幾乎完全是直柱狀的致密細(xì)胞,沒(méi)有透明細(xì)胞,致密細(xì)胞常穿透進(jìn)入球狀帶到達(dá)被膜,這種病理改變與庫(kù)欣病引起的腎上腺病變有所區(qū)別。電鏡下可發(fā)現(xiàn)腫瘤提取物含有ACTH或CRH分泌顆粒。垂體磁共振檢查一般無(wú)明顯異常。血ACTH、皮質(zhì)醇和尿類固醇排出量增多。異位ACTH綜合征患者血ACTH濃度明顯增高,通常超過(guò)44pmol/L。生長(zhǎng)緩慢的腫瘤如支氣管類癌的血漿ACTH水平可為輕度增高。

(3)臨床表現(xiàn):異位ACTH綜合征占庫(kù)欣綜合征的10%～20%,男性多見。有兩種臨床表現(xiàn)形式。一類為惡性程度高的腫瘤發(fā)生異位ACTH綜合征,由于腫瘤生長(zhǎng)快、病情進(jìn)展迅速、病程短、病情重及ACTH分泌量多、血漿皮質(zhì)醇增高明顯,通常無(wú)向心性肥胖、紫紋等典型的庫(kù)欣病表現(xiàn),但過(guò)量的皮質(zhì)醇的鹽皮質(zhì)激素樣作用所導(dǎo)致低血鉀、代謝性堿中毒、高血壓、水腫、肌無(wú)力、肌萎縮,還可出現(xiàn)糖耐量異常和皮膚色素沉著等癥狀,一般較嚴(yán)重。此類病因主要為肺燕麥細(xì)胞癌。另一類為惡性程度較低的腫瘤發(fā)生ACTH綜合征,如肺、胰腺和腸道的類癌,占20%左右。此類腫瘤生長(zhǎng)較緩慢,病程較長(zhǎng),病情輕,腫瘤體積較小,對(duì)機(jī)體的直接危害一般不大,常出現(xiàn)庫(kù)欣病的臨床表現(xiàn)而未能發(fā)現(xiàn)腫瘤的影響學(xué)征象。異位CRH綜合征的庫(kù)欣病表現(xiàn)不十分明顯。

此外,原發(fā)腫瘤有其相應(yīng)的臨床表現(xiàn),如局部的壓迫癥狀、侵犯神經(jīng)后的劇烈疼痛和腫瘤的消耗癥狀,如貧血、惡病質(zhì)、低熱、消瘦等。

(4)實(shí)驗(yàn)室或影像學(xué)檢查:80%～100%的異位ACTH綜合征患者有明顯的低血鉀、血鈉偏高、代謝性堿中毒。血漿皮質(zhì)醇和ACTH濃度明顯增高且失去晝夜節(jié)律,皮質(zhì)醇濃度范圍為550～5500nmol/L,ACTH濃度通常超過(guò)44pmol/L,可達(dá)175pml/L以上;但生長(zhǎng)緩慢的腫瘤如支氣管類癌的血漿ACTH水平可為輕度增高,與庫(kù)欣病有重疊。24h尿游離皮質(zhì)醇、17-OHCS、17-KGS也明顯增高。其他源自POMC的多肽片段也可升高,如肺癌患者中約1/3有血漿MSH、促脂素水平增高,血液中還可檢測(cè)出POMC氨基末端的分子量為22KD中間產(chǎn)物、B-MSH、ACTH樣中葉多肽、γ-促脂素等物質(zhì)。這些物質(zhì)無(wú)ACTH生物活性。異位CRH綜合征患者血漿皮質(zhì)醇、ACTH濃度變化與異位ACTH綜合征相類似。

大小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)顯示,異位ACTH綜合征患者血皮質(zhì)醇和ACTH水平不被大、小劑量地塞米松抑制,但部分類癌患者(5%)也可被大劑量抑制。約50%異位CRH綜合征患者不被大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)所抑制。有些產(chǎn)生CRH的腫瘤組織中也含有ACTH,這些患者的腎上腺也受到異位ACTH的興奮,這種情況下的異位ACTH分泌不被地塞米松抑制。

CRH興奮試驗(yàn),CRH 1μg/kg,庫(kù)欣病ACTH有明顯增高,而異位ACTH綜合征無(wú)反應(yīng),該試驗(yàn)的敏感性93%,特異性100%。

分段取血測(cè)定巖下竇(IPSS)和外周不同部位ACTH血濃度,尤其比較CRH刺激前后ACTH濃度有助于區(qū)別ACTH分泌來(lái)源,對(duì)異位ACTH綜合征和庫(kù)欣病的鑒別診斷有益。IPSS最初由Corrigan等1977年首次提出和應(yīng)用,逐漸積累經(jīng)驗(yàn),認(rèn)為基礎(chǔ)比值＞2.0和刺激后比值＞3.0支持庫(kù)欣病,濃度高側(cè)提示腫瘤側(cè),其敏感性和特異性達(dá)96%,診斷符合率超過(guò)CT和MRI;異位ACTH綜合征的比值低于此值。同時(shí)根據(jù)外周不同部位ACTH濃度的差別可尋找或確定異位ACTH分泌來(lái)源所在。選擇性靜脈分段取血測(cè)定組織引流血管ACTH,根據(jù)ACTH濃度的差別有利于異位分泌腫瘤的定位,雖然報(bào)道有一定價(jià)值,但多數(shù)檢查結(jié)果參考價(jià)值不大。

111 In-奧曲肽受體顯像(SRS):由于垂體ACTH瘤和腎上腺皮質(zhì)腺瘤一般不表達(dá)生長(zhǎng)抑素受體(SSR),異位ACTH瘤常表達(dá)SSR,奧曲肽掃描可對(duì)80%的異位ACTH瘤定位,并可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。82%～88%類癌存在SSR,SRS在類癌中的陽(yáng)性率為90%,陽(yáng)性者對(duì)奧曲肽治療有效。過(guò)量皮質(zhì)醇可抑制ACTH腫瘤細(xì)胞膜SSR表達(dá)。SSR有5種亞型:SSR-1～SSR-5,SS與SSTR-2親和力最強(qiáng)。類癌常表達(dá)SSTR-1和SSTR-3。對(duì)于直徑＞1cm的腫物,敏感性可達(dá)80%～90%。

大部分異位ACTH綜合征原發(fā)腫瘤位于胸腔和腹腔內(nèi),許多患者在常規(guī)胸部X線片檢查或CT掃描時(shí)可發(fā)現(xiàn)腫物。支氣管類癌體積通常較小,一般檢查常難以發(fā)現(xiàn),需借助于高分辨率CT或MRI掃描。垂體MRI和CT檢查通常無(wú)明顯異常,雙側(cè)腎上腺常呈彌漫性增大。

(5)診斷與鑒別診斷:異位ACTH綜合征的診斷依據(jù)如下。①皮質(zhì)醇增多的不典型臨床癥狀和體征;②基礎(chǔ)皮質(zhì)醇和ACTH水平較一般庫(kù)欣病高,節(jié)律消失;③對(duì)糖皮質(zhì)激素的負(fù)反饋調(diào)節(jié)消失,大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)不被抑制,降低血漿皮質(zhì)醇水平后ACTH升高不明顯;④靜脈分段取血中樞和外周ACTH比值不形成明顯濃度差;⑤影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)垂體以外的占位性病變,肺胸部的比例較大;⑥占位病變切除后患者臨床癥狀體征緩解,ACTH、皮質(zhì)醇下降至正常,病理免疫組化檢查有ACTH分泌細(xì)胞。

由于類癌庫(kù)欣病的臨床表現(xiàn)一般較典型,其癥狀和體征很難與庫(kù)欣病鑒別,尤其在腫瘤較小,影像學(xué)未能發(fā)現(xiàn),而且ACTH濃度增高不明顯時(shí),鑒別的難度較大。未明確診斷的庫(kù)欣綜合征患者出現(xiàn)以下之一者提示有異位ACTH綜合征的可能:①低鉀血癥;②血漿皮質(zhì)醇水平很高(＞1000nmol/L);③血漿ACTH濃度很高(＞36pmol/L);④尿17-酮類固醇或血漿硫酸去氫表雄酮明顯增高;⑤伴有不適當(dāng)抗利尿激素分泌;⑥血漿皮質(zhì)醇水平增高或下降時(shí),ACTH下降或上升不明顯;⑦對(duì)CRH刺激無(wú)反應(yīng);⑧分段取血顯示巖下竇ACTH濃度低于外周,不形成明顯濃度差。

異位CRH綜合征的血皮質(zhì)醇、ACTH濃度變化與異位ACTH綜合征類似,分段取血測(cè)定CRH濃度和對(duì)腫瘤組織中CRH的檢測(cè)有助于最后確診。

(6)治療:異位ACTH和CRH的治療應(yīng)首選手術(shù),良性腫瘤手術(shù)切除即可痊愈,但這種情況僅不到10%。大多數(shù)惡性腫瘤(＞90%)在確診時(shí)多已失去手術(shù)機(jī)會(huì),或者還不能找到腫瘤病灶者只能選擇放療或化療控制嚴(yán)重的皮質(zhì)醇增多癥表現(xiàn)和抑制腫瘤的生長(zhǎng)或擴(kuò)散。抑制皮質(zhì)醇合成和分泌的藥物有甲吡酮、氨基導(dǎo)眠能、酮康唑等,治療同時(shí)需用小劑量糖皮質(zhì)激素替代治療,以預(yù)防危象發(fā)生。近年也有使用糖皮質(zhì)激素拮抗藥如米非司酮和生長(zhǎng)抑素類似物奧曲肽治療有效的報(bào)道。

對(duì)于那些尚未發(fā)現(xiàn)原發(fā)腫瘤病灶而暫時(shí)使用皮質(zhì)醇合成阻滯藥如等的患者需定期復(fù)查CT或MRI掃描,直到發(fā)現(xiàn)腫瘤病灶。由于有些腫瘤生長(zhǎng)緩慢,這一過(guò)程可能需要數(shù)年到數(shù)十年。不能手術(shù)時(shí)可使用雙氯苯二氯乙烷起到藥物性切除腎上腺的作用,或者手術(shù)切除雙側(cè)腎上腺,但無(wú)需對(duì)垂體進(jìn)行放療。

2.ADH分泌不適當(dāng)綜合征　ADH分泌不適當(dāng)綜合征(syndrome of inappropriate ADH secretion,SIADH)臨床較常見,發(fā)病僅次于異位ACTH綜合征。由于首例患者由Schwartz等于1957年報(bào)道,故又稱Schwartz-Bartter綜合征。該綜合征是由于抗利尿激素(ADH)過(guò)量不適當(dāng)分泌,導(dǎo)致水分體內(nèi)存留,稀釋性低鈉血癥,尿鈉和尿滲透壓升高的臨床疾病。

SIADH最多見于肺癌,尤其是肺燕麥細(xì)胞癌。有研究顯示,40%的燕麥細(xì)胞癌有不適當(dāng)?shù)腁DH分泌。在肺癌伴ADH分泌不適當(dāng)綜合征患者的腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有ADH樣物質(zhì)存在,后證實(shí)與ADH是同一種物質(zhì)。肺癌細(xì)胞能合成與血管加壓素前體相似的分子,分泌具有免疫活性的血管加壓素及神經(jīng)垂體素運(yùn)載蛋白。其他惡性腫瘤也可引起ADH不適當(dāng)分泌增多,如腦腫瘤、血液系統(tǒng)腫瘤、皮膚腫瘤、婦科腫瘤、前列腺癌、腎上腺皮質(zhì)癌和各種肉瘤。這些引起ADH不適當(dāng)分泌增多的腫瘤中有些是腫瘤本身可以合成和分泌ADH,如肺燕麥細(xì)胞癌,這部分又稱異位抗利尿激素綜合征(ectopic ADH syndrome);有些是使正常位置即下丘腦的ADH分泌不適當(dāng)增加,此部分除了腫瘤外還見于炎癥、腦外傷、手術(shù)、顱內(nèi)出血、精神刺激、劇烈疼痛等,另外一些藥物也可以引起,如卡馬西平、氯磺丙脲、三環(huán)類抗抑郁藥、麻醉藥等。這些因素直接刺激下丘腦-神經(jīng)垂體軸興奮,引起ADH過(guò)度釋放。

其臨床表現(xiàn)除了原發(fā)腫瘤的各種表現(xiàn)如咳嗽、咯血等外,多由稀釋性低鈉血癥引起。輕度低鈉血癥可無(wú)明顯臨床癥狀,但如遇水負(fù)荷時(shí)可出現(xiàn)軟弱、倦怠等表現(xiàn)。當(dāng)血鈉＜120mmol/L時(shí),即出現(xiàn)嗜睡、頭痛、肌力減退、腱反射消失。血鈉繼續(xù)下降,＜110mmol/L時(shí),出現(xiàn)嚴(yán)重低鈉血癥,可有劇烈頭痛、噴射性嘔吐、驚厥、意識(shí)障礙直至昏迷,甚至發(fā)生腦疝致呼吸心搏驟停。因體內(nèi)水分存于細(xì)胞間隙,此時(shí)患者體重增加但常無(wú)水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查?？砂l(fā)現(xiàn)血鈉降低、血漿滲透壓下降、尿鈉增高、尿滲透壓升高和尿量減少、尿比重≥1.015,血漿ADH增高。有些患者無(wú)明顯臨床癥狀時(shí)常給臨床診斷帶來(lái)困難。對(duì)于有低鈉血癥的患者如能排除低血容量、全身性水腫、甲狀腺功能減退、腎上腺皮質(zhì)功能減退等原因,均應(yīng)考慮異源性ADH綜合征的可能,應(yīng)進(jìn)一步行胸部X線片和CT檢查,以尋找原發(fā)病灶。有學(xué)者提出SIADH的診斷標(biāo)準(zhǔn):①血鈉＜130mmol/L;②血漿滲透壓＜270m Osm/L;③尿鈉＞80mmol/d(正常＜20mmol/L);④尿滲透壓升高,尿滲透壓/血滲透壓＞1;⑤嚴(yán)格限制水?dāng)z入后癥狀減輕;⑥無(wú)水腫,心、肝、腎功能正常;⑦血漿ADH＞1.5pg/ml。

病因治療方面,惡性腫瘤患者應(yīng)首選手術(shù)切除腫瘤,對(duì)不能手術(shù)或手術(shù)不能完全切除及術(shù)后復(fù)發(fā)者可輔以放射治療;感染者使用抗生素;肺部炎癥者需改善通氣和換氣糾正缺氧;藥源性需要及時(shí)停用可疑藥物。

糾正低鈉血癥、水中毒和腦水腫。首先應(yīng)限制水分?jǐn)z入,每天不超過(guò)800～1000ml,當(dāng)血鈉＜110mmol/L時(shí)可以靜脈使用3%的高滲鹽水,必要時(shí)使用速效強(qiáng)利尿藥,如呋塞米等以排除體內(nèi)水分,提高血滲透壓,控制腦水腫,但注意血滲透壓升高不能過(guò)快,以防止神經(jīng)脫髓鞘病變。

3.腫瘤相關(guān)性高鈣血癥

(1)病因和發(fā)病機(jī)制:高鈣血癥與實(shí)體瘤相關(guān)是最早描述的惡性腫瘤的激素異常表現(xiàn),常為惡性腫瘤伴發(fā)高鈣血癥,稱為腫瘤相關(guān)性高鈣血癥(tumor-related hypercalcemia)。其發(fā)病占腫瘤患者的10%左右。惡性腫瘤是人類高鈣血癥的第二大常見原因。引起高鈣血癥的腫瘤以肺癌、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤最為多見,占腫瘤相關(guān)高鈣血癥的50%,肺癌中以鱗狀細(xì)胞癌和大細(xì)胞肺癌為主,小細(xì)胞肺癌不引起高鈣血癥。其他腫瘤如腎腺癌、子宮頸鱗狀細(xì)胞癌、卵巢和胰腺腫瘤等。腫瘤引起高鈣血癥至少有以下3種機(jī)制:①腫瘤分泌甲狀旁腺激素(PTH)或PTH相關(guān)肽(PTH-related protein,PTHrP),這些蛋白可與PTH受體結(jié)合;②腫瘤分泌細(xì)胞因子,如前列腺素,在局部動(dòng)員骨鈣和磷,有的能促使25-OHD轉(zhuǎn)化為1,25(OH)2 D,導(dǎo)致維生素D過(guò)多和高鈣血癥;③惡性腫瘤廣泛轉(zhuǎn)移,直接增加骨吸收導(dǎo)致高鈣血癥。有學(xué)者將腫瘤組織產(chǎn)生并釋放PTH樣物質(zhì)引起高血鈣、低血磷癥稱為假性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥。

異位分泌的PTH分子不裂解成N端和C端片段,臨床一般使用針對(duì)C端部分的抗血清建立的RIA,血漿PTH濃度較原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥要低。血中可能存在無(wú)活性的PTH原。PTHr P與PTH相似,兩者結(jié)合的受體相同,所引起的生物反應(yīng)也相似。PTHrP主要通過(guò)兩種機(jī)制引起高鈣血癥:①發(fā)揮激素樣作用,對(duì)靶器官骨骼和腎進(jìn)行調(diào)節(jié),引起高鈣血癥;②直接激活骨轉(zhuǎn)移灶附近的破骨細(xì)胞,引起局部溶骨性高鈣血癥。

前列腺素可刺激破骨細(xì)胞的骨吸收并增加c AMP。淋巴瘤伴高鈣血癥者50%有不同程度1,25(OH)2 D增加,通過(guò)對(duì)腸道和腎的作用促進(jìn)高鈣血癥的發(fā)生。另外,某些細(xì)胞因子如破骨細(xì)胞活化因子、IL-1α、IL-1β、TGF-α、TGF-β、TNF-a、TNF-β等,這些因子可活化破骨細(xì)胞、刺激原始破骨細(xì)胞增殖和促進(jìn)前列腺素E的合成。

(2)臨床表現(xiàn)與診斷和鑒別診斷:腫瘤相關(guān)性高鈣血癥除了有腫瘤引起的壓迫癥狀、惡病質(zhì)、貧血等,高鈣血癥本身也可引起臨床癥狀。高鈣血癥是惡性腫瘤晚期的表現(xiàn),多數(shù)在發(fā)現(xiàn)高鈣血癥后3個(gè)月死亡。高鈣血癥程度較輕者,常無(wú)明顯臨床表現(xiàn)。重者可出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、便秘、腹脹、口渴、多飲、多尿、乏力、心律失常、嗜睡、抑郁、精神錯(cuò)亂以至昏迷。

實(shí)驗(yàn)室檢查:①血鈣一般在3.5mmol/L以上,通常高于原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥;②血磷正?；蚪档?③腎小管磷重吸收率下降;④血氯一般＜100mmol/L;⑤約50%患者血堿性磷酸酶增高;⑥血PTH增高或正常,靜脈插管分段取血腫瘤引流血液中濃度增高支持診斷,使用標(biāo)準(zhǔn)放免法雙位點(diǎn)分析法測(cè)定完整PTH時(shí),PTH是受抑制的;⑦PTHr P增高或正常;⑧淋巴瘤患者的1,25(OH)2 D多升高;⑨影像學(xué)檢查如X線平片、CT和MRI等檢查有助于腫瘤的定位,骨掃描是發(fā)現(xiàn)骨吸收最為敏感的方法。

根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查和影像學(xué)可做出定性、定位診斷。診斷時(shí)應(yīng)與原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥進(jìn)行鑒別。原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥的發(fā)病性別差異不大,病程相對(duì)長(zhǎng),可出現(xiàn)典型的多發(fā)性纖維性骨炎和腎石病,檢驗(yàn)呈酸中毒、正常血氯和低血磷,無(wú)明顯貧血等消耗性表現(xiàn)。而腫瘤相關(guān)性高鈣血癥男性多見,病程短,很少出現(xiàn)典型的多發(fā)性纖維性骨炎和腎石病,檢驗(yàn)呈堿中毒、低血氯和正常血磷,常有明顯貧血等消耗性表現(xiàn)。

(3)治療:主要爭(zhēng)取及早切除原發(fā)腫瘤,或用放療、化療。高鈣血癥本身的治療需增加進(jìn)水量、靜脈滴注生理鹽水,還可使用吲哚美辛,無(wú)效時(shí)可改用糖皮質(zhì)激素,也可用降鈣素治療。二膦酸鹽可強(qiáng)有力抑制骨吸收,預(yù)防高鈣血癥的進(jìn)展。發(fā)生高鈣危象時(shí)應(yīng)積極進(jìn)行搶救,治療的關(guān)鍵是補(bǔ)充大量生理鹽水、可同時(shí)使用呋塞米或利尿酸鹽促進(jìn)尿鈣的排出,避免使用噻嗪類利尿藥。注意補(bǔ)鉀治療,可口服或靜脈使用第二代二膦酸鹽抑制骨吸收;大劑量靜脈使用糖皮質(zhì)激素對(duì)淋巴瘤、血液病或前列腺素增加導(dǎo)致高鈣血癥有治療作用。前列腺素所致的高鈣血癥還可使用吲哚美辛或阿司匹林。

4.非胰島素瘤相關(guān)性低血糖癥

(1)病因和發(fā)病機(jī)制:許多胰外腫瘤可伴發(fā)低血糖癥。常見有兩類:一類為惡性程度較低或良性結(jié)締組織腫瘤,約占45%,如纖維肉瘤、間皮瘤、神經(jīng)纖維瘤,這些腫瘤體積較大,當(dāng)出現(xiàn)低血糖時(shí)腫瘤的體積常已達(dá)800～10 000g,平均2400g。其中2/3分布在腹腔內(nèi)或腹膜后,另1/3在胸腔內(nèi)。男女患病率相近。另一類為惡性程度大的腫瘤。原發(fā)性肝癌,占23%。白細(xì)胞的惡性病變也可導(dǎo)致低血糖,約占6%。其他引起低血糖的腫瘤有腎上腺癌(占10%)、胃癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、類癌等。

惡性腫瘤引起低血糖的機(jī)制仍不十分清楚。有學(xué)者認(rèn)為是巨大腫瘤消耗葡萄糖過(guò)多引起,但體外試驗(yàn)顯示,1.4～6.0kg的腫瘤每天消耗葡萄糖不足400g,而肝每天至少可產(chǎn)生葡萄糖800g,顯然單獨(dú)就腫瘤對(duì)葡萄糖的消耗增加并不足以引起低血糖,可能僅是一方面因素。有學(xué)者在此類患者血液中用胰島素生物活性檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)有胰島素樣物質(zhì),但放免法測(cè)定發(fā)現(xiàn)此物質(zhì)并不是胰島素,有學(xué)者提出這種胰島素樣物質(zhì)可能是胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs),后被證實(shí)在患者血漿中生長(zhǎng)介素樣物質(zhì)或IGF增高,通常腫瘤中IGF-2 m RNA和血液中大分子IGF-2是增高的,血中IGF-1水平受抑制,而IGF-2增高或正常,即使IGF-2在正常水平,由于其降解產(chǎn)物和生物利用度的改變也可導(dǎo)致低血糖癥。IGF可能通過(guò)抑制生長(zhǎng)激素和增強(qiáng)胰島素樣作用使葡萄糖利用增加雙重機(jī)制降低血糖。有研究顯示,肝和肌肉組織胰島素受體增加,外周組織對(duì)葡萄糖的利用增加,以及肝葡萄糖生成不足。上述研究表明腫瘤發(fā)生低血糖的因素有多種,不同腫瘤發(fā)生低血糖的原因可能不盡一致。

(2)臨床表現(xiàn)與診斷:低血糖的臨床表現(xiàn)與胰島素瘤所致的低血糖類似,包括兩大類癥狀:一是交感神經(jīng)興奮的癥狀,如饑餓、心慌、手抖、出汗,在血糖下降速度過(guò)快時(shí)發(fā)生,長(zhǎng)期低血糖的患者發(fā)生交感神經(jīng)興奮癥狀的低血糖閾值下降,表現(xiàn)為對(duì)低血糖的耐受;二是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀,如思維緩慢、反應(yīng)遲鈍、行為怪異、大小便失禁、抽搐、嗜睡以至于昏迷,多在清晨或長(zhǎng)時(shí)間空腹時(shí)發(fā)作,為血糖緩慢下降、神經(jīng)細(xì)胞能量缺乏所致。為避免上述癥狀的發(fā)生,患者常被迫大量進(jìn)食。

原發(fā)腫瘤的表現(xiàn)一般并不特異,因間葉腫瘤常位于胸腹腔、腹膜后,體積較大者常有壓迫癥狀。

對(duì)于空腹低血糖(血糖＜2.8mmol/L)、低血糖時(shí)血胰島素水平不高、胰島素(U/ml)/血糖(mg/dl)＜0.3的患者,在排除其他引起低血糖的疾病如慢性腎衰竭、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、急性重型肝炎、垂體前葉功能低下、腎上腺皮質(zhì)功能低下、乙醇中毒等后,應(yīng)高度懷疑腫瘤相關(guān)性低血糖的存在,進(jìn)一步檢查尋找原發(fā)腫瘤,行胸腹部影像學(xué)檢查。診斷時(shí)注意與其他低血糖癥的鑒別。排除服用磺脲類降糖藥物或外源性胰島素過(guò)量的可能性;如胰島素(U/ml)/血糖(mg/dl)＞0.3,則支持胰島素瘤的診斷。

(3)治療:治療原則與其他異位內(nèi)分泌綜合征類似,一旦確診為腫瘤,應(yīng)首選手術(shù)切除腫瘤,必要時(shí)輔以放療和化療。對(duì)于不能手術(shù)治療,或在手術(shù)之前,患者應(yīng)積極控制低血糖的發(fā)作,可口服或靜脈使用葡萄糖,必要時(shí)使用糖皮質(zhì)激素和胰高血糖素,但胰高血糖素在肝癌引起的低血糖無(wú)效。

七、典型病例

患者,男性,53歲。主因“四肢水腫2個(gè)月,向心性肥胖、臉變圓、乏力1個(gè)月半”于2010年10月12日入院?；颊哂?010年8月7日無(wú)明顯誘因出現(xiàn)雙足、雙手水腫,呈指凹性,當(dāng)時(shí)未在意。2010年8月25日出現(xiàn)臉變圓、變紅、向心性肥胖、四肢變細(xì),伴乏力、食欲缺乏,無(wú)惡心、嘔吐,體重下降10kg,皮下易出現(xiàn)瘀斑,面部、背部大量痤瘡出現(xiàn),伴有口干、多飲、多尿,視力下降,腰背部于活動(dòng)后疼痛,頭發(fā)明顯脫落,胡須較前變硬、變黑,乏力進(jìn)行性加重。2010年8月底于青島市立醫(yī)院住院治療,查血糖高(具體值不詳),并予以胰島素降糖(胰島素用量不詳),空腹血糖控制在10mmol/L、餐后血糖11.4mmol/L;血鉀最低1.67 mmol/L,補(bǔ)鉀效果差,最高升至3.5mmol/L;血ACTH、F明顯升高。行垂體磁共振未見異常(圖21-1),腎上腺CT是示雙側(cè)腎上腺增生(圖21-2),胸部CT發(fā)現(xiàn)縱隔腫瘤。2010年9月26日行胸部微創(chuàng)手術(shù)切除腫瘤,術(shù)后病理回報(bào)為胸腺類癌,術(shù)后癥狀無(wú)緩解,血鉀仍低,并行鎖骨下靜脈置管,大量靜脈補(bǔ)鉀治療后血鉀可維持在2.3mmol/L左右,腰背部疼痛較前加重。

圖21-1　垂體MRI(未見明顯異常)

圖21-2　雙側(cè)腎上腺CT(可見雙側(cè)腎上腺增生)

既往史:無(wú)特殊。個(gè)人史:吸煙史30余年,平均每日20支,飲酒史30年,每日飲紅葡萄酒100ml,已戒煙酒。家族史:母親健在,父親自然死亡,長(zhǎng)兄患有糖尿病,余體健。

體格檢查:體溫36.0℃,脈搏82/min,呼吸18/min,血壓120/80mm Hg,身高1.79m,滿月面容,多血質(zhì),面色發(fā)紅,向心性肥胖,被動(dòng)體位,神志清楚,查體不合作。皮膚菲薄,皮下散在片狀瘀斑,毛發(fā)分布正常。右鎖骨上有2cm×1cm大小淋巴結(jié)。甲狀腺未觸及腫大。心、肺、腹無(wú)明顯異常。雙下肢輕度水腫,右手及雙足中度指凹性水腫。

輔助檢查:p H 7.468、BE 5.6mmol/L;Hb A1c 6.8%;Ca2＋2.01mmol/L、K＋2.26mmol/L;腫瘤標(biāo)記物:CA19-9 45.55U/ml、CYFRA21-1 5.73ng/ml,余正常;T 6.06nmol/L、LH 1.18m U/ml、FSH 3.18U/L;T4 46.2nmol/L、T3 0.25nmol/L、FT3 1.85pmol/L、FT4 12.19pmol/L、TSH 0.04m U/L;血清ACTH、皮質(zhì)醇、UFC及大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)結(jié)果,見表20-2;腎素0.2μg/(μl·h)、血管緊張素Ⅱ59.3ng/L、醛固酮599.2pmol/L;腰椎正側(cè)位片:胸11、腰2椎體壓縮骨折,胸腰段骨質(zhì)疏松;PET-CT:①右頸部、前上縱隔淋巴結(jié)腫大,伴放射性濃聚,考慮淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移;②直腸上部右側(cè)壁結(jié)節(jié),伴放射性顯著攝取,建議腸鏡,除外原發(fā)惡性病變;③兩側(cè)腎上腺異常腫大,伴放射性顯著攝取,結(jié)合ACTH,考慮雙側(cè)腎上腺增生;④多個(gè)椎體壓縮、退行性變;⑤右肺中葉不張;兩側(cè)肺內(nèi)條索影;兩側(cè)胸膜輕度增厚,無(wú)放射性顯著攝取,考慮慢性炎性改變;⑥左上頜竇炎;⑦上肢及胸部肌肉放射性攝取顯著,考慮非特異性攝取;⑧余軀干及腦部PET/CT檢查未見明顯異常代謝征象。腸鏡檢查及病理結(jié)果:腺瘤性增生。甲狀腺及頸部淋巴結(jié)超聲:右側(cè)鎖骨上窩低回聲結(jié)節(jié),腫大淋巴結(jié)。腫大淋巴結(jié)穿刺病理:纖維組織中見小細(xì)胞惡性腫瘤組織浸潤(rùn),結(jié)合病史,形態(tài)符合轉(zhuǎn)移性類癌,免疫組化染色顯示腫瘤細(xì)胞:ACTH(局部＋),GH(－)?？v隔CT平掃＋增強(qiáng):①氣管旁上腔靜脈與頭臂干之間見結(jié)節(jié)影,考慮腫大淋巴結(jié)可能,請(qǐng)結(jié)合臨床;②右肺中葉肺不張;③右肺下葉、左肺下舌段慢性感染性病變;④心包見少量液體影,雙側(cè)胸膜增厚;⑤雙側(cè)腎上腺?gòu)浡栽龃?建議結(jié)合腎上腺檢查。

表21-2　大劑量地塞米松抑制試驗(yàn)

診斷及治療:診斷明確為異位ACTH綜合征。考慮患者胸腺類癌術(shù)后,已淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,再次手術(shù)療效不佳。請(qǐng)腫瘤科和放療科會(huì)診,均指出放化療效果不明確,建議內(nèi)科治療。經(jīng)給予蘭瑞肽治療,療效不佳。同時(shí)給予補(bǔ)鉀、補(bǔ)蛋白、利尿消腫、抗炎、抗骨質(zhì)疏松、補(bǔ)鈣、降壓、降糖、創(chuàng)口換藥等支持對(duì)癥治療。

(郭清華)

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