第二節(jié)　應激反應的基本表現

一、神經內分泌反應

應激是一種原始的反應，哺乳動物各器官系統(tǒng)功能分化精細，通過神經－內分泌系統(tǒng)的協(xié)調作用對各種刺激能作出整體反應，即使是原核或單細胞生物（如細菌、病毒等）遭遇各種明顯的環(huán)境變化時，也能產生一系列的適應性改變，因此，神經－內分泌反應是應激的基本反應。當機體受到強烈刺激時，神經－內分泌系統(tǒng)的主要變化為藍斑－交感－腎上腺髓質系統(tǒng)及下丘腦－垂體－腎上腺皮質系統(tǒng)的強烈興奮，并伴有其他多種內分泌激素的改變。

（一）藍斑－交感－腎上腺髓質系統(tǒng)

1．基本結構

藍斑是中樞神經系統(tǒng)對應激最敏感的部位，位于腦橋的藍斑，其中去甲腎上腺素能神經元具有廣泛的上、下行纖維聯(lián)系。上行纖維主要投射到杏仁復合體、海馬、邊緣皮質和新皮質，是應激時情緒變化、學習記憶及行為改變的結構基礎。下行纖維主要分布于脊髓的側角，調節(jié)交感神經的張力及腎上腺髓質兒茶酚胺的分泌。藍斑－交感－腎上腺髓質系統(tǒng)是應激時發(fā)生快速反應的系統(tǒng)（見圖7－1）。

圖7－1　應激時的神經內分泌反應

2．主要效應

（1）中樞效應主要是引起興奮、警覺、緊張、焦慮等情緒反應。

（2）外周效應主要是表現為血漿中腎上腺素、去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺的濃度迅速升高。

近年來研究表明，交感－腎上腺髓質對不同應激原的反應具有明顯的差異。去甲腎上腺素在血容量的適當分配和血壓的穩(wěn)態(tài)調節(jié)中發(fā)揮關鍵作用，而腎上腺素則對機體整體或代謝性的障礙發(fā)生反應。這表明當機體面對不同應激原時，神經內分泌系統(tǒng)中各組成部分分別發(fā)揮協(xié)調作用，以適應不同的變化。

3．代償意義

（1）對心血管系統(tǒng)的影響：主要是興奮心血管中樞，使交感神經興奮、兒茶酚胺釋放，進而可使心率加快，心肌收縮性增強，心輸出量增加。由于α受體在腦、心血管分布較少，而其他系統(tǒng)血管α受體較密集，兒茶酚胺作用于α受體一方面使血壓升高，另一方面能保證機體重要器官腦、心血液供應。在劇烈運動時，骨骼肌的血液灌注明顯增加。

（2）對呼吸系統(tǒng)影響：兒茶酚胺可引起支氣管擴張，這有利于肺泡通氣，滿足應激時機體需氧量的增加。

（3）對代謝的影響：兒茶酚胺可以分別興奮α受體、β受體使胰島素分泌減少，胰高血糖素分泌增加，使糖原分解增加，血糖升高，并促進脂肪動員，使血漿游離脂肪酸增加，從而滿足應激時機體增高的能量需求。

（4）對激素的影響：兒茶酚胺還可促進ACTH、生長激素、腎素、促紅細胞生成素和甲狀腺素等的分泌。

4．不利影響

（1）因α受體在腹腔內臟器官分布密集，兒茶酚胺分泌增多，可使腹腔內臟器官血管持續(xù)收縮致其缺血，導致胃黏膜的糜爛、潰瘍、出血。

（2）外周血管強烈、持續(xù)收縮可致血壓升高。

（3）兒茶酚胺可使血小板數目增多，黏性增強，進而促進血栓形成。

（4）心率增快、心肌耗氧量增加可致心肌缺血。

5．與下丘腦－垂體－腎上腺皮質系統(tǒng)的聯(lián)系

腦橋藍斑的去甲腎上腺素能神經元與下丘腦室旁核分泌促腎上腺皮質激素釋放激素（CRH）的神經元之間有直接聯(lián)系，前者釋放去甲腎上腺素后，刺激室旁核神經元上的α－腎上腺素能受體而使CRH釋放增多，從而啟動下丘腦－垂體－腎上腺皮質軸的活化。

（二）下丘腦－垂體－腎上腺皮質系統(tǒng)（HPA）

1．基本結構

下丘腦－垂體－腎上腺皮質系統(tǒng)由下丘腦室旁核（PVN）、腺垂體、腎上腺皮質組成。下丘腦的室旁核是該神經內分泌軸的中樞部位，上行纖維與邊緣系統(tǒng)的杏仁復合體、海馬結構及邊緣皮質有廣泛的往返聯(lián)系，下行纖維則通過促腎上腺皮質釋放激素（CRH）控制腺垂體促腎上腺皮質激素（ACTH）的釋放，從而調控腎上腺糖皮質激素（GC）的合成和分泌。同時，室旁核CRH的釋放也受藍斑中去甲腎上腺素能神經元的影響。

2．主要效應

（1）中樞效應。應激時由于CRH分泌增多，HPA軸興奮可產生明顯的中樞效應，如可出現抑郁、焦慮及厭食等情緒及行為改變，學習與記憶能力下降。CRH還可以促進藍斑中去甲腎上腺素能神經元的活性，使HPA軸與藍斑－交感－腎上腺髓質系統(tǒng)互相發(fā)揮作用。

（2）外周效應。應激時HPA軸的外周效應主要由腎上腺糖皮質激素（GC）引起。GC的正常值為25～37mg／d。應激時如外科手術后GC的分泌量可增加3～5倍。若應激原已解除（如手術后無并發(fā)癥），血漿GC于24h內可恢復正常。如應激持續(xù)存在，則GC濃度可持續(xù)升高。如大面積燒傷的患者血漿中GC濃度在2～3個月內可持續(xù)升高，臨床上可以通過測量血漿中GC的濃度來判斷應激的強度或術后是否存在并發(fā)癥。

3．腎上腺皮質激素（GC）增多的代償意義

實驗證明，摘除動物的雙側腎上腺，此動物只能在沒有應激的情況下生存，很輕的刺激就可以導致此動物死亡，但如果只去除腎上腺髓質保留皮質，則動物在應激的狀態(tài)下仍可生存。給摘除腎上腺的動物注射GC可使動物恢復抗損傷的能力，應激時GC的代償意義表現在以下幾個方面。

（1）促進蛋白質分解、糖異生，肝糖原增多，提高血糖水平，保證重要器官的葡萄糖供應。

（2）具有強大的抗炎作用，GC可抑制多種促炎介質的產生，并誘導多種抗炎介質的產生。

（3）維持循環(huán)系統(tǒng)對兒茶酚胺的反應性。

（4）保證兒茶酚胺及胰高血糖素的脂肪動員作用。

（5）穩(wěn)定細胞膜及溶酶體膜的作用。

4．不利影響

應激時持續(xù)興奮的HPA使GC持續(xù)升高，對機體產生很多不利影響。

（1）使患者免疫力下降，容易并發(fā)感染。

（2）可抑制促性腺激素釋放激素（GnRH）及黃體生成素（LH）的分泌，導致性功能減退，月經不調甚至停經，哺乳期乳汁分泌減少。

（3）可抑制促甲狀腺激素釋放激素（TRH）和促甲狀腺激素（TSH）的分泌，導致甲狀腺功能低下。

（4）持續(xù)作用可使生長激素（STH）分泌減少，導致生長發(fā)育遲緩，傷口愈合不良。

（5）CRH的持續(xù)升高可以引起抑郁癥、異食癖及自殺傾向等行為改變。

（三）其他激素

應激時還會導致多方面的神經內分泌變化。應激時濃度升高的激素有β^－內啡肽、抗利尿激素（ADH）、醛固酮、胰高血糖素、催乳素等；濃度降低的激素有胰島素、TRH、TSH、T₃、T₄、GnRH、LH及FSH等。

二、全身適應綜合征

劇烈運動、毒物、寒冷、高溫及嚴重創(chuàng)傷等多種有害因素導致機體一系列的神經內分泌變化，這些變化具有一定的代償適應意義，可以導致機體多方面的紊亂與損害，稱為全身適應綜合征（general adaptation syndrome，GAS）。GAS可分為三個時期。

1．警覺期

應激原作用于機體后警覺期立即出現，此期為機體防御機制的快速動員期。其神經－內分泌改變以交感－腎上腺髓質系統(tǒng)興奮為主，并伴有GC的分泌增多。這些變化使機體處于“應戰(zhàn)狀態(tài)”，有利于機體進行格斗或逃避，但持續(xù)時間較短。如應激原持續(xù)存在，且機體靠自身的防御代償能力度過此期，則進入抵抗期。

2．抵抗期

此期，以交感－腎上腺髓質系統(tǒng)興奮為主的反應逐步消退，而腎上腺皮質開始肥大，GC進一步分泌增多。GC在增強機體的抗損傷方面發(fā)揮重要作用，因此機體對有害刺激的耐受力增強，但免疫功能開始受到抑制，如胸腺萎縮、淋巴細胞數目減少及功能減退等。

3．衰竭期

機體在經歷持續(xù)強烈的應激原作用后，其能量貯備及防御機制被耗竭，雖然GC水平仍升高，但糖皮質激素受體（GR）的數目和親和力下降，機體內環(huán)境嚴重失調，相繼出現一個或多個器官的功能衰竭，甚至到最后死亡。

GAS是對應激反應的經典描述，其主要理論基礎是應激時的神經內分泌反應，特別是藍斑－交感－腎上腺髓質系統(tǒng)及下丘腦－垂體－腎上腺皮質系統(tǒng)的作用，但GAS只重點描述了應激時的全身反應，沒能觀察應激時器官、細胞、基因水平變化的特征，因此，GAS對于應激的描述還不夠全面。近年來，在急性期反應及熱休克蛋白領域的研究有了新的進展。

三、急性期反應

嚴重的創(chuàng)傷、感染、燒傷、手術等應激原可誘發(fā)機體快速反應，如發(fā)熱，血糖升高，分解代謝增強，負氮平衡及血漿中的某些蛋白質濃度迅速變化，這種反應稱為急性期反應（acute phase response，APR），這些蛋白質被稱為急性期蛋白（acute phase protein，APP）。

急性期反應蛋白種類繁多，其生物學功能十分廣泛，概括如下。

1．抑制蛋白酶活化

在應激反應時，體內蛋白水解酶增多，導致組織損傷。APP中的多種蛋白酶抑制劑可以抑制這些蛋白酶活性，減輕組織細胞損傷。

2．清除異物和壞死組織

某些急性期蛋白可促進損傷細胞修復，促進巨噬細胞及成纖維細胞的趨化特性及吞噬功能，某些可結合、運輸游離的銅和血色素等，調節(jié)其代謝過程和生理功能，避免機體受到損傷。

3．抗感染和抗損傷

某些急性期蛋白可抑制氧自由基產生，增加機體抗感染能力，增強機體抗出血能力。

四、細胞的應激反應

當各種理化因素及生物因素作用于細胞時，任何細胞都將出現一系列的適應代償反應，這種代償反應稱為細胞的應激反應。某些細胞的應激反應具有相對的特異性。比如，當細胞受到氧自由基威脅時，細胞抗氧化酶可能增多。當低氧刺激細胞時，細胞中的低氧誘導因子－1及所調控的靶基因可能增加。細胞的應激也可以出現某些類似的非特異反應。生物機體在熱應激（或其他應激）時所表現的以基因表達變化為特征的防御適應反應稱為熱休克反應（heat shock response，HSR）。在熱應激（或其他應激）時，細胞新合成或合成增多的一組在細胞內發(fā)揮功能作用的非分泌型蛋白質，稱熱休克蛋白（heat shock protein，HSP），又稱應激蛋白。HSP的主要生物學作用是幫助蛋白質折疊、移位、復性及降解。在應激狀態(tài)下，各種應激原導致蛋白質發(fā)生變化，使之成為未折疊或折疊錯誤的多肽鏈，其疏水區(qū)域重新暴露在外，因而可以互相結合形成蛋白質聚集物，對細胞造成損傷，而應激產生的HSP充分發(fā)揮分子伴侶功能，防止這些蛋白質變質、聚集，并促進已經聚集的蛋白質的解聚及變性蛋白質的復性。熱休克蛋白的分類和功能見表7－1。

表7－1　熱休克蛋白的分類與功能

續(xù)表