核苷酸的分解代謝_生物化學(xué)

第二節(jié)　核苷酸的分解代謝

核苷酸的分解代謝包括嘌呤核苷酸的分解代謝及嘧啶核苷酸的分解代謝，分別敘述如下。

一、嘌呤核苷酸的分解代謝

嘌呤核苷酸的分解代謝主要在肝、小腸和腎中進(jìn)行。細(xì)胞中嘌呤核苷酸首先在核苷酸酶作用下脫去磷酸生成嘌呤核苷，嘌呤核苷在嘌呤核苷酸磷酸化酶（PNP）作用下轉(zhuǎn)化為嘌呤和1－磷酸核糖。嘌呤核苷及嘌呤堿既可以進(jìn)入補(bǔ)救合成途徑，又可經(jīng)水解、脫氨、氧化作用生成尿酸，見圖10－9。

在哺乳動(dòng)物中，腺苷和脫氧腺苷不能由PNP分解，而是在核苷和核苷酸水平上分別由腺苷脫氨酶（ADA）催化生成次黃嘌呤核苷或次黃嘌呤核苷酸，并進(jìn)一步在磷酸化酶作用下生成次黃嘌呤和1－磷酸核糖。次黃嘌呤在黃嘌呤氧化酶（肝、小腸和腎中活性高）的催化下逐步氧化為黃嘌呤和尿酸。鳥嘌呤核苷酸則經(jīng)還原酶催化被還原成次黃嘌呤核苷酸（IMP），進(jìn)一步脫去磷酸轉(zhuǎn)變?yōu)榇吸S嘌呤核苷，最終也轉(zhuǎn)變?yōu)槟蛩犭S尿排出體外。

圖10－9　嘌呤核苷酸的分解代謝

知識(shí)鏈接

腺苷脫氨酶缺乏癥

腺苷脫氨酶（ADA）缺乏癥為ADA基因突變引起的致死性的重癥聯(lián)合性免疫缺陷癥（SCID），常導(dǎo)致嬰兒出生幾個(gè)月后死亡。

測(cè)定紅細(xì)胞的ADA水平，在雜合子中ADA僅為正常時(shí)的一半。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中ADA催化腺苷酸和脫氧腺苷酸的脫氨基作用，ADA缺乏可導(dǎo)致細(xì)胞中腺苷酸、脫氧腺苷酸、脫氧腺苷三磷酸（dATP）以及S—腺苷同型半胱氨酸濃度的增加和ATP的耗盡。dATP對(duì)正在分裂的淋巴細(xì)胞有高度選擇性毒性，它通過抑制核糖核酸還原酶和轉(zhuǎn)甲基反應(yīng)，阻滯DNA的合成。腺苷酸抑制S—腺苷同型半胱氨酸水解酶，而該酶與依賴S—腺苷甲硫氨酸的DNA甲基化有關(guān)。ADA在淋巴樣組織，特別是胸腺中濃度較高。因此，ADA缺陷導(dǎo)致成熟的T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的嚴(yán)重不足，引發(fā)SCID。ADA缺乏癥約占遺傳性SCID的20%，未治療的患者很少存活至孩童期。該病是美國(guó)1990年第一個(gè)實(shí)施體細(xì)胞基因治療的人類遺傳缺陷性疾病。

尿酸是人體內(nèi)嘌呤分解代謝的終產(chǎn)物。正常人血液中尿酸含量為0．12～0．36 mmol/L（2～6mg/dL）。某些原因可造成嘌呤分解過于旺盛，尿酸生成過多或排泄障礙，致使血液中尿酸含量增多，尿酸水溶性較差，易形成尿酸鹽晶體且沉積于關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨及腎等處，從而引起疼痛和功能障礙，這種病癥稱為痛風(fēng)癥。痛風(fēng)癥多見于成年男性，原因尚未完全清楚，可能與嘌呤核苷酸代謝酶的先天性缺陷有關(guān)。另外，當(dāng)進(jìn)食高嘌呤飲食、體內(nèi)核酸大量分解（如白血病、惡性腫瘤晚期等）或腎臟疾病尿酸排泄障礙時(shí)，均可導(dǎo)致血尿酸含量升高。別嘌呤醇與次黃嘌呤結(jié)構(gòu)類似，是黃嘌呤氧化酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑，可抑制尿酸的生成，臨床上常用于治療痛風(fēng)癥。

知識(shí)鏈接

痛　風(fēng)　癥

痛風(fēng)癥（gout）是由于尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)、軟骨和腎臟中，引起組織異物炎性反應(yīng)，使得關(guān)節(jié)劇烈疼痛的一組疾病。痛不欲生的疼痛感持續(xù)時(shí)間為1～7d，形容痛像“風(fēng)”一樣吹過去了，所以稱為痛風(fēng)癥。

痛風(fēng)癥發(fā)生原因分為繼發(fā)性和原發(fā)性兩種。原發(fā)性病因主要是與尿酸代謝有關(guān)的酶活性異常。如促進(jìn)尿酸合成的酶（5－磷酸核酸－1－焦磷酸合成酶、腺嘌呤磷酸核苷酸轉(zhuǎn)移酶、磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)移酶和黃嘌呤氧化酶）活性增強(qiáng)；抑制尿酸合成的酶（HGPRT）活性降低等。繼發(fā)性主要因素有慢性腎功能不全、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤、白血病、肥胖、酗酒、某些藥物、溶血性貧血等。

痛風(fēng)癥古稱“王者之疾”，因?yàn)楹冒l(fā)在達(dá)官貴人的身上，如元世祖忽必烈晚年就因飲酒過量而飽受痛風(fēng)癥之苦。用尿酸酶法測(cè)定尿酸，男性含量大于416μmol/L（7mg/dL）、女性含量大于357μmol/L（6mg/dL）時(shí)易發(fā)生痛風(fēng)癥。男性40歲以上多發(fā)（95%），女性一般在絕經(jīng)后常見。

二、嘧啶核苷酸的分解代謝

嘧啶核苷酸的分解也是在核苷酸酶及核苷磷酸化酶的催化下分別脫去磷酸及核糖，并生成嘧啶堿，嘧啶堿可在肝中進(jìn)一步分解。胞嘧啶脫氨基轉(zhuǎn)化成尿嘧啶，后者還原為二氫尿嘧啶，再水解開環(huán)，最終生成NH₃、CO₂及β－丙氨酸。胸腺嘧啶水解生成NH₃、CO₂及β－氨基異丁酸，見圖10－10。

以上這些終產(chǎn)物均易溶于水，可隨尿排出體外。攝入DNA豐富的食物及經(jīng)放射線治療或化學(xué)治療的癌癥患者，尿中β－氨基異丁酸排出量增多。

圖10－10　嘧啶核苷酸的分解代謝

本章小結(jié)

核苷酸具有多種重要的生理功能，其中最主要的就是作為合成核酸分子的原料，此外，核苷酸還參與能量代謝、代謝調(diào)節(jié)等過程。體內(nèi)的核苷酸主要由機(jī)體細(xì)胞自身合成，食物來(lái)源的嘌呤和嘧啶極少被機(jī)體利用。

生物體體內(nèi)嘌呤核苷酸的合成有兩條途徑，即從頭合成途徑和補(bǔ)救合成途徑。從頭合成途徑的原料是磷酸核糖、氨基酸、一碳單位和CO₂等簡(jiǎn)單物質(zhì)，在PRPP的基礎(chǔ)上經(jīng)過一系列酶促反應(yīng)，逐步合成嘌呤環(huán)。首先生成IMP，由此再分別轉(zhuǎn)變?yōu)锳MP和GMP。補(bǔ)救合成途徑實(shí)際上是對(duì)現(xiàn)成嘌呤或嘌呤核苷的重新利用，雖然合成量極少，但具有重要的生理意義。HGPRT完全缺失可引起Lesch－Nyhan綜合征。

生物體體內(nèi)嘧啶核苷酸的合成也有兩條途徑，即從頭合成途徑和補(bǔ)救合成途徑。但從頭合成嘧啶核苷酸與從頭合成嘌呤核苷酸的過程有所不同，從頭合成嘧啶核苷酸是先合成嘧啶環(huán)，再與磷酸核糖結(jié)合而生成核苷酸?，F(xiàn)成的嘧啶或嘧啶核苷也可通過補(bǔ)救合成途徑合成嘧啶核苷酸。

生物體體內(nèi)的脫氧核糖核苷酸是由各自相應(yīng)的核糖核苷酸在二磷酸水平上還原而成的。核糖核苷酸還原酶可催化這一反應(yīng)。四氫葉酸攜帶的一碳單位是合成胸苷酸過程中甲基的必要來(lái)源。

根據(jù)嘌呤和嘧啶核苷酸的合成過程，可以設(shè)計(jì)多種抗代謝物，包括嘌呤類似物、嘧啶類似物、葉酸類似物、氨基酸類似物等。這些抗代謝物在抗腫瘤治療中發(fā)揮著重要作用。

嘌呤在人體體內(nèi)分解代謝的終產(chǎn)物是尿酸，黃嘌呤氧化酶是這一代謝過程的重要酶。痛風(fēng)癥主要是由于嘌呤代謝異常，尿酸生成過多引起的，利用別嘌呤醇可以治療痛風(fēng)癥。嘧啶分解后產(chǎn)生的β－氨基酸可隨尿排出或進(jìn)一步分解。

能力檢測(cè)

一、案例引導(dǎo)題

患者，男，51歲，經(jīng)常因公出差或假期旅游時(shí)頻頻飲酒，兼之旅途勞頓，感受風(fēng)寒，時(shí)感指、趾腫痛，因工作未做檢查。每次吃海鮮、飲酒或勞累、受寒后有疼痛感且劇。數(shù)月來(lái)，關(guān)節(jié)反復(fù)出現(xiàn)紅、腫、熱、痛癥狀。某日飲酒后，午夜突然因關(guān)節(jié)劇痛驚醒，右側(cè)第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛尤為明顯，并伴有局部發(fā)熱來(lái)院就診。

體格檢查：神志清楚，右側(cè)踝、跟、指、肘及第一跖趾關(guān)節(jié)紅腫。

化驗(yàn)：血清尿酸含量為0．57mmol/L。

X線檢查：關(guān)節(jié)呈非對(duì)稱性腫脹。

診斷結(jié)果：痛風(fēng)癥。

分析思考：

（1）患者血清尿酸含量升高的可能因素有哪些？

（2）痛風(fēng)癥概況及臨床特點(diǎn)是什么？

（3）痛風(fēng)癥發(fā)病的生物化學(xué)機(jī)制是什么？

（4）從生物化學(xué)角度分析痛風(fēng)癥的治療原則。

（5）運(yùn)用生物化學(xué)知識(shí)簡(jiǎn)要說明如何護(hù)理痛風(fēng)癥患者。

二、單項(xiàng)選擇題

1．體內(nèi)進(jìn)行嘌呤核苷酸從頭合成最主要的組織是（　　）。

A．胸腺　　B．小腸黏膜　　C．肝　　D．脾　　E．骨髓

2．嘌呤核苷酸從頭合成時(shí)首先生成的是（　?。?/p>

A．GMP　B．AMP　C．IMP　D．ATP　E．GTP

3．人體體內(nèi)嘌呤核苷酸分解代謝的主要終產(chǎn)物是（　?。?。

A．尿素　　B．肌酸　　C．肌酸酐　　D．尿酸　　E．β－丙氨酸

4．5－氟尿嘧啶的抗癌作用機(jī)制是（　?。?。

A．合成錯(cuò)誤的DNA　　　　B．抑制尿嘧啶的合成

C．抑制胞嘧啶的合成　　D．抑制胸苷酸的合成

E．抑制二氫葉酸還原酶

5．哺乳類動(dòng)物體內(nèi)直接催化尿酸生成的酶是（　　）。

A．尿酸氧化酶　　B．黃嘌呤氧化酶　　C．腺苷脫氨酸

D．鳥嘌呤脫氨酶　E．核苷酸酶

6．6－巰基嘌呤核苷酸不抑制（　?。?/p>

A．IMP→AMP　　　　B．IMP→GMP

C．PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶　D．嘌呤磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

E．嘧啶磷酸核糖轉(zhuǎn)移酶

7．下列哪種物質(zhì)不是嘌呤核苷酸從頭合成的直接原料？（　?。?/p>

A．甘氨酸　B．天冬氨酸　C．谷氨酸　D．CO₂　E．一碳單位

8．體內(nèi)脫氧核苷酸是由下列哪種物質(zhì)直接還原而成的？（　?。?/p>

A．核糖　　B．核糖核苷　　C．核苷一磷酸　　D．核苷二磷酸　　E．核苷三磷酸

9．氮雜絲氨酸干擾核苷酸合成，因?yàn)樗窍铝心姆N化合物的類似物？（　　）

A．絲氨酸　　B．甘氨酸　　C．天冬氨酸　　D．谷氨酰胺　　E．天冬酰胺

10．催化dUMP轉(zhuǎn)變?yōu)閐TMP的酶是（　?。?。

A．核苷酸還原酶　　B．胸苷酸合成酶

C．核苷酸激酶　　　D．甲基轉(zhuǎn)移酶

E．脫氨胸苷激酶

11．下列化合物中作為合成IMP和UMP的共同原料是（　?。?。

A．天冬酰胺　　B．磷酸核糖　　C．甘氨酸　　D．甲硫氨酸　　E．一碳單位

12．dTMP合成的直接前體是（　?。?。

A．dUMP　B．TMP　C．TDP　D．dUDP　E．dCMP

13．阿糖胞苷作為抗腫瘤藥物的機(jī)制是通過抑制下列哪種酶而干擾核苷酸代謝的？（　?。?/p>

A．二氫葉酸還原酶　　　　　　　　B．核糖核苷酸還原酶

C．二氫乳清酸脫氫酶胸苷酸合成酶　D．胸苷酸合成酶

E．氨基甲酰基轉(zhuǎn)移酶

14．PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶活性過高可以導(dǎo)致痛風(fēng)癥，此酶催化（　?。?/p>

A．從R－5－P生成PRPP　　　B．從甘氨酸合成嘧啶環(huán)

C．從PRPP生成磷酸核糖胺　D．從IMP合成AMP

E．從IMP生成GMP

15．自毀容貌綜合征是缺乏（　?。?/p>

A．HGPRT　　　　　B．PRPP酰胺轉(zhuǎn)移酶

C．黃嘌呤氧化酶　　D．APRT

E．GPRT

三、拓展題

1．查閱資料，總結(jié)抗腫瘤藥物的種類和作用機(jī)制。

（仲其軍）