一段基因密碼

老年性癡呆癥在醫(yī)學上稱為阿爾茨海默病（Alzheimer disease，AD），因1906年德國醫(yī)生阿爾茨海默（A．Alzheimer，1864—1915）首先描述此病而得名。該病的主要表現(xiàn)是進行性的記憶喪失，最終導致癡呆。它與細胞凋亡過度有關(guān)，即中樞神經(jīng)細胞自然死亡過度。

全世界約有1 700—2 000萬人（我國至少有300萬人）患阿爾茨海默病。其中，大多數(shù)患者在65歲以后出現(xiàn)癥狀，稱為遲發(fā)型阿爾茨海默病，如上述的里根、比德爾、撒切爾夫人等所患阿爾茨海默病；約有25%的患者其最早期的癥狀出現(xiàn)于65歲之前，稱為早發(fā)型阿爾茨海默病，如麗塔·海華絲、高錕等所患阿爾茨海默病。前者因癥狀出現(xiàn)時已是暮年，往往不容易表現(xiàn)為家族性；后者則常顯示為家族性，如高錕的父親也患阿爾茨海默病。

阿爾茨海默醫(yī)生

阿爾茨海默病主要可細分為16型，分別被命名為AD1、……、AD16，都已定位于特定的染色體位置。其中屬于遲發(fā)型的有：AD2（19q13即第19號染色體長臂1區(qū)3帶）、AD6（10q24即第10號染色體長臂2區(qū)4帶）、AD9（19p13即第19號染色體短臂1區(qū)3帶）、AD13（1q21即第1號染色體長臂2區(qū)1帶）、AD14（1q25即第1號染色體長臂2區(qū)5帶）、AD15（3q22即第3號染色體長臂2區(qū)2帶）、AD16（Xq21即X染色體長臂2區(qū)1帶）。屬于早發(fā)型的有：AD1（21q21即第21號染色體長臂2區(qū)1帶）、AD3（14q24即第14號染色體長臂2區(qū)4帶）、AD4（1q31即第1號染色體長臂3區(qū)1帶）、AD5（12q11即第12號染色體長臂1區(qū)1帶）、AD7（10p13即第10號染色體短臂1區(qū)3帶）、AD8（20p即第20號染色體短臂）、AD10（7q36即第7號染色體長臂3區(qū)6帶）、AD11（9q22即第9號染色體長臂2區(qū)2帶）、AD12（8p12—q22即第8號染色體短臂1區(qū)2帶至長臂2區(qū)2帶）。

里根所患阿爾茨海默病屬于哪一型，與哪個基因有關(guān)？醫(yī)學界的認識比較一致。他患的是AD2型，與位于第19號染色體1區(qū)3帶的載脂蛋白E基因APOE有關(guān)。這是因為：他于1994年被診斷將患阿爾茨海默病時已83歲，當時并無癥狀，而診斷的依據(jù)又正是載脂蛋白E檢測。英國著名科學記者里德利（M．Ridley，1958— ）于1999年寫了一部科普讀物名叫《基因組：人種自傳23章》（GenomeThe Autobiography of a Speciesin 23 Chapters；該書已由北京理工大學出版社于2003年出版了中譯本）。他所說的“人種自傳23章”，其實就是把人的23對染色體各列一章，每章（即每對染色體）各選出一個基因，講一個關(guān)于這個基因的故事。其中的第19章（即第19號染色體）所選的基因就是載脂蛋白E基因APOE，所講的故事就是里根因具有該基因的一種形式而罹患阿爾茨海默病。

膽固醇和甘油三酯都是不溶于水的，它們在人血漿中的運輸必須靠脂蛋白作為載體。血漿脂蛋白中的蛋白成分就叫載脂蛋白。載脂蛋白主要有4種，即載脂蛋白A、載脂蛋白B、載脂蛋白C和載脂蛋白E。過去，醫(yī)學界對載脂蛋白的關(guān)注都集中于這4種蛋白以及它們的基因與心血管疾病的關(guān)系；這方面的確有不少重要發(fā)現(xiàn)?？墒?，誰也不曾料到，1993年發(fā)現(xiàn)載脂蛋白E基因APOE竟然還與阿爾茨海默病有關(guān)。

在人群中，載脂蛋白E有3種變異體，即E2、E3、E4。這是因為，第19號染色體上載脂蛋白E基因APOE的基因座位上，在人群中可以有3種不同的形式（遺傳學上稱為“等位基因”），用完整的基因符號表示是：APOE＊E2、APOE＊E3、APOE＊E4。我們可以把它們簡寫為E2、E3、E4。APOE基因全長10 612個核苷酸，E2、E3、E4的差別僅在于其中1個核苷酸不同。

由于每個人都有1對第19號染色體，所以，在人群中每個人在這一位置的基因組成可以有6種形式：E2／E2、E2／E3、E2／E4、E3／E3、E3／E4、E4／E4。阿爾茨海默病主要與載脂蛋白E基因APOE的E4等位基因有關(guān)。具體地說，沒有E4的人（E2／E2；E2／E3；E3／E3）得阿爾茨海默病的概率很低；有1份E4的人（E2／E4；E3／E4）得該病的概率約為47%，平均發(fā)病年齡為75歲；有2份E4的人（E4／E4）得該病的概率約為99%，平均發(fā)病年齡為68歲。在歐洲，大約有7%的人在這一位置的基因組成是E4／E4。有人說，假如醫(yī)學界能提早13年取得這些研究成果，使里根在1980年（而不是在1994年）就被查出有E4等位基因，美國人民也許不會選舉他為美國總統(tǒng)了。當然，這樣的假設(shè)是不現(xiàn)實的。但值得慶幸的是，事實上里根的發(fā)病是在卸任之后。

除AD2外，迄今對其他幾種遲發(fā)型阿爾茨海默病都所知甚少，甚至連相關(guān)的基因都尚未得到鑒定和確認。