第二節(jié)　肝功能不全

一、肝功能不全的病因

（一）生物性因素

七種肝炎病毒，即甲型肝炎病毒（HAV）、乙型肝炎病毒（HBV）、丙型肝炎病毒（HCV）、丁型肝炎病毒（HDV）、戊型肝炎病毒（HEV）、己型肝炎病毒（HFV）和庚型肝炎病毒（HGV）都可以引起肝臟炎癥性病變，甚至演變?yōu)楦斡不?、肝癌。其中HBV引起的乙型病毒性肝炎的發(fā)病率更高，危害更大。

某些細菌及阿米巴滋養(yǎng)體可引起肝膿腫，某些寄生蟲（如肝吸蟲、血吸蟲等）也可累及肝臟，造成肝損害。

（二）化學性因素

一些有機或無機化學毒物，包括具有肝臟毒副作用的藥物及其代謝產(chǎn)物等，小劑量可以形成積蓄效應，引起慢性肝損害，大劑量可以引起急性肝損害。

一般來說，大多數(shù)藥物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化而被解毒，但一些藥物本身或其代謝產(chǎn)物對肝臟具有明顯的毒性作用。攝入此類藥物后，藥物與肝細胞內(nèi)P450酶系及一些基團（如葡萄糖醛酸、硫酸酯甲基、巰基、甘氨酸、谷氨酸、芳香基等）結(jié)合而被降解。如果此解毒功能失效，有毒產(chǎn)物也可與蛋白質(zhì)等結(jié)合，引起脂質(zhì)過氧化、蛋白質(zhì)硫代氧化等，最終導致肝細胞壞死。應指出，臨床上以正常劑量應用某一種藥物時，一般不會引起肝臟損害，但兩種或兩種以上藥物合用時，?？沙霈F(xiàn)肝臟病變，甚至造成嚴重后果。

長期酗酒者，乙醇可直接或通過其代謝產(chǎn)物——乙醛損傷肝臟。此外，嗜酒所致的營養(yǎng)缺乏也起一定作用。臨床上，常見慢性酒精中毒引起的脂肪肝、酒精性肝炎，甚至肝硬化。隨食物攝入的黃曲霉素、亞硝酸鹽和毒蕈等，也可促進肝病的發(fā)生。

（三）遺傳性因素

某些遺傳性代謝缺陷及分子病可累及肝臟，造成肝炎、脂肪肝、肝硬化等。例如肝豆狀核變性是由于肝臟不能合成銅藍蛋白，使銅代謝發(fā)生障礙，過量的銅在肝內(nèi)沉積，最終導致肝硬化。

（四）免疫性因素

肝細胞可自分泌和（或）旁分泌很多炎癥性細胞因子，從而損害肝細胞。如肝細胞被肝炎病毒感染后，可引起機體的細胞免疫和體液免疫反應。這些免疫反應既可以殺滅肝炎病毒，也可以攻擊被感染的肝細胞，造成肝細胞損傷。一般認為，T細胞介導的細胞免疫反應是引起肝細胞損傷的主要原因。

（五）營養(yǎng)性因素

單純營養(yǎng)缺乏不能導致肝病的發(fā)生，但可促進肝病的發(fā)生、發(fā)展。如饑餓時，肝糖原、谷胱甘肽等的減少，可降低肝臟解毒功能或增強毒物對肝臟損害。

二、肝功能不全的主要功能和代謝變化

（一）物質(zhì)代謝障礙

1．糖代謝障礙

肝臟通過糖原的合成與分解、糖酵解與糖異生和糖類的轉(zhuǎn)化來維持血糖濃度的相對穩(wěn)定。正常血糖含量為80～120mg／dL。一般來說，輕度肝臟損害往往很少會出現(xiàn)糖代謝紊亂。當肝細胞出現(xiàn)廣泛性損傷時，由于肝糖原合成障礙、糖異生能力下降及肝糖原儲備減少，表現(xiàn)為空腹時血糖降低。當血糖低于60～70mg／dL時，就會出現(xiàn)低血糖癥，此時患者感到軟弱、疲乏、頭暈。當血糖急劇降低至40mg／dL時，可發(fā)生低血糖性昏迷。其發(fā)生機制為：①肝功能衰竭時，大量肝細胞壞死可導致肝內(nèi)糖原儲備銳減；②肝細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的葡萄糖－6－磷酸酶受到破壞后，肝臟內(nèi)殘存的肝糖原難以分解為葡萄糖；③胰島素在肝功能嚴重受損時滅活減弱，形成高胰島素血癥（hyperinsulinemia）。但部分肝功能衰竭患者可出現(xiàn)類似糖尿病患者的糖耐量降低，在患者攝入較多葡萄糖時，易導致高血糖（hyperglycemia），這有可能是血漿中來自胰腺α細胞的胰高血糖素比胰島素更多的緣故。

2．脂類代謝障礙

肝內(nèi)脂肪酸是在線粒體內(nèi)進行分解的。通過β^－氧化反應，脂肪酸被氧化為乙酰輔酶A，并產(chǎn)生大量能量；肝臟還能合成甘油三酯和脂蛋白，參與磷脂和膽固醇的代謝等。因此，當肝功能受損時，肝內(nèi)脂肪氧化障礙或脂肪合成增多，而又不能有效地運出，中性脂肪在肝細胞內(nèi)堆積導致脂肪肝。此外，當肝細胞受損時，血漿膽固醇的酯化作用減弱，血漿膽固醇酯濃度下降。

3．低白蛋白血癥

肝臟與蛋白質(zhì)代謝的關(guān)系極為密切，它是人體蛋白質(zhì)合成和分解的主要器官，也是血漿蛋白質(zhì)（包括血漿白蛋白、凝血因子以及多種酶類）的重要來源。因此在肝硬化發(fā)生時，由于有效肝細胞總數(shù)減少和肝細胞代謝的障礙，白蛋白合成可減少一半以上，以致出現(xiàn)低白蛋白血癥，是肝性腹水發(fā)病的機制之一。此外，肝臟受損時，某些氨基酸在肝內(nèi)的分解代謝障礙，導致其在血漿中的含量升高，出現(xiàn)血漿氨基酸失衡，如芳香族氨基酸明顯升高。

4．維生素代謝障礙

肝臟在維生素的吸收、儲存和轉(zhuǎn)化方面均起著重要作用。脂溶性維生素的吸收需要有膽汁酸鹽的協(xié)助；維生素A、維生素D、維生素E、維生素K等主要儲存在肝臟；肝臟還參與多種維生素代謝過程（如胡蘿卜素轉(zhuǎn)化為維生素A，維生素D₃在C₂₅位上的羥化等）。因此，肝功能不全時維生素代謝障礙較為常見，尤其是維生素A、維生素K、維生素D的吸收、儲存及轉(zhuǎn)化異常，造成體內(nèi)缺乏，患者分別出現(xiàn)暗適應障礙（夜盲癥）、出血傾向及骨質(zhì)疏松等變化。

（二）激素代謝障礙

肝臟能滅活體內(nèi)多種激素，如雌激素、醛固酮、抗利尿激素、胰島素、胰高血糖素等。肝功能障礙時滅活功能減弱，這些激素在體內(nèi)增多。雌激素增多可引起女性卵巢功能紊亂，月經(jīng)失調(diào)；男性則出現(xiàn)乳房發(fā)育、睪丸萎縮和不育，還可使皮膚小血管擴張而出現(xiàn)蜘蛛痣（皮膚小動脈及其分支呈蜘蛛網(wǎng)狀擴張）、肝掌（手掌魚際充血、發(fā)紅）。醛固酮增多可導致低鉀血癥和水、鈉潴留，這是造成水腫和腹腔積液的原因之一。此外，抗利尿激素增多可使水分排出減少，造成水潴留，除引起水腫外，還使血液稀釋而出現(xiàn)低鈉血癥。胰島素持續(xù)增高，除可使血糖降低外，還使血漿支鏈氨基酸分解，造成血漿氨基酸平衡失調(diào)。

（三）膽汁代謝障礙

膽汁是由肝細胞不斷生成和分泌的，肝功能不全時，可發(fā)生高膽紅素血癥和肝內(nèi)膽汁淤積。

1．高膽紅素血癥

膽紅素是一種脂溶性的有毒物質(zhì)，對脂溶性物質(zhì)有很強的親和力，容易透過細胞膜造成危害，尤其對富含脂類物質(zhì)的神經(jīng)組織影響很大，可嚴重干擾神經(jīng)系統(tǒng)的功能。肝臟對膽紅素具有強大的處理能力，不僅表現(xiàn)在它有很強的攝取和經(jīng)膽汁排出的能力，還表現(xiàn)在能將膽紅素與葡萄糖醛酸或硫酸等結(jié)合的能力，從而降低膽紅素的脂溶性。肝功能不全時，肝細胞對膽紅素的攝取、結(jié)合及排泄功能障礙，其中排泄功能障礙更為突出，出現(xiàn)高膽紅素血癥（hyperbilirubinemia），血中以脂性膽紅素增多為主，患者常伴有皮膚、黏膜及內(nèi)臟器官等黃染的臨床表現(xiàn)，稱為黃疸（jaundice）。

2．肝內(nèi)膽汁淤積

肝內(nèi)膽汁淤積（intrahepatic cholestasis）是指肝細胞對膽汁酸攝取、轉(zhuǎn)運和排泄功能障礙，以致膽汁成分（膽鹽和膽紅素）在血液中潴留。血清膽鹽含量增高，一般伴有黃疸，但也有少數(shù)患者不伴有黃疸。由于小腸內(nèi)膽鹽濃度下降，可引起脂肪和脂溶性維生素吸收不良，促進腸源性內(nèi)毒素的吸收，發(fā)生內(nèi)毒素血癥等變化。肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生可能與以下多個環(huán)節(jié)功能障礙有關(guān)：肝細胞對膽汁酸的攝??；膽汁在肝細胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運；膽小管的通透性；膽小管內(nèi)微膠粒的形成等。

（四）凝血功能障礙

大部分凝血因子都由肝細胞合成。重要的抗凝物質(zhì)（如蛋白C、抗凝血酶－3等）也由肝細胞合成，肝細胞還可合成纖溶酶原、抗纖溶酶等，此外，很多激活的凝血因子和纖溶酶原激活物等也由肝細胞清除，這些足可說明肝細胞在凝血與抗凝過程中的重要性。肝功能嚴重障礙時可誘發(fā)DIC。

（五）生物轉(zhuǎn)化功能障礙

人體內(nèi)常存在一些對機體有一定生物學效應或毒性的物質(zhì)（包括激素、神經(jīng)遞質(zhì)等內(nèi)源性物質(zhì)和藥物、毒物等外源性物質(zhì)），需要及時清除以保證各種生理活動的正常進行，這些物質(zhì)在排出體外之前，常要對其進行生物轉(zhuǎn)化，使它們轉(zhuǎn)變?yōu)闊o毒或毒性小的溶解度較高的水溶性物質(zhì)，以便于從膽汁或尿中排出體外。肝臟是體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化過程的主要場所。肝功能不全時，由于其生物轉(zhuǎn)化功能障礙，可造成上述物質(zhì)在體內(nèi)蓄積，從而影響機體的正常生理功能，如對膽紅素的轉(zhuǎn)化障礙會出現(xiàn)黃疸，從腸道吸收的氨、胺類、γ－氨基丁酸等毒性代謝產(chǎn)物不能在肝臟進行生物轉(zhuǎn)化而蓄積于體內(nèi)，可引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙，甚至發(fā)生肝性腦病。許多藥物是在肝臟內(nèi)代謝的，因此肝病患者血中藥物的半衰期會延長，易發(fā)生藥物中毒。

（六）免疫功能障礙

肝臟具有重要的細胞免疫和體液免疫功能，尤其作為消化系統(tǒng)的第二道防線，可防止腸道內(nèi)細菌、內(nèi)毒素等有害物質(zhì)的入侵從而維持機體的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。當肝功能不全時，由于Kupffer細胞功能障礙及補體（complement，C）水平下降，故常常伴有免疫功能低下，易發(fā)生腸道細菌移位、內(nèi)毒素血癥及感染等。

（七）低鉀血癥和低鈉血癥

肝功能衰竭時，患者常發(fā)生低鉀血癥和低鈉血癥。低鉀血癥的發(fā)生與醛固酮的作用增強有關(guān)，肝功能受損時，醛固酮滅活減弱；同時，因嚴重肝臟疾病常伴有腹腔積液，導致有效循環(huán)血量減少引起醛固酮分泌增加，醛固酮含量增加導致鉀隨尿排出增多而引起低鉀血癥。低鉀血癥以及繼發(fā)的代謝性堿中毒可誘發(fā)肝性腦病。低鈉血癥則由水潴留引起。在肝功能障礙時，ADH釋放增加、滅活減弱，腎臟排水減少，導致稀釋性低鈉血癥。

（八）器官功能障礙

肝功能不全時，除上述肝功能減退外，還常伴有全身各系統(tǒng)癥狀，其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)的并發(fā)癥（肝性腦病，詳見本章第三節(jié)）和泌尿系統(tǒng)的并發(fā)癥（肝腎綜合征，詳見本章第四節(jié)）最嚴重。