學(xué)習(xí)目標(biāo)

◆熟記肝性腦病的概念。

◆列出肝性腦病的原因和常見誘因。

◆指出肝性腦病的常見分類方法及類型。

◆闡明肝性腦病的發(fā)生機(jī)制。

◆簡述肝性腦病的防治原則。

肝性腦病（hepatic encephalopathy）是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征?；颊呖杀憩F(xiàn)出一系列神經(jīng)精神癥狀。輕者的精神癥狀可有欣快感、淡漠、注意力不集中、煩躁等；重者可表現(xiàn)為定向障礙以及哭笑失常、衣著不整、語無倫次等性格和行為的異常；神經(jīng)癥狀有運(yùn)動不協(xié)調(diào)、撲翼樣震顫、肌肉張力增強(qiáng)、腱反射亢進(jìn)等；最后意識完全喪失呈昏迷狀態(tài)。昏迷階段是肝性腦病的嚴(yán)重階段。

【說一說】

肝性腦病常見的分類方法有哪些？

肝性腦病常由嚴(yán)重的肝臟疾病引起，以晚期肝硬化最為常見，其次為重型病毒性肝炎，也可見于晚期肝癌、嚴(yán)重急性肝中毒（藥物、毒物引起）、嚴(yán)重膽道感染和門－體靜脈分流術(shù)后。

根據(jù)原因不同，肝性腦病可分為外源性和內(nèi)源性兩大類。外源性肝性腦病是指由腸管吸收后未經(jīng)解毒就直接進(jìn)入體循環(huán)的毒性物質(zhì)所引起的肝性腦病，多繼發(fā)于晚期肝硬化或門－體靜脈分流術(shù)后，常呈慢性經(jīng)過，反復(fù)發(fā)作，有明顯誘因，近期預(yù)后較好。內(nèi)源性肝性腦病是指因重型病毒性肝炎或急性肝中毒，使肝細(xì)胞廣泛壞死而引起的肝性腦病，常呈急性經(jīng)過，無明顯誘因，近期預(yù)后較差。另外，根據(jù)臨床表現(xiàn)和經(jīng)過的不同，又可分為急性和慢性兩大類。急性肝性腦病多見于重型病毒性肝炎或嚴(yán)重急性肝中毒，起病急，此型相當(dāng)于上述的內(nèi)源性肝性腦病。慢性肝性腦病多見于晚期肝硬化，發(fā)病緩，病程長，患者先有較長時間的精神癥狀，而后才出現(xiàn)昏迷，本型相當(dāng)于上述的外源性肝性腦病。

肝性腦病的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明。大量有關(guān)本病死者的病理形態(tài)學(xué)資料表明，中樞神經(jīng)系統(tǒng)的形態(tài)學(xué)變化并不明顯，或者缺乏特異性改變。目前有數(shù)個學(xué)說試圖解釋肝性腦病的發(fā)病機(jī)制，現(xiàn)簡單分述如下。

正常情況下，血氨的來源和去路保持著動態(tài)平衡，使血氨濃度穩(wěn)定，一般不超過59μmol／L。大量臨床資料表明，80%～90%的肝性腦病患者，其血液和腦脊液中氨含量增加，甚至達(dá)到正常人的3倍。血氨的升高可誘發(fā)肝性腦病或使已有的肝性腦病癥狀加重，相反，若能有效地降低血氨，可減少肝性腦病的發(fā)生或使肝性腦病患者病情好轉(zhuǎn)。

1．血氨升高的原因 導(dǎo)致血氨升高的主要環(huán)節(jié)是氨生成過多或清除不足。

【想一想】

血氨的來源有哪些？氨中毒學(xué)說的主要內(nèi)容是什么？

（1）氨生成過多　主要因素如下。①肝功能衰竭患者常見上消化道出血，血液蛋白質(zhì)在腸道內(nèi)細(xì)菌的作用下可產(chǎn)生大量氨。②肝硬化時，由于門靜脈血流受阻，致使腸黏膜淤血、水腫，或由于膽汁分泌減少，食物消化、吸收和排空功能障礙，細(xì)菌叢生，氨的生產(chǎn)增多。③肝硬化晚期可因合并腎功能障礙而發(fā)生氮質(zhì)血癥，使彌散到胃腸道的尿素增多，經(jīng)腸內(nèi)細(xì)菌尿素酶的作用下，產(chǎn)氨增加。④肝性腦病前期，患者高度的不安與躁動，使肌肉活動增強(qiáng)，肌肉中腺苷酸分解產(chǎn)生大量的氨，也是血氨升高的重要方式。

（2）氨清除不足　這是肝性腦病患者血氨升高的主要原因。體內(nèi)氨的主要去路是在肝內(nèi)經(jīng)鳥氨酸循環(huán)合成尿素。肝功能障礙時，因ATP生成不足尤其是精氨酸酶活性下降，使鳥氨酸循環(huán)障礙，血氨升高，這是氨清除不足致血氨升高的主要原因。其次，肝硬化時，因門腔靜脈間側(cè)支循環(huán)的建立，來自腸道的氨繞過肝臟，進(jìn)入體循環(huán)而引起血氨升高。

2．氨對腦組織的毒性作用

（1）干擾腦的能量代謝　一般認(rèn)為，氨進(jìn)入腦組織后，首先與α－酮戊二酸結(jié)合形成谷氨酸，谷氨酸再與氨結(jié)合生成谷氨酰胺，后者通過和α－酮戊二酸進(jìn)行轉(zhuǎn)氨基反應(yīng)生成α－酮戊二酸單酰胺。其結(jié)果是：①α－酮戊二酸大量消耗，而血中的α－酮戊二酸又很難通過血腦屏障，故三羧酸循環(huán)受阻，ATP生成減少；②谷氨酸生成過程中消耗了還原型輔酶I（NADH），因而妨礙了呼吸鏈中的電子傳遞過程而影響高能磷酸鍵的形成；③谷氨酰胺生成過程中消耗了大量的ATP。此外，高濃度的氨可以抑制丙酮酸和α－酮戊二酸脫氫酶的活性，使NADH生成減少（圖21－1）?？傊?，氨通過干擾腦細(xì)胞能量代謝的多個環(huán)節(jié)，導(dǎo)致ATP生成不足或消耗過多，從而引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙。

圖21－1　氨對腦組織的毒性作用

（2）使腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)發(fā)生改變　有人認(rèn)為，腦氨增多使腦內(nèi)興奮性神經(jīng)遞質(zhì)（谷氨酸、乙酰膽堿）減少和抑制性神經(jīng)遞質(zhì)（γ－氨基丁酸）增多，致使神經(jīng)遞質(zhì)之間的作用失去平衡，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能發(fā)生紊亂。

（3）對神經(jīng)細(xì)胞膜的抑制作用　有人提出，氨干擾神經(jīng)膜上的Na＋，K＋－ATP酶的活性，可影響到復(fù)極后膜的離子轉(zhuǎn)運(yùn)，使膜電位變化和興奮異常。氨與K＋有競爭作用，以致影響Na＋、K＋在神經(jīng)細(xì)胞膜內(nèi)外的正常分布，從而干擾神經(jīng)傳導(dǎo)活動。

該學(xué)說認(rèn)為，肝性腦病的發(fā)生是由于假性神經(jīng)遞質(zhì)（false neurotransmitter，F(xiàn)NT）在網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的神經(jīng)突觸部位堆積，使神經(jīng)突觸部位沖動的傳導(dǎo)發(fā)生障礙，從而引起神經(jīng)系統(tǒng)的功能障礙而導(dǎo)致昏迷的。

【想一想】

何謂假性神經(jīng)遞質(zhì)，它是怎樣形成的？FNT的致病機(jī)制有哪些？

1．假性神經(jīng)遞質(zhì)的形成　食物中含有的芳香族氨基酸如苯丙氨酸和酪氨酸，在腸道經(jīng)脫羧酶的作用下，生成苯乙胺和酪胺。這些單胺類物質(zhì)被吸收后，絕大部分在肝內(nèi)被單胺氧化酶分解。在肝功能障礙或存在門－體靜脈分流時，血液中的單胺類物質(zhì)含量大大增加，這些物質(zhì)進(jìn)入腦內(nèi)，在神經(jīng)細(xì)胞非特異性β－羥化酶的作用下，形成苯乙醇胺和羥苯乙醇胺。這兩種物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與正常神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素和多巴胺相似（圖21－2），但其效果相當(dāng)于去甲腎上腺素的1／10左右，故稱FNT。

2．FNT的致病機(jī)制　大腦皮質(zhì)和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)在維持意識方面起著十分重要的作用，腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)上行激動系統(tǒng)的神經(jīng)沖動對維持大腦皮質(zhì)細(xì)胞的興奮性具有決定性的意義。上行激動系統(tǒng)在腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)中多次更換神經(jīng)元，所經(jīng)過的突觸很多。突觸在傳遞信息時所需要的生理性神經(jīng)遞質(zhì)主要有去甲腎上腺素和多巴胺。這兩種正常興奮性神經(jīng)遞質(zhì)可被積蓄于網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)神經(jīng)突觸部位的FNT取代，使上行激動系統(tǒng)的神經(jīng)沖動傳遞發(fā)生障礙，因而大腦皮質(zhì)不能維持在興奮狀態(tài)而出現(xiàn)昏迷。此外，因黑質(zhì)－紋狀體中抑制性遞質(zhì)多巴胺被FNT取代，出現(xiàn)撲翼樣震顫。

圖21－2　正常和假性神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)構(gòu)

嚴(yán)重肝病患者伴有明顯的氨基酸代謝異常，并且與肝性腦病的發(fā)生有密切的關(guān)系。在慢性復(fù)發(fā)型病例，其血漿氨基酸的特征是：苯丙氨酸、酪氨酸等芳香族氨基酸（AAA）和色氨酸、蛋氨酸、天冬氨酸等升高，而異亮氨酸、亮氨酸、纈氨酸等支鏈氨基酸（BCAA）減少，血漿BCAA／AAA比值從正常的3～4降至1以下。爆發(fā)型肝性腦病時，雖然BCAA濃度正常或僅有輕度下降，但血漿的其他氨基酸濃度全面升高，所以BCAA／AAA比值明顯下降。由于AAA和色氨酸在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中蓄積，使腦內(nèi)FNT和（或）抑制性神經(jīng)遞質(zhì)的合成增加，或者抑制生理性神經(jīng)遞質(zhì)的正常合成。

（一）血漿氨基酸失衡的原因

1．激素基礎(chǔ)水平改變　肝功能衰竭時，胰島素和高血糖素的滅活減少，使其血漿濃度均升高。由于糖異生不足和血氨升高的刺激作用，血漿高血糖素的升高比胰島素的升高更快更明顯，因而胰島素／高血糖素比值下降，使得分解代謝增強(qiáng)，AAA產(chǎn)生增多，同時，由于血漿胰島素增加使脂肪組織和骨骼肌攝取BCAA加速?？偟慕Y(jié)果是血漿BCAA降低而AAA升高。

2．肝功能障礙　大部分BCAA是在肝外組織代謝，而AAA則主要依賴于肝臟的代謝。所以，肝功能障礙勢必導(dǎo)致血AAA濃度升高。此外，肝組織嚴(yán)重壞死（如爆發(fā)性肝炎）時，包括AAA在內(nèi)的大量氨基酸從肝臟釋放入血引起血漿AAA升高。

【議一議】

血漿氨基酸失衡是怎樣導(dǎo)致肝性腦病發(fā)生的？

（二）血漿氨基酸失衡的結(jié)果

已知，AAA、色氨酸及BCAA等中性氨基酸于生理pH時不電離，它們由同一種載體轉(zhuǎn)運(yùn)通過血腦屏障。肝功能障礙時，由于血漿BCAA減少而AAA和色氨酸增多，因而BCAA對載體的競爭減少，而AAA和色氨酸則競先通過血腦屏障進(jìn)入腦組織。當(dāng)腦內(nèi)苯丙氨酸增多時，可與酪氨酸競爭酪氨酸羥化酶而阻止酪氨酸優(yōu)先進(jìn)入多巴生成途徑。此外，色氨酸及其代謝產(chǎn)物如5－羥色氨酸和5－羥色胺可抑制酪氨酸羥化酶的活性，使酪氨酸羥化進(jìn)一步受阻。其結(jié)果是正常神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺、去甲腎上腺素合成減少。另外，由于苯丙氨酸、酪氨酸及5－羥色氨酸增多，并與多巴競爭芳香族氨基酸脫羧酶，從而阻止多巴進(jìn)入脫羧途徑形成多巴胺；而苯丙氨酸和酪氨酸則被脫羧形成苯乙胺和酪胺，再與多巴胺競爭β－羥化酶。其結(jié)果是多巴胺和去甲腎上腺素合成受抑制，而苯乙醇胺和羥苯乙醇胺生成增多。血漿氨基酸失衡的結(jié)果是FNT生成增多而正常神經(jīng)遞質(zhì)合成減少，從而使神經(jīng)沖動傳導(dǎo)發(fā)生障礙。由此可見，血漿氨基酸失衡理論是對假性神經(jīng)遞質(zhì)理論的充實(shí)和發(fā)展。

目前，對肝性腦病的發(fā)生機(jī)制雖然尚未定論，但看法逐漸趨向一致。應(yīng)指出的是，對不同類型的肝性腦病應(yīng)作動態(tài)觀察與研究。在慢性肝性腦病時，高血氨是較主要的發(fā)病因素，可繼而引起血漿氨基酸失衡。在暴發(fā)性肝性腦病時，與肝細(xì)胞急性大量壞死、代謝障礙造成氨基酸失衡有更直接的關(guān)系。因此，對不同類型的肝性腦病要具體分析，研究其發(fā)生發(fā)展規(guī)律，制定出相應(yīng)的治療措施，這是治療肝性腦病的關(guān)鍵。

慢性型肝性腦病，大多數(shù)有明顯的誘發(fā)因素，常見的誘因如下。

【想一想】

肝性腦病的誘因有哪些？

1．上消化道出血　肝硬化患者因食管下端或胃底靜脈曲張破裂引起的上消化道出血，是本病最常見的原因。因?yàn)椋孩俅罅砍鲅獮楫a(chǎn)氨提供了較多的蛋白質(zhì)；②大出血致有效循環(huán)血量減少而發(fā)生腎功能障礙，使尿素腸肝循環(huán)增加，產(chǎn)氨增多；③大失血引起低血壓、休克，導(dǎo)致腦組織缺血、缺氧和血腦屏障通透性升高而誘發(fā)昏迷。

2．感染　感染可誘發(fā)本病，原因有：①組織蛋白分解增加，引起產(chǎn)氨增多和血漿氨基酸失衡；②微生物毒性產(chǎn)物加重肝損害；③發(fā)熱引起通氣過度發(fā)生呼吸性堿中毒，促進(jìn)血氨進(jìn)入腦內(nèi)；④使血腦屏障通透性增加。

3．鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑的不當(dāng)使用　此類藥物對腦有直接的抑制作用，并加重腦組織的低氧狀態(tài)，因此，可誘發(fā)肝性腦病的發(fā)生。

4．利尿劑的不當(dāng)使用　肝硬化患者使用利尿劑后可誘發(fā)本病，主要和低鉀性堿中毒使血氨升高，血容量下降使尿素腸肝循環(huán)增強(qiáng)致產(chǎn)氨增多有關(guān)。

5．便秘　便秘誘發(fā)本病的主要原因是腸道氨和其他含氮毒性物質(zhì)的產(chǎn)生和吸收增多。

6．其他誘因　如排放腹水過多、過快，輸注含氨較多的庫存血，嚴(yán)重創(chuàng)傷、手術(shù)、酗酒等，均可誘發(fā)本病。

根據(jù)肝性腦病的發(fā)病機(jī)制和誘因，在防治上應(yīng)做到如下幾方面。

【議一議】

臨床上如何有效的防治肝性腦病的發(fā)生？

1．消除誘因的作用 如酌情減少或停止進(jìn)食蛋白質(zhì)；防止消化道出血；正確使用鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑和利尿劑；預(yù)防感染；防止排放腹水過快、過多及保持大便通暢等。

2．降低血氨 包括控制腸道產(chǎn)氨、減少腸源性氨的吸收和降血氨，可用生理鹽水或弱酸性溶液灌腸，以減少和防止氨的吸收。必要時選用適合的抗生素，以控制腸道菌產(chǎn)氨。

3．促進(jìn)正常神經(jīng)傳導(dǎo)功能的恢復(fù) 可用左旋多巴，因左旋多巴易通過血腦屏障進(jìn)入神經(jīng)細(xì)胞，在多巴脫羧酶的作用下生成多巴胺，再經(jīng)β－羥化酶作用生成去甲腎上腺素，從而使正常的神經(jīng)沖動得以恢復(fù)。

4．其他 如有低血糖時應(yīng)酌情補(bǔ)充葡萄糖。有血漿氨基酸失衡時可輸入相應(yīng)的氨基酸，如支鏈氨基酸，以恢復(fù)血漿氨基酸的正常平衡。如有腦水腫時應(yīng)治療腦水腫。

小　結(jié)

肝性腦病是繼發(fā)于嚴(yán)重肝病的神經(jīng)精神綜合征。本章主要介紹了肝性腦病的原因和分類、發(fā)病機(jī)制、誘因及防治原則等。

按照肝性腦病的原因不同將其分為外源性肝性腦病和內(nèi)源性肝性腦病兩大類，分別相當(dāng)于臨床上的慢性肝性腦病和急性肝性腦病。外源性肝性腦病常見的誘因有上消化道出血，感染，鎮(zhèn)靜劑、麻醉劑、利尿劑的不當(dāng)使用，便秘等。

肝性腦病的發(fā)生機(jī)制尚未闡明，目前解釋其發(fā)生的學(xué)說有氨中毒學(xué)說、假性神經(jīng)遞質(zhì)學(xué)說、血漿氨基酸失衡學(xué)說等。肝性腦病的防治主要應(yīng)做到消除誘因、降低血氨、促進(jìn)正常神經(jīng)傳導(dǎo)功能的恢復(fù)等方面。

病案討論

病例摘要　患者，男，62歲，20年前患過甲型肝炎，后治愈。10年前因上腹部不適伴隱痛及食欲不振入院，檢查肝大肋下1cm，肝功能正常，經(jīng)治療后癥狀好轉(zhuǎn)出院。5年前上述癥狀加重，進(jìn)食時上腹部不適感加重，有時伴惡心、嘔吐，癥狀反復(fù)持續(xù)至今。1d前在飯店進(jìn)食大量肉類后出現(xiàn)惡心、嘔吐，進(jìn)而出現(xiàn)神志恍惚、煩躁不安。遂急診入院。

查體：神志恍惚，步履失衡，煩躁不安，皮膚、鞏膜黃染，頸靜脈怒張，面部及前胸有蜘蛛痣。腹稍隆，肝可觸及，質(zhì)硬，邊緣較鈍。脾大在肋下3橫指，質(zhì)硬。叩診移動性濁音（＋）。心肺無異常。食道鋇餐顯示食道下段靜脈曲張。

化驗(yàn)：膽紅素34．2μmol／L，SGPT 120U，血氨120μg／dL。

討論：

1．患者可能患什么疾病？

2．患者主要臨床表現(xiàn)是如何產(chǎn)生的？

3．針對該患者可采取哪些治療措施？

同步練習(xí)

一、選擇題

1．下列哪種措施可減少腸內(nèi)氨生成（ ）

A．利尿劑

B．給氧

C．酸灌腸

D．輸液

E．補(bǔ)堿

2．肝性腦病患者應(yīng)用腸道抗生素的目的是（ ）

A．防治胃腸道感染

B．預(yù)防肝膽系統(tǒng)感染

C．抑制腸道對氨的吸收

D．抑制腸道細(xì)菌，減少氨的產(chǎn)生

3．下列哪項不是肝性腦病常見的誘因（ ）

A．上消化道出血

B．酸中毒

C．便秘

D．感染

4．肝硬化患者誘發(fā)肝性腦病的因素中，下列哪項除外（ ）

A．高鉀血癥

B．消化道出血

C．堿中毒

D．氮質(zhì)血癥

5．嚴(yán)重肝硬化病人，食大量肉后最可能出現(xiàn)下列哪種情況（ ）

A．尿內(nèi)出現(xiàn)蛋白

B．脂肪肝

C．嘔吐

D．昏迷

6．肝性腦病時的假性神經(jīng)遞質(zhì)是指（ ）

A．苯乙胺和酪胺

B．苯乙醇胺和羥苯乙醇胺

C．酪胺和苯乙醇胺

D．酪胺和羥苯乙醇胺

7．血氨升高引起肝性腦病的機(jī)制是（ ）

A．影響大腦皮質(zhì)的興奮傳導(dǎo)過程

B．使乙酰膽堿產(chǎn)生過多

C．干擾腦細(xì)胞能量代謝

D．使腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)機(jī)能障礙

8．引起內(nèi)源性肝性腦病的主要原因是（ ）

A．肝膽系統(tǒng)疾患

B．門脈性肝硬化

C．晚期血吸蟲病

D．暴發(fā)性肝炎

9．引起皮膚瘙癢主要與下列哪種物質(zhì)有關(guān)（ ）

A．酯型膽紅素

B．非酯型膽紅素

C．膽汁酸鹽

D．膽固醇

10．對腦毒性最強(qiáng)的膽紅素是（ ）

A．酯型膽紅素

B．非酯型膽紅素

C．總膽紅素

D．游離非酯型膽紅素

二、名詞解釋

1．假性神經(jīng)遞質(zhì)　2．肝性腦病　3．核黃疸

三、簡答題

消化道出血、氮質(zhì)血癥、堿中毒為何會誘發(fā)肝性腦??？