原發(fā)性肝癌是指來(lái)源于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞的惡性腫瘤，是我國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其中91.5%的病例為肝細(xì)胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），其余為肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌和少數(shù)混合性肝癌。

雖然近20年來(lái)對(duì)HCC的認(rèn)識(shí)不斷深入，AFP篩選和影像學(xué)（B超、CT、MRI及PET-CT等）的發(fā)展使肝細(xì)胞癌的檢出率顯著增加。肝切除技術(shù)、手術(shù)設(shè)備和圍手術(shù)期處理技術(shù)的日益發(fā)展，也使HCC的治療效果有了很大改觀，許多患者因此得以治愈。然而，流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，20世紀(jì)90年代以后HCC的死亡率仍逐年上升，現(xiàn)已成為我國(guó)癌癥患者的第二大死因。究其原因，除與肝癌腫瘤生物學(xué)行為惡劣有關(guān)外，尚與發(fā)病率升高（世界范圍內(nèi)每年約有100萬(wàn)新發(fā)病例）、切除率仍低（30%左右）、復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率很高（術(shù)后5年復(fù)發(fā)率為54.1%～61.5%，小肝癌的術(shù)后復(fù)發(fā)率也有43.5%）有關(guān)。因此，闡明與了解HCC侵襲和轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制、病理特點(diǎn)、臨床診斷和治療十分重要。

一、原發(fā)性肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制

HCC的轉(zhuǎn)移可分為肝內(nèi)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，通常經(jīng)門(mén)靜脈實(shí)現(xiàn)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，經(jīng)肝靜脈轉(zhuǎn)移至遠(yuǎn)處，也可經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)移或直接侵犯鄰近組織器官。關(guān)于HCC侵襲、轉(zhuǎn)移的相關(guān)分子機(jī)制，一般認(rèn)為HCC侵襲性源于癌細(xì)胞遺傳性狀的改變。正是由于癌細(xì)胞遺傳性狀的變異，使細(xì)胞與細(xì)胞間、細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)（extracellular matrix，ECM）間失去黏附，癌細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)能力增強(qiáng)，癌細(xì)胞分泌蛋白水解酶降解ECM，從而穿過(guò)ECM進(jìn)入血管；進(jìn)入血管后抵御T淋巴細(xì)胞等的攻擊，在靶器官的血管壁附著，然后再降解ECM穿出血管，在靶器官定植并增殖；同時(shí)在血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子等的作用下，腫瘤血管生成，最終形成轉(zhuǎn)移灶。因而癌細(xì)胞間黏附作用的喪失，新生血管的形成，蛋白水解酶的合成，細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)能力的增強(qiáng)，生長(zhǎng)因子信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變，癌細(xì)胞與基底膜的黏著及機(jī)體免疫系統(tǒng)免疫識(shí)別能力低下等，均是促進(jìn)HCC轉(zhuǎn)移的主要因素。

（一）染色體水平的改變

HCC染色體的改變主要包括8p、8q、4p、13q、17p和19p的丟失和5p的獲得，以及1q12～q22的擴(kuò)大。其中最有意義的發(fā)現(xiàn)為8p的丟失。復(fù)旦大學(xué)肝癌研究所發(fā)現(xiàn)染色體8p的缺失與肝癌的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)特性密切相關(guān)，8p中可能存在抑制肝癌轉(zhuǎn)移的基因。Suzuki等也用核形分析法對(duì)HCC的微轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)8p23、8p24、8p14都存在雜合子丟失。DNA倍體數(shù)與HCC復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)的論斷雖存有爭(zhēng)議，但含非整倍體細(xì)胞的HCC患者存活時(shí)間確實(shí)明顯短于整倍體細(xì)胞的HCC患者，而且DNA指數(shù)大于1.5的非整倍體HCC患者預(yù)后比小于1.5的更差。

（二）癌基因的表達(dá)增加

H-ras基因?yàn)橐环N原癌基因，編碼相對(duì)分子質(zhì)量為21　000的蛋白質(zhì)分子。它能在體外誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移表型的產(chǎn)生，增強(qiáng)癌細(xì)胞的黏附能力，促進(jìn)膠原酶Ⅳ、表皮生長(zhǎng)因子受體1（EGFR1）的表達(dá)，從而促進(jìn)肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)。HAb18G基因分布在肝癌細(xì)胞表面，其編碼的蛋白質(zhì)可促使基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinasas，MMP）的分泌，導(dǎo)致癌細(xì)胞周?chē)慕M織溶解，引起肝癌細(xì)胞的擴(kuò)散和轉(zhuǎn)移。無(wú)p53基因突變的HCC組織中mdm2基因的表達(dá)水平較有p53基因突變的癌組織高，mdm2基因可能通過(guò)使p53基因失活而增強(qiáng)肝癌的侵襲性。cerbB2/neu基因，可通過(guò)上調(diào)α-1，3巖角藻糖基轉(zhuǎn)移酶Ⅶ和其特異性產(chǎn)物SLe（x）的表達(dá)促進(jìn)肝癌細(xì)胞的黏附、侵襲和遷移。

（三）抑癌基因的失活

nm23-H1基因位于17號(hào)染色體長(zhǎng)臂，它通過(guò)下調(diào)GnT-V的表達(dá)促進(jìn)轉(zhuǎn)移相關(guān)表型的改變，從而抑制腫瘤轉(zhuǎn)移。nm23-H1基因的雜合性丟失（loss of heterozygoisty，LOH）有累積趨勢(shì)，其丟失頻率在分化差及伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈癌栓的HCC中較高。因此，nm23-H1基因的LOH檢測(cè)有助于預(yù)測(cè)HCC術(shù)后的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。Kai-1基因是一種新近發(fā)現(xiàn)的肝癌轉(zhuǎn)移抑制基因，由Dong等于1995年首次從人前列腺癌細(xì)胞中分離出來(lái)，并確定為一種新的腫瘤轉(zhuǎn)移抑制基因。Kai-1基因定位于11號(hào)染色體（11p11.2），其編碼產(chǎn)物與CD82完全相同，故又稱(chēng)Kai-1/CD82基因。其表達(dá)下調(diào)已被證實(shí)與腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移相關(guān)。Sun等發(fā)現(xiàn)在伴有肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的HCC組織中Kai-1表達(dá)率為16.1%，而在無(wú)肝內(nèi)轉(zhuǎn)移的HCC組織中其表達(dá)陽(yáng)性率為63.9%。通過(guò)Boyden小室侵襲試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)上調(diào)Kai-1基因的表達(dá)可抑制肝癌細(xì)胞的侵襲、轉(zhuǎn)移能力，相反通過(guò)反義RNA抑制Kai-1基因的表達(dá)后肝癌細(xì)胞的侵襲能力即明顯增強(qiáng)。

（四）與肝癌的轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)有關(guān)的細(xì)胞因子及受體

1.肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hepatocellular growth factor，HGF）及其受體（c-Met）HGF是促正常肝細(xì)胞增生的強(qiáng)有絲分裂原，其為異二聚體，主要由間質(zhì)細(xì)胞（如Kupffer細(xì)胞、Ito細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生，肝細(xì)胞自身并不分泌。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，HGF同樣影響肝癌細(xì)胞生物學(xué)行為，它能破壞細(xì)胞間連接，刺激癌細(xì)胞向外侵襲、擴(kuò)散，并誘導(dǎo)腫瘤新生血管的生成。其受體（c-Met）是原癌基因的編碼蛋白，由Batt等首次確立HGF與c-Met特異性結(jié)合關(guān)系。正常情況下HGF和c-Met在組織中僅很少量表達(dá)，當(dāng)組織損傷或切除時(shí)，兩者會(huì)顯著增加，參與組織再生和修復(fù)。但這種增加僅為暫時(shí)性，一旦損傷因子去除，c-Met的表達(dá)很快恢復(fù)正常水平，從而控制HGF的反應(yīng)。然而在多種腫瘤細(xì)胞中，尤其是在肝癌細(xì)胞中，不僅可見(jiàn)HGF水平的增高，而且c-Met常呈持續(xù)過(guò)度表達(dá)，并有高水平的自體磷酸化，這與HCC的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

2.轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）/Smads信號(hào)系統(tǒng)　TGF-β是由Ito細(xì)胞和Kupffer細(xì)胞產(chǎn)生的調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)與分化的細(xì)胞因子，具有廣泛的生物學(xué)活性，參與體內(nèi)形態(tài)發(fā)生、組織發(fā)育、免疫反應(yīng)、造血及纖維化等過(guò)程。TGF-β與其受體結(jié)合后才能發(fā)揮效應(yīng)，常見(jiàn)受體為TβRⅠ、TβRⅡ。而Smads是TGF-β的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)分子，介導(dǎo)TGF-β超家族受體到核基因的信號(hào)傳遞。TGF-β首先與細(xì)胞膜表面TβRⅡ結(jié)合，形成二元復(fù)合物，而TβRⅠ僅能識(shí)別與TβRⅡ結(jié)合的TGF-β，并與之形成穩(wěn)定的三元復(fù)合物，而使TβRⅠ激活。激活的TβRⅠ通過(guò)Smad錨著蛋白（Smad anchor for recptor activation，SARA）與Smad結(jié)合形成TβRⅠ-SARA-Smad復(fù)合體，并在絲氨酸、蘇氨酸激酶的作用下使限制性Smad2/3磷酸化。磷酸化后的Smad2/3與TβRⅠ及SARA解離，然后與Smad4結(jié)合形成異聚體復(fù)合物，進(jìn)入細(xì)胞核，直接結(jié)合DNA而調(diào)節(jié)多種目的基因的轉(zhuǎn)錄，同時(shí)也與多種DNA連接蛋白作用，募集轉(zhuǎn)錄激活物或抑制物。

正常情況下TGF-β/Smads系統(tǒng)是機(jī)體抑癌的中心環(huán)節(jié)，但多項(xiàng)研究顯示，乳腺癌、胃癌、結(jié)腸癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌及肝癌等均有TGF-β的高表達(dá)，患者的血漿TGF-β水平升高，且尿中TGF-β的排泄量亦與其腫瘤細(xì)胞負(fù)荷量相關(guān)，并認(rèn)為TGF-β過(guò)表達(dá)與腫瘤的侵襲性和不良預(yù)后顯著相關(guān)。對(duì)于TGF-β在腫瘤方面的兩種截然相反的作用，多項(xiàng)研究認(rèn)為：在腫瘤的早期階段，其引起生長(zhǎng)周期阻斷的作用，可作為腫瘤抑制物阻止腫瘤形成；在腫瘤進(jìn)展的過(guò)程中，雖然TGF-β的表達(dá)增多，但腫瘤細(xì)胞因?qū)?span lang="EN-US">TGF-β的抗增殖作用發(fā)生抵抗而出現(xiàn)優(yōu)勢(shì)生長(zhǎng)；在腫瘤生長(zhǎng)的晚期階段，TGF-β甚至可能作為腫瘤的促進(jìn)因子，通過(guò)刺激血管生成、細(xì)胞播散、免疫抑制及合成細(xì)胞外基質(zhì)等促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)、浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移。而這種變化可能與TGF-β表達(dá)或激活方面的缺陷及TGF-β受體或受體后水平（Smads）的缺陷密切相關(guān)。

3.胰島素樣生長(zhǎng)因子Ⅱ（insulin-like growth factor，IGF-Ⅱ）　IGF-Ⅱ是由67個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽，主要由肝臟合成與分泌，能促進(jìn)細(xì)胞分裂、分化和增殖，主要在胚胎發(fā)育、中樞神經(jīng)系統(tǒng)和腫瘤的生長(zhǎng)中起作用。IGF-Ⅱ與腫瘤的關(guān)系密切，約75%的腫瘤和腫瘤細(xì)胞系都表達(dá)高水平IGF-Ⅱ，而肝癌細(xì)胞更能自分泌大量的IGF-Ⅱ，直接作用于自身或鄰近細(xì)胞的IGF-Ⅱ受體，產(chǎn)生胞漿內(nèi)短路循環(huán)，加速或放大了細(xì)胞的IGF-Ⅱ持續(xù)生長(zhǎng)信號(hào)的傳遞，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖分化，間接提高肝癌細(xì)胞中血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的水平，促進(jìn)肝癌血管形成。手術(shù)切除肝癌后血清中IGF-Ⅱ值明顯降低，與正常人無(wú)明顯差異，可作為一項(xiàng)重要的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)進(jìn)行肝癌的診斷和預(yù)后監(jiān)測(cè)。

4.膜聯(lián)蛋白（annexins，ANXs）　ANXs是一類(lèi)Ca^2＋/磷脂結(jié)合蛋白，廣泛存在于細(xì)胞質(zhì)膜下、儲(chǔ)Ca^2＋細(xì)胞器附近以及核內(nèi)或細(xì)胞外基質(zhì)中，其具有高度保守的C端中心結(jié)構(gòu)域和獨(dú)特的N末端，參與膜形成、膜轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)、分化及凋亡等多種重要的生命過(guò)程。近來(lái)的多項(xiàng)研究表明，ANXs與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、診斷及治療密切相關(guān)，其中組織和腫瘤限制性ANXA10的表達(dá)是肝細(xì)胞分化和生長(zhǎng)停滯的標(biāo)志，其與肝癌細(xì)胞的惡性表型、血管侵襲及腫瘤進(jìn)展密切相關(guān)，導(dǎo)致預(yù)后不良。ANXA10可能成為今后肝癌基因治療的新靶點(diǎn)。

（五）與HCC復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移有關(guān)的黏附分子

腫瘤細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞間的相互作用是造成腫瘤器官特異性轉(zhuǎn)移的最重要環(huán)節(jié)，與此相關(guān)的黏附分子主要包括選擇素（selectin）、鈣黏素（cadherin，Cad）、連接素（catenin，Cat）、整合素、CD44、免疫球蛋白超家族黏附分子及細(xì)胞骨架連接蛋白等。

1.內(nèi)皮細(xì)胞選擇素（E-selectin）　E-selectin是黏附分子選擇素家族中的一員，在激活的內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，肝細(xì)胞惡變后表達(dá)其配體sLeX抗原。由于肝細(xì)胞膜大多暴露在肝血竇中，肝癌細(xì)胞可通過(guò)sLeX與激活的內(nèi)皮細(xì)胞膜上的E-selectin識(shí)別結(jié)合，發(fā)生黏附著床，從而在肝內(nèi)形成轉(zhuǎn)移。故E-selectin及其配體sLeX亦可作為評(píng)估肝癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移潛能的分子指標(biāo)。

2.E-鈣黏素（E-cadherin）　E-cadherin是一種鈣離子依賴(lài)性細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，主要介導(dǎo)同種細(xì)胞間的黏附，并可發(fā)揮細(xì)胞骨架作用，其表達(dá)的減弱有利于腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)灶，發(fā)生轉(zhuǎn)移。而β-catenin常與E-cadherin結(jié)合，形成細(xì)胞內(nèi)的黏著復(fù)合體（cadherin catenin complex，CCC），這對(duì)維持細(xì)胞的正常黏附和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能是必需的。CCC分布在膜下細(xì)胞與細(xì)胞連接處，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，這些分子在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)和分布發(fā)生異常，即發(fā)生轉(zhuǎn)位。E-cadherin和β-catenin的異常表達(dá)與HCC的組織分化、轉(zhuǎn)移與預(yù)后相關(guān)。其中，E-cadherin的表達(dá)下調(diào)與腫瘤的早期復(fù)發(fā)有關(guān)，而β-catenin的表達(dá)和定位與HCC的肝內(nèi)轉(zhuǎn)移、門(mén)靜脈浸潤(rùn)的關(guān)系的研究結(jié)果各有不同。Endo等對(duì)107例手術(shù)切除的HCC組織研究后發(fā)現(xiàn)，β-catenin在肝癌細(xì)胞膜過(guò)度表達(dá)，并與血管浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)；而Fujito等則認(rèn)為在胞核表達(dá)的β-catenin與HCC的血管浸潤(rùn)程度呈正相關(guān)，其核型表達(dá)可作為HCC預(yù)后的指標(biāo)。

3.整合素　整合素為一種跨膜糖蛋白，由α、β兩個(gè)亞基構(gòu)成非共價(jià)異二聚體復(fù)合物，其廣泛分布于成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、肝細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞等，配體為ECM成分。整合素參與細(xì)胞的信息傳遞過(guò)程，與肝癌的侵襲轉(zhuǎn)移關(guān)系密切，尤其是整合素α3β1和α5β1。研究表明，整合素通過(guò)ECM的成分層粘連蛋白（laminin，LN）與肝癌細(xì)胞粘連蛋白受體結(jié)合，介導(dǎo)肝癌細(xì)胞與基底膜A型膠原的粘連，促進(jìn)肝癌細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)，參與肝癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)；封閉LN可影響肝癌的浸潤(rùn)和轉(zhuǎn)移；侵襲性肝癌表達(dá)α3β1整合素；TGF-β1則可以上調(diào)α3β1整合素的表達(dá)，從而賦予非侵襲性肝癌細(xì)胞以高轉(zhuǎn)移表型。

4.CD44　CD44是一種多功能的細(xì)胞表面跨膜糖蛋白，主要與ECM中的透明質(zhì)酸（為其最主要的配體）、膠原蛋白等分子結(jié)合參與細(xì)胞與基質(zhì)間的特異性黏附。CD44分為標(biāo)準(zhǔn)型（CD44s）和變異型（CD44v），前者主要存在于正常細(xì)胞和非轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中，而后者則常在轉(zhuǎn)移性癌細(xì)胞中顯著高表達(dá)。Endo等發(fā)現(xiàn)CD44v6的表達(dá)與肝癌的血管浸潤(rùn)和p53基因的過(guò)度表達(dá)密切相關(guān)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)低分化的HCC組織CD44表達(dá)增加；而Barbour等發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)染了CD44v2～10的肝癌細(xì)胞在SCID小鼠中導(dǎo)致了肺部轉(zhuǎn)移，但對(duì)原發(fā)腫瘤的發(fā)展沒(méi)有影響。

5.細(xì)胞間黏附分子（intercellular adhesion molecular-1，ICAM-1）　ICAM-1又稱(chēng)CD54，是免疫球蛋白超家族的單鏈跨膜球蛋白，它的配體是白細(xì)胞功能相關(guān)抗原-1（LFA-1），主要參與細(xì)胞間的連接，與腫瘤轉(zhuǎn)移關(guān)系密切。現(xiàn)有研究表明，ICAM-1在HCC組織中的表達(dá)顯著高于相應(yīng)的癌旁肝組織和正常肝組織；隨著HCC的進(jìn)展，ICAM-1的表達(dá)水平逐漸增高，HCC切除后，ICAM-1水平下降。在HCC中，轉(zhuǎn)移組的ICAM-1水平比非轉(zhuǎn)移組的高，且在Ⅳ期HCC中血清ICAM-1的水平明顯高于Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期HCC，因此連續(xù)監(jiān)測(cè)ICAM-1比一次測(cè)定對(duì)評(píng)估肝癌進(jìn)展更有價(jià)值。

6.Ezrin Ezrin是一種細(xì)胞骨架連接蛋白，活化狀態(tài)的Ezrin的C端可與肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架連接，N端可與細(xì)胞膜及多種跨膜分子的胞內(nèi)區(qū)結(jié)合，如CD44、ICAM-1、ICAM-2、CD43、E-cadherin等黏附分子?；罨?span lang="EN-US">Ezrin參與細(xì)胞形態(tài)改變、細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)的組建、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、黏附分子的聚集以及黏附分子與配體結(jié)合后的效應(yīng)和信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程。大量研究發(fā)現(xiàn)，Ezrin蛋白在多種腫瘤中高表達(dá)，侵襲性越高的腫瘤中期表達(dá)水平也越高，且轉(zhuǎn)移灶中Ezrin的表達(dá)高于原發(fā)灶。Sahai等運(yùn)用三維培養(yǎng)技術(shù)研究腫瘤侵襲運(yùn)動(dòng)機(jī)制的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，在腫瘤侵襲過(guò)程中，Ezrin可與和侵襲相關(guān)的跨膜受體結(jié)合，調(diào)節(jié)肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架的重建，調(diào)節(jié)受體的再分布；而抑制內(nèi)源性Ezrin作用后，腫瘤細(xì)胞的侵襲能力則明顯下降。孫琦蠻等檢測(cè)手術(shù)切除的人HCC組織及三株不同侵襲潛能的肝癌細(xì)胞系中Ezrin的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ezrin在HCC組織中高表達(dá)，其表達(dá)強(qiáng)度與HCC的侵襲性呈正相關(guān)，癌栓組織中的Ezrin表達(dá)尤為強(qiáng)烈；高表達(dá)Ezrin的肝癌細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、侵襲能力更強(qiáng)，與門(mén)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附能力也增加。

（六）細(xì)胞外基質(zhì)降解增強(qiáng)

腫瘤細(xì)胞能釋放多種蛋白水解酶類(lèi)，破壞其黏附部位的組織，即破壞ECM和基底膜（basement membrane，BM）。在這一過(guò)程中尿激酶型纖溶酶原激活物（urokinase-type plasminogen activator，uPA）及基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinasas，MMP）發(fā)揮了重要作用。

1.uPA uPA編碼基因位于10號(hào)染色體，其特異性受體（uPAR）由313個(gè)氨基酸殘基組成，與配體uPA的結(jié)合具高度特異性。目前普遍認(rèn)為，uPA/uPAR介導(dǎo)的纖溶降解效應(yīng)主要發(fā)生在腫瘤侵襲的初始階段。uPA/uPAR可激活纖溶酶系統(tǒng)，使ECM和BM的多種成分降解，這是腫瘤細(xì)胞突破BM屏障過(guò)程中的關(guān)鍵性事件，并最終引起腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移。Zhou等應(yīng)用免疫組化的方法測(cè)定uPA、uPAR在HCC中的陽(yáng)性率分別為78.9%和68.4%，顯著性高于對(duì)照組的表達(dá)水平。另有研究指出，在HCC中uPA呈過(guò)表達(dá)，尤其在伴有門(mén)靜脈癌栓及侵襲轉(zhuǎn)移的HCC組織中，其表達(dá)水平更高。Itoh等的研究表明，在纖溶酶系統(tǒng)中uPA的活性是影響HCC侵襲的最敏感的因素，也是肝癌復(fù)發(fā)的一個(gè)較強(qiáng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)，他們據(jù)此提出當(dāng)uPA活性超過(guò)0.70μg/L時(shí)就應(yīng)該密切隨訪，監(jiān)測(cè)HCC的復(fù)發(fā)。Tavian等將uPA基因的反義RNA片段轉(zhuǎn)染入肝癌細(xì)胞后發(fā)現(xiàn)，uPA mRNA及蛋白的表達(dá)水平和酶活性均被顯著抑制，肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移亦明顯減少。同時(shí)，Ploug等發(fā)現(xiàn)上調(diào)的uPAR可與多種基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）相互作用，共同促進(jìn)ECM的降解。

2.MMP MMP是迄今為止發(fā)現(xiàn)的與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移關(guān)系最為密切的蛋白水解酶，其通常先由腫瘤細(xì)胞分泌，隨后在細(xì)胞外被激活。MMP可分為4類(lèi)：①間質(zhì)膠原酶（MMP-1）和多形核細(xì)胞膠原酶（MMP-8）；②Ⅳ型膠原酶，又稱(chēng)明膠酶，包括MMP-2、MMP-9；③間質(zhì)溶解素，包括MMP-3、MMP-7、MMP-10；④膜型金屬蛋白酶（membrane type MMP，MT-MMP）。它們彼此間具有同源性，但作用的底物各不相同。MMPs參與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制為：去除了腫瘤侵襲的機(jī)械性屏障，影響了多種生長(zhǎng)因子的活性，影響細(xì)胞間黏附作用，以及水解蛋白質(zhì)后釋放某些生物活性物質(zhì)等。

與HCC侵襲能力密切相關(guān)的MMP主要為明膠酶（MMP-2及MMP-9）。因?yàn)?span lang="EN-US">HCC患者多并發(fā)肝硬化，細(xì)胞外基質(zhì)相當(dāng)豐富，而MMP-2及MMP-9不但可以酶解細(xì)胞間基質(zhì)成分，還可以降解細(xì)胞外基質(zhì)的Ⅳ型膠原，利于肝癌細(xì)胞在肝內(nèi)的播散或經(jīng)門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移，因此可通過(guò)檢測(cè)HCC及癌旁肝組織中MMP-2及MMP-9的表達(dá)水平來(lái)評(píng)估HCC的侵襲、轉(zhuǎn)移能力。

已有研究表明，肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子（HGF）可通過(guò)誘導(dǎo)MT1-MMP表達(dá)而賦予非侵襲性肝癌細(xì)胞株轉(zhuǎn)移表型；只表達(dá)uPA mRNA的肝癌細(xì)胞株不具有侵襲能力，與MT1-MMP mRNA共表達(dá)者才能獲得轉(zhuǎn)移潛能，揭示MT1-MMP在肝癌轉(zhuǎn)移過(guò)程中發(fā)揮著舉足輕重的作用。

另外，MMP的活性受到金屬蛋白酶組織抑制劑（TIMPs）的抑制。TIMPs可分為TIMP-1、TIMP-2及TIMP-3，分別由獨(dú)立的基因編碼，通過(guò)抑制MMP活性或抑制MMP前體的活化進(jìn)行調(diào)節(jié)，可減少MMP對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)和纖維組織的降解，阻斷浸潤(rùn)癌細(xì)胞與基底膜結(jié)合，從而抑制癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)。現(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)，血清MMP-9活性與HCC轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，存在血管侵犯的HCC組織中MMP-9/TIMP-1mRNA比值增高。HCC周?chē)M織及引流淋巴結(jié)也存在MMP-2/TIMP-2mRNA比例的改變，可能反映了HCC轉(zhuǎn)移過(guò)程中宿主-腫瘤的相互作用，與HCC轉(zhuǎn)移的關(guān)系顯著，故通過(guò)檢測(cè)MMPs/TIMPs比值可較好地反映HCC浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移的預(yù)后，且較單純檢測(cè)MMPs的絕對(duì)表達(dá)量意義更大。

（七）誘導(dǎo)腫瘤血管的生成

腫瘤血管生成是腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移的形態(tài)學(xué)基礎(chǔ)，它不僅為腫瘤提供充足的營(yíng)養(yǎng)，而且為轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞提供通道，增加腫瘤細(xì)胞進(jìn)入血液循環(huán)的概率。

血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（vasular endothelial growth factor，VEGF）被認(rèn)為是腫瘤組織中最強(qiáng)的促血管生長(zhǎng)因子，在HCC的轉(zhuǎn)移過(guò)程中占中心地位，并可作為預(yù)測(cè)肝癌轉(zhuǎn)移和評(píng)估預(yù)后的一個(gè)獨(dú)立指標(biāo)。VEGF是從黏液細(xì)胞或神經(jīng)母細(xì)胞瘤中提取的強(qiáng)效血管生成因子，與其受體結(jié)合后可增加血管通透性，并促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，使血管形成。其受體皆為酪氨酸激酶受體，包括VEGFR-1（flt-1）、VEGFR-2（KDR/flt-1）和VEGFR-3（flt-4）。

研究發(fā)現(xiàn)，癌基因和抑癌基因的異常表達(dá)能夠通過(guò)增強(qiáng)VEGF的表達(dá)而刺激腫瘤血管生成和腫瘤轉(zhuǎn)移，如p21、p53、血管生成素-2（angiopoietin-2）、人巨噬細(xì)胞金屬蛋白彈性蛋白酶（metalloelastase，一種強(qiáng)效血管生成抑制劑）等基因的異常表達(dá)均影響VEGF的表達(dá)。肝癌組織VEGF在mRNA及蛋白質(zhì)水平均表達(dá)上調(diào)，其表達(dá)頻率及強(qiáng)度與HCC血管生成、門(mén)靜脈瘤栓形成及轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。一組HCC骨轉(zhuǎn)移的病例研究表明，骨轉(zhuǎn)移患者血清VEGF水平顯著增高，原發(fā)病變及轉(zhuǎn)移灶均見(jiàn)VEGF表達(dá)。因此，術(shù)前血清VEGF水平可作為肝癌侵襲、轉(zhuǎn)移和預(yù)后的重要預(yù)測(cè)指標(biāo)。

另外，Yasuda等發(fā)現(xiàn)在25例中、低分化的HCC標(biāo)本中，20例KDR/flt-1呈連續(xù)分布，從而認(rèn)為在肝癌中VEGFR的表達(dá)以KDR/flt-1為主。Shimamure等用RT-PCR檢測(cè)143例肝癌伴肝硬化標(biāo)本中的VEGF及VEGFR-2水平，發(fā)現(xiàn)腫瘤組織與非腫瘤組織中VEGF濃度無(wú)明顯差異，而腫瘤組織KDR/flt-1表達(dá)率為100%，且在腫瘤組織與非腫瘤組織中有顯著差異，但flt-1表達(dá)則無(wú)此差異，故認(rèn)為VEGF誘導(dǎo)的血管生成和腫瘤生長(zhǎng)與HCC組織中KDR/flt-1的表達(dá)關(guān)系密切。Yoshiji等用VEGFR-1和VEGFR-2的抗體R1mAb及R2mAb給小鼠注射，觀察其對(duì)二乙基亞硝胺（diethyl nitrosamine，DEN）誘導(dǎo)HCC發(fā)生的抑制作用，發(fā)現(xiàn)兩抗體均可明顯減少肝癌結(jié)節(jié)數(shù)量，兩藥聯(lián)合應(yīng)用可完全抑制肝癌結(jié)節(jié)發(fā)生，其中R2mAb效應(yīng)強(qiáng)于R1mAb。

（八）信號(hào)傳導(dǎo)通路的改變

VEGF還可激活細(xì)胞內(nèi)p38蛋白激酶（p38MAPK），通過(guò)p38分裂原激活蛋白激酶信號(hào)傳導(dǎo)通路，促進(jìn)Ⅳ型膠原酶的分泌和細(xì)胞內(nèi)肌動(dòng)蛋白組成的微絲細(xì)胞骨架重排，使細(xì)胞分解基底膜膠原的能力和細(xì)胞遷移能力增強(qiáng)，導(dǎo)致HCC的浸潤(rùn)轉(zhuǎn)移。Sakamoto等的研究表明酪氨酸蛋白激酶c-Src對(duì)肝癌細(xì)胞的遷移也是必需的，c-Src的活化在肝癌的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移過(guò)程中起著關(guān)鍵作用。Kazuaki等的研究還提示磷脂酰肌醇-3激酶/Akt通路能調(diào)控肝癌細(xì)胞的骨架依賴(lài)性生長(zhǎng)，在HCC的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移中也起著重要作用，這也將成為抗肝癌轉(zhuǎn)移治療的新靶點(diǎn)。

（九）機(jī)體免疫功能的降低

HCC演進(jìn)過(guò)程中腫瘤細(xì)胞對(duì)機(jī)體會(huì)發(fā)生免疫逃避。首先，肝癌細(xì)胞通過(guò)改變細(xì)胞膜抗原性而逃避免疫監(jiān)視作用；其次，肝癌細(xì)胞主動(dòng)分泌免疫抑制因子而降低機(jī)體免疫功能；肝癌細(xì)胞還可釋放可溶性的黏附分子（如SICAM-1等）與免疫細(xì)胞表面配體相結(jié)合，使其不能與肝癌細(xì)胞結(jié)合而發(fā)揮免疫效應(yīng)；再者，肝癌細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞凋亡機(jī)制而破壞機(jī)體免疫功能。研究已證實(shí)肝癌患者T淋巴細(xì)胞數(shù)量減少且功能抑制；B淋巴細(xì)胞數(shù)量不同程度地增多；CD4陽(yáng)性下降而CD8陽(yáng)性升高，表現(xiàn)為CD4/CD8比值下降；NK和LAK細(xì)胞活性呈明顯降低。

二、HCC侵襲、轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)

肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)活躍、侵襲性強(qiáng)、周?chē)]豐富，極易侵犯包膜和脈管，導(dǎo)致局部擴(kuò)散和肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，即使小肝癌也可能存在肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移，這是HCC預(yù)后不良的最重要原因。HCC的轉(zhuǎn)移以血行轉(zhuǎn)移最為常見(jiàn)，HCC多侵入門(mén)靜脈形成癌栓，形成肝內(nèi)播散，少部分可侵入肝靜脈，造成肝外轉(zhuǎn)移，其中肺為肝外轉(zhuǎn)移的主要器官，其他還可見(jiàn)腎上腺、骨、腎及腦的轉(zhuǎn)移等，其次為淋巴途徑轉(zhuǎn)移，種植性轉(zhuǎn)移最少見(jiàn)。

（一）浸潤(rùn)性生長(zhǎng)

在近癌旁的肝組織區(qū)域，可見(jiàn)癌細(xì)胞與正常細(xì)胞梁索之間相互移行過(guò)渡，或直接浸潤(rùn)性生長(zhǎng)，兩者間無(wú)明顯分界，或腫瘤以大小不一的小癌灶或衛(wèi)星灶的方式向鄰近肝組織浸潤(rùn)生長(zhǎng)，常伴有癌栓形成，在無(wú)肝硬化的肝組織內(nèi)尤其多見(jiàn)。

（二）肝內(nèi)播散

1.門(mén)靜脈途徑　癌周血供主要來(lái)自門(mén)靜脈，門(mén)靜脈血供豐富，分支壁薄，壓力較低，故很易被癌細(xì)胞侵襲、突破，形成門(mén)靜脈癌栓，并導(dǎo)致肝內(nèi)蔓延和轉(zhuǎn)移。這是HCC肝內(nèi)擴(kuò)散的最主要形式，幾乎發(fā)生于所有晚期病例，即使是亞臨床型小肝癌，其發(fā)生率也高達(dá)30%。

2.肝靜脈癌栓　肝癌細(xì)胞浸潤(rùn)血竇，進(jìn)入中央靜脈，然后在肝靜脈小屬支內(nèi)形成癌栓。癌栓可沿肝靜脈屬支增殖性生長(zhǎng)，延伸到肝靜脈主干，甚至下腔靜脈，更甚者到達(dá)右心房（詳見(jiàn)本節(jié)第四部分“肝靜脈、下腔靜脈及右心房癌栓”）。

3.膽管癌栓　這種浸潤(rùn)方式較門(mén)靜脈、肝靜脈少見(jiàn)，發(fā)病率僅為1.3%～4.9%，而尸檢的發(fā)現(xiàn)率為10.1%～10.8%。HCC浸潤(rùn)肝內(nèi)小膽管，并沿膽管生長(zhǎng)，繼而長(zhǎng)入肝管和膽總管，可引起阻塞性黃疸（詳見(jiàn)本節(jié)第五部分“膽管癌栓”）。

（三）肝外轉(zhuǎn)移

1.肝靜脈途徑　肝癌細(xì)胞侵入肝靜脈系統(tǒng)后，即可播散至肺及全身其他部位，其中肺是原發(fā)性肝癌轉(zhuǎn)移的最常見(jiàn)部位，其發(fā)生率占全部肝外轉(zhuǎn)移的33.3%～76.5%，其次是骨（28%）、腎上腺（11%）等，可引起相應(yīng)的癥狀和體征（肺轉(zhuǎn)移詳見(jiàn)本節(jié)第六部分“HCC合并肺轉(zhuǎn)移”）。

2.淋巴轉(zhuǎn)移　HCC的淋巴道轉(zhuǎn)移以肝門(mén)淋巴結(jié)多見(jiàn)，也可轉(zhuǎn)移到胰、主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，甚至鎖骨上淋巴結(jié)。黃娟等報(bào)道162例HCC中，48例出現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，占29.63%，其中肝門(mén)組、門(mén)腔間隙組和腹主動(dòng)脈旁組轉(zhuǎn)移率最高，分別為12.96%、14.81%和11.73%。Kojiro等分析660例HCC患者尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移最常見(jiàn)的為肝門(mén)淋巴結(jié)（58.3%），然后依次是胰腺周?chē)馨徒Y(jié)（54.2%），胃周?chē)馨徒Y(jié)（45.8%），主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)（33.3%）及鎖骨上淋巴結(jié)（10%）。其原因是肝臟的淋巴引流管常伴行于腹部大血管旁，而其中最主要的淋巴轉(zhuǎn)移途徑為肝內(nèi)深淺淋巴結(jié)→肝門(mén)淋巴結(jié)→門(mén)腔間隙淋巴結(jié)→腹腔動(dòng)脈旁淋巴結(jié)→腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)，并常表現(xiàn)為多組、跳躍式淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床上可見(jiàn)肝門(mén)處轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)融合成腫塊，壓迫肝外膽管導(dǎo)致梗阻性黃疸，可通過(guò)影像學(xué)檢查予以鑒別。

3.鄰近器官侵犯和種植　肝臟與周?chē)鄠€(gè)臟器相鄰，鄰近肝被膜的癌結(jié)節(jié)可直接侵犯鄰近器官和組織，如胃、膈肌、結(jié)腸、胸腔、網(wǎng)膜及腹壁等。臨床上較常見(jiàn)的為侵犯胃、膈肌和橫結(jié)腸。

種植性轉(zhuǎn)移一般發(fā)生于HCC晚期。位于肝臟表面的癌灶破壞肝包膜后，尤其是發(fā)生破裂時(shí)，最易發(fā)生腹腔種植性轉(zhuǎn)移。此外，經(jīng)皮肝穿活檢、經(jīng)皮肝穿無(wú)水酒精注射治療等介入操作也可導(dǎo)致肝癌經(jīng)針道種植轉(zhuǎn)移。Llovet等先前報(bào)道稱(chēng)其發(fā)生率低于0.6%，認(rèn)為HCC發(fā)生針道種植轉(zhuǎn)移的概率較低。但最近Kim等報(bào)道HCC經(jīng)皮肝穿活檢后針道種植轉(zhuǎn)移發(fā)生率達(dá)3.4%（7/205）。因此，HCC經(jīng)針道種植轉(zhuǎn)移的問(wèn)題應(yīng)該引起足夠的重視，慎重開(kāi)展。另外，HCC的手術(shù)也有導(dǎo)致HCC種植播散的可能，也應(yīng)引起足夠重視。

三、門(mén)靜脈癌栓

門(mén)靜脈癌栓（portal vein tumor thrombosis，PVTT）的形成是HCC的重要生物學(xué)特性，也是HCC的嚴(yán)重并發(fā)癥和主要轉(zhuǎn)移方式。其與HCC的術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，是影響HCC預(yù)后的重要因素之一。文獻(xiàn)報(bào)道，62.2%～90.2%的中晚期HCC合并PVTT，甚至在小肝癌中PVTT的發(fā)生率也相當(dāng)高。Chau等研究37例直徑＜2cm的HCC手術(shù)切除標(biāo)本后發(fā)現(xiàn)，鏡下PVTT的發(fā)生率為40.5%，而在115例直徑為2.1～4.0cm的HCC標(biāo)本中，PVTT發(fā)生率則高達(dá)49.6%。PVTT常引起急性門(mén)靜脈高壓、急性消化道大出血甚至頑固性腹水，并可導(dǎo)致肝功能衰竭，預(yù)后兇險(xiǎn)，如不處理，患者多在確診3個(gè)月后死亡。

（一）PVTT的生長(zhǎng)規(guī)律

過(guò)去認(rèn)為PVTT的生長(zhǎng)無(wú)特征性、無(wú)規(guī)律可言。近年來(lái)，程樹(shù)群等提出癌栓生長(zhǎng)有一定的特征性或規(guī)律性：第一個(gè)特征是大部分（95%以上）癌栓以主瘤為基部在同側(cè)門(mén)靜脈內(nèi)生長(zhǎng)，而對(duì)側(cè)門(mén)靜脈內(nèi)生長(zhǎng)較少；第二個(gè)特征是絕大多數(shù)（幾乎100%）癌栓以門(mén)靜脈壁作為支架離心式向門(mén)靜脈主干方向生長(zhǎng)蔓延，癌栓向門(mén)靜脈主干方向生長(zhǎng)有特殊的傾向性；第三個(gè)特征是癌栓的平均生長(zhǎng)速度為每月0.5±0.1cm³，即每月發(fā)展進(jìn)度為1.2±0.4cm³，生長(zhǎng)相對(duì)緩慢，這為臨床干預(yù)治療創(chuàng)造了機(jī)會(huì)。

（二）PVTT的自然病程

以往認(rèn)為，PVTT預(yù)后兇險(xiǎn)，如不處理，患者多在確診3個(gè)月后死亡。而事實(shí)上，癌栓的生長(zhǎng)部位不同，其自然病程也不一樣。一般來(lái)說(shuō)，就癌栓大小而言，肉眼癌栓的危險(xiǎn)性遠(yuǎn)大于微癌栓；就生長(zhǎng)部位而言，癌栓越接近門(mén)靜脈主干，自然病程越短，預(yù)后越差。樊嘉等發(fā)現(xiàn)微癌栓組1、3、5、10年累積生存率分別為74.42%、51.66%、39.25%、27.28%，中位生存時(shí)間為39.1個(gè)月，而肉眼癌栓組的1、3、5、10年累積生存率僅分別為52.59%、25.97%、20.42%、11.33%，中位生存時(shí)間為13.5個(gè)月，因此提出PVTT的及時(shí)發(fā)現(xiàn)和積極治療對(duì)于延長(zhǎng)患者的生命、提高HCC整體治療水平具有極其重要的臨床意義。程樹(shù)群等對(duì)98例影像學(xué)發(fā)現(xiàn)有癌栓者的隨訪結(jié)果表明，其中位生存時(shí)間為3.5±0.6個(gè)月，而單個(gè)腫瘤合并門(mén)靜脈二級(jí)分支有癌栓者，中位生存時(shí)間為7.0±0.5個(gè)月，提示癌栓越接近門(mén)靜脈主干，自然病程越短。另外提出即使是小肝癌，若侵犯了門(mén)靜脈并已形成癌栓，自然病程也僅為7個(gè)月左右。

（三）PVTT的形成機(jī)制

PVTT的形成主要與肝癌瘤體內(nèi)動(dòng)-門(mén)靜脈瘺及門(mén)靜脈血流逆流有關(guān)。正常肝臟受門(mén)靜脈和肝動(dòng)脈雙重供血，因肝小葉中央靜脈缺乏結(jié)締組織，容易受癌結(jié)節(jié)壓迫而閉塞，尤其當(dāng)肝內(nèi)癌腫呈彌漫性結(jié)節(jié)狀增大或合并肝硬化時(shí)，腫瘤組織及肝內(nèi)結(jié)締組織增生結(jié)節(jié)的壓迫使肝靜脈扭曲、狹窄甚至閉塞，血管床面積縮小，血流不能通過(guò)中央靜脈、肝靜脈進(jìn)入下腔靜脈回流入心臟，因此該部位腫瘤組織的灌注血液將通過(guò)血竇及肝內(nèi)小動(dòng)脈與門(mén)靜脈分支的吻合支逆流入肝門(mén)靜脈，此時(shí)由門(mén)靜脈替代肝靜脈回流，致癌細(xì)胞沿門(mén)靜脈分支逆行至較大的分支，甚至達(dá)到肝外門(mén)靜脈主干。一組292例HCC的肝動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)，肝動(dòng)脈-肝靜脈短路為31.2%（91/292），其中肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈短路占28.8%（84/292），肝動(dòng)脈-肝靜脈短路僅占2.4%（7/292）。此外，門(mén)靜脈血流較慢、自身缺乏靜脈瓣、門(mén)脈左支橫部至矢狀部呈90°夾角等因素均易造成逆流。另外HCC常有不同程度的肝炎、肝硬化背景，門(mén)靜脈系統(tǒng)常處于高動(dòng)力狀態(tài)，門(mén)靜脈高壓也易造成門(mén)靜脈血流逆流，將癌細(xì)胞帶入門(mén)靜脈，在無(wú)靜脈瓣的門(mén)靜脈管腔內(nèi)，血流可作順逆雙向流動(dòng)，故導(dǎo)致門(mén)靜脈內(nèi)癌栓形成和癌栓的逆行性發(fā)展。

關(guān)于PVTT形成的分子生物學(xué)基礎(chǔ)，前面已從黏附、降解、轉(zhuǎn)移等多方面進(jìn)行了闡述。此外，研究發(fā)現(xiàn)凝血機(jī)制也參與了PVTT的形成。文獻(xiàn)報(bào)道，抗凝血酶因子血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）可通過(guò)抗凝作用，抑制纖維蛋白的形成，阻止肝癌細(xì)胞與門(mén)靜脈內(nèi)皮細(xì)胞黏附，從而減少了癌細(xì)胞在遠(yuǎn)處著床的概率，抑制了門(mén)靜脈癌栓的形成和肝內(nèi)播散。HCC合并PVTT的患者血清中TM濃度明顯低于無(wú)門(mén)靜脈癌栓者。

（四）PVTT的臨床表現(xiàn)及其轉(zhuǎn)歸

PVTT的臨床表現(xiàn)與癌栓的部位、程度以及肝癌原發(fā)病灶的病程與病情有關(guān)。局限性門(mén)靜脈癌栓可無(wú)特異性臨床表現(xiàn)，但一旦門(mén)靜脈主干或門(mén)靜脈廣泛出現(xiàn)癌栓時(shí)，臨床上則出現(xiàn)一系列門(mén)靜脈高壓的癥狀，主要表現(xiàn)有：①急劇發(fā)生的不可控制的腹水；②食管靜脈曲張破裂大出血（門(mén)靜脈主干癌栓患者食管胃底靜脈破裂率高達(dá)48.3%）；③短期內(nèi)可發(fā)生肝功能衰竭。門(mén)靜脈主干及主要分支PVTT一旦形成，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，未經(jīng)治療者，中位生存率多為3～4個(gè)月，預(yù)后極差。其轉(zhuǎn)歸大致有：①癌栓通過(guò)門(mén)靜脈血流至肝內(nèi)其他部位，侵入肝實(shí)質(zhì)，形成肝內(nèi)多發(fā)性播散轉(zhuǎn)移灶，甚至侵犯膽管沿膽管內(nèi)生長(zhǎng)或進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)，激活血小板，啟動(dòng)凝血機(jī)制和刺激紅細(xì)胞生成，使血液黏稠度增高，血流變緩，利于癌細(xì)胞的黏附，形成遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶，容易造成肝靜脈、下腔靜脈癌栓，甚至右心房或肺動(dòng)脈癌栓；②癌栓沿門(mén)靜脈管壁向門(mén)靜脈一級(jí)分支或主干生長(zhǎng)，阻塞、壓迫門(mén)靜脈，甚至侵犯脾靜脈和腸系膜上靜脈，或繼發(fā)門(mén)靜脈血栓，引起門(mén)靜脈循環(huán)障礙，產(chǎn)生急性門(mén)靜脈高壓；③門(mén)靜脈血流是維持肝臟正常代謝和維護(hù)肝功能的基本條件，當(dāng)癌栓阻塞門(mén)靜脈時(shí)，即使有代償性增加的動(dòng)脈血流灌注，也無(wú)法維持正常的肝功能，因此易出現(xiàn)進(jìn)行性肝功能衰竭和肝性腦病。

（五）PVTT病理及其分型

病理學(xué)類(lèi)型中，彌漫型HCC的PVTT發(fā)生率最高（77.8%），結(jié)節(jié)型次之（66.7%），巨塊型最低（48.6%）。楊連粵等發(fā)現(xiàn)，作為巨塊型HCC中的一種特殊類(lèi)型，孤立性大肝癌（solitary large hepatocellular carcinoma，SLHCC）的PVTT發(fā)生率更低（小于40%）。此外，PVTT發(fā)生率與HCC所處的部位有關(guān)：中肝HCC的PVTT發(fā)生率為77.3%，左肝和右肝HCC分別為58%和35.7%。腫瘤的大小并非PVTT形成的決定因素，即使直徑小于2cm的HCC手術(shù)切除標(biāo)本也有較高的PVTT發(fā)生率。

根據(jù)PVTT中癌細(xì)胞的增殖形式可將其分成四型：①增生型：癌細(xì)胞增生活躍，增殖力強(qiáng)的腫瘤組織占70%以上；②壞死型：大部分癌細(xì)胞變性壞死，增生腫瘤組織占30%以下；③混合型：增生和壞死腫瘤組織各占一半左右；④機(jī)化型：癌栓被纖維組織包繞和機(jī)化（圖13-1）。各型構(gòu)成比為46.7%、18.7%、28%和6.7%，以壞死為主的門(mén)靜脈癌栓較易剝離，而增生為主及中等分支以下的門(mén)靜脈癌栓與血管壁粘連緊密，較難剝離（圖13-2）。

圖13-1　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈癌栓病理

圖13-2　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈癌栓病理（箭頭指示處為遠(yuǎn)癌旁肝組織中門(mén)靜脈分支內(nèi)癌栓）

（六）PVTT的血供

關(guān)于HCC和PVTT的血供，研究證明24.4%的HCC由肝動(dòng)脈供血，17.8%由門(mén)靜脈供血，57.8%由兩者雙重供血。而PVTT則主要由動(dòng)脈性腫瘤血管和膽管周?chē)?xì)血管叢供血，癌栓內(nèi)及癌栓與門(mén)靜脈壁之間有許多狹小的腔隙，襯有內(nèi)皮細(xì)胞，肝動(dòng)脈造影劑可以進(jìn)入PVTT；另外，PVTT所在的門(mén)靜脈擴(kuò)張，其伴行動(dòng)脈支也擴(kuò)張?jiān)錾?，?dòng)脈性腫瘤血管還可貫穿門(mén)靜脈壁伸展進(jìn)入PVTT，當(dāng)肝動(dòng)脈阻斷后，PVTT可由門(mén)靜脈供血。

（七）PVTT的臨床分型

日本學(xué)者Fujii等曾以門(mén)靜脈分級(jí)方法來(lái)標(biāo)明癌栓的分布和浸潤(rùn)程度，報(bào)道癌栓位于門(mén)靜脈三級(jí)分支內(nèi)與位于門(mén)靜脈主干內(nèi)兩組HCC患者的預(yù)后比較，前者的3年生存率為20.9%，后者則為0，差異具有顯著性。由于其分類(lèi)方法描寫(xiě)繁瑣，沒(méi)有反映癌栓生長(zhǎng)的特征且分類(lèi)不準(zhǔn)確，我國(guó)吳孟超等基于癌栓的生長(zhǎng)規(guī)律和特征以及門(mén)靜脈的解剖特點(diǎn)，建立了一個(gè)PVTT分型標(biāo)準(zhǔn)。即根據(jù)癌栓侵犯不同門(mén)靜脈的部位，將癌栓分為四型：癌栓累及二級(jí)以上門(mén)靜脈分支者為Ⅰ型，累及一級(jí)門(mén)靜脈分支者為Ⅱ型，累及門(mén)靜脈主干者為Ⅲ型，累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。根據(jù)這一分型，程樹(shù)群等回顧分析了84例HCC合并PVTT患者的資料，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Ⅰ～Ⅳ型的中位生存時(shí)間分別為10.1、7.2、5.7、3.0個(gè)月，各組差異有顯著性，提示癌栓分型越高，預(yù)后越差，該癌栓分型標(biāo)準(zhǔn)客觀地反映了患者的病期和預(yù)后。

（八）PVTT的診斷

及時(shí)、準(zhǔn)確地診斷PVTT，對(duì)制定合理有效的治療方案，提高HCC的整體療效都具有極其重要的意義。隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，現(xiàn)在已能夠通過(guò)B超、CT、MRI等方法在術(shù)前準(zhǔn)確診斷PVTT。

1.超聲檢查　超聲檢測(cè)PVTT有較高的敏感性和特異性，因而成為術(shù)前評(píng)價(jià)HCC患者門(mén)靜脈受侵首選的影像學(xué)方法。它不僅能順著門(mén)靜脈及其分支走向清晰地顯示門(mén)靜脈管腔及血流情況，且能辨別其內(nèi)有無(wú)異常組織的回聲及其血供狀態(tài)和性質(zhì)，從而與肝硬化引起的門(mén)靜脈內(nèi)血栓相鑒別。

（1）二維超聲和多普勒超聲：PVTT二維超聲多表現(xiàn)為門(mén)靜脈內(nèi)徑增寬或正常，管腔內(nèi)見(jiàn)局限性或彌漫性實(shí)體回聲，部分或完全阻塞管腔，癌栓所在部位及近端門(mén)靜脈局部擴(kuò)張?jiān)龃?，門(mén)靜脈周?chē)沙霈F(xiàn)海綿樣變性。彩色多普勒血流成像（CDFI）表現(xiàn)為門(mén)靜脈血流變細(xì)、中斷或出現(xiàn)逆流。PVTT由肝動(dòng)脈小分支、門(mén)靜脈分支、膽管動(dòng)脈分支及肝動(dòng)靜脈瘺供血，其中由門(mén)靜脈分支供血最多見(jiàn)。頻譜多普勒超聲則多能檢測(cè)出其內(nèi)的動(dòng)脈型、門(mén)靜脈型或動(dòng)靜脈瘺血流頻譜。CDFI可對(duì)癌栓與血栓進(jìn)行鑒別，若栓子內(nèi)檢出搏動(dòng)性血流可診斷為癌栓。Lencioni等報(bào)道，CDFI檢出門(mén)靜脈癌栓的敏感度和特異度分別為92.3%（12/13）和100%（13/13）。林禮務(wù)等報(bào)道PVTT的周邊與內(nèi)部均以動(dòng)脈血流為主，其顯示率分別為81.6%（31/38）與86.8%（33/38），均明顯高于門(mén)靜脈血栓的動(dòng)脈血流顯示率［31.3%（5/16）與6.3%（1/16）］，而血栓周邊仍以顯示門(mén)靜脈血流為主，達(dá)68.8%（11/16）。此外，CDFI還可診斷門(mén)靜脈海綿樣變性，對(duì)了解PVTT門(mén)靜脈栓塞后的血流動(dòng)力學(xué)改變有重要意義（圖13-3和圖13-4）。

圖13-3　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈癌栓二維B超（箭頭指示處為癌栓）

圖13-4　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈癌栓多普勒彩超（箭頭指示處為癌栓）

（2）超聲造影：在PVTT超聲造影方面，林學(xué)英等報(bào)道，PVTT可出現(xiàn)與原發(fā)性HCC病灶一樣的“快進(jìn)快出”改變，這可與門(mén)靜脈血栓相區(qū)別，后者多出現(xiàn)“充盈缺損”的造影改變。此外，徐智章等應(yīng)用二氧化碳（CO₂）肝動(dòng)脈造影診斷7例PVTT，其造影增強(qiáng)聲像圖表現(xiàn)為注射CO₂微泡造影劑數(shù)秒鐘后癌栓內(nèi)即可見(jiàn)彌漫性點(diǎn)狀強(qiáng)回聲閃動(dòng)或門(mén)靜脈實(shí)體回聲內(nèi)有數(shù)條和門(mén)靜脈管徑長(zhǎng)軸平行呈移動(dòng)樣的微氣泡強(qiáng)回聲帶，停止注射后門(mén)靜脈實(shí)體回聲內(nèi)仍有彌漫性非流動(dòng)性增強(qiáng)點(diǎn)狀強(qiáng)回聲，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)。因而可與正常時(shí)門(mén)靜脈管腔呈無(wú)回聲區(qū)及肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈瘺時(shí)門(mén)靜脈內(nèi)流動(dòng)性點(diǎn)狀強(qiáng)回聲相鑒別。

（3）超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺門(mén)靜脈造影（ultrasound guided percutaneous transhepatic portography，UG PTP）：UG PTP可使門(mén)靜脈細(xì)小分支顯影，對(duì)門(mén)靜脈癌栓定位準(zhǔn)確。Igawa等曾將CT、超聲、經(jīng)動(dòng)脈門(mén)靜脈造影（arterial portography，AP）技術(shù)與UG PTP比較，認(rèn)為UG PTP對(duì)PVTT的檢出率最高，可檢出門(mén)靜脈小分支內(nèi)的微小癌栓，當(dāng)肝臟有彌漫性病變或肝內(nèi)門(mén)靜脈顯示不清時(shí)也可行經(jīng)皮脾穿刺脾門(mén)靜脈造影，可作為HCC術(shù)前明確癌栓是否存在和準(zhǔn)確定位的檢查手段。

（4）超聲引導(dǎo)下門(mén)靜脈內(nèi)栓子的細(xì)針抽吸活檢技術(shù)（fine needle aspiration biopsy，FNAB）：FNAB可進(jìn)一步用于影像檢查不能鑒別的良、惡性門(mén)靜脈栓子。Vilana等研究表明，FNAB對(duì)確定良、惡性門(mén)靜脈栓子是安全和高度敏感的，敏感度為93%，特異度為100%。超聲引導(dǎo)下細(xì)針穿刺活檢不但可鑒別門(mén)靜脈栓子的良惡性，而且可為腫瘤病原學(xué)及組織學(xué)診斷提供依據(jù)。更重要的是，目前還沒(méi)有很好的方法來(lái)評(píng)價(jià)PVTT治療效果，只能通過(guò)影像學(xué)手段觀察癌栓有無(wú)進(jìn)展，故可應(yīng)用彩色多普勒探測(cè)門(mén)靜脈內(nèi)血流結(jié)合彩超引導(dǎo)下FNAB評(píng)價(jià)PVTT治療后的改變。

2.CT 普通的平掃CT因其顯示的癌栓密度和門(mén)靜脈本身的密度差別較小，對(duì)PVTT的診斷價(jià)值不大。但隨著CT設(shè)備性能的不斷改進(jìn)，CT也成為診斷PVTT的技術(shù)中較為準(zhǔn)確的影像技術(shù)。PVTT常見(jiàn)的CT表現(xiàn)為：①平掃示門(mén)靜脈分支直徑大于主干或主干與分支粗細(xì)不成比例，密度多低于肝實(shí)質(zhì)；②動(dòng)脈期部分癌栓可出現(xiàn)強(qiáng)化，有時(shí)癌栓內(nèi)能顯示線(xiàn)狀或條狀的供血?jiǎng)用}；③門(mén)靜脈期門(mén)靜脈血管擴(kuò)張，癌栓呈特征性的充盈缺損，呈條狀、分支狀、結(jié)節(jié)狀或主干及左右分支同時(shí)受累形成Y形，門(mén)靜脈主干或一級(jí)分支內(nèi)可出現(xiàn)癌栓邊緣的異常強(qiáng)化即“尾征”，受累門(mén)靜脈管壁也可出現(xiàn)強(qiáng)化；④由于門(mén)靜脈癌栓引起阻形，門(mén)靜脈主干周?chē)尚纬蓚?cè)支循環(huán)的血管，呈海綿狀血管瘤樣改變，稱(chēng)為門(mén)靜脈海綿樣變；⑤門(mén)靜脈期于HCC癌旁肝組織內(nèi)出現(xiàn)邊界清楚的小條狀、小分支狀或小點(diǎn)狀軟組織密度的低密度病變，其直徑為3mm左右，即為瘤旁小門(mén)靜脈癌栓，其與擴(kuò)張小膽管不同之處在于其平掃及增強(qiáng)掃描均非水樣密度（圖13-5～圖13-10）。

圖13-5　肝細(xì)胞癌左支門(mén)靜脈癌栓CT動(dòng)脈期（箭頭指示處為癌栓）

圖13-6　肝細(xì)胞癌左支門(mén)靜脈癌栓CT門(mén)靜脈期（箭頭指示處為癌栓）

圖13-7　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈主干癌栓CT動(dòng)脈期（箭頭指示處為癌栓）

圖13-8　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈主干癌栓CT門(mén)靜脈期（箭頭指示處為癌栓）

圖13-9　肝細(xì)胞癌腸系膜上靜脈癌栓CT動(dòng)脈期（箭頭指示處為癌栓）

圖13-10　肝細(xì)胞癌腸系膜上靜脈癌栓CT門(mén)靜脈期（箭頭指示處為癌栓）

Tublin等研究47例PVTT和門(mén)靜脈良性栓子的CT表現(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，29例PVTT鄰近原發(fā)灶，15例由原發(fā)灶直接侵犯門(mén)靜脈，3例遠(yuǎn)離原發(fā)灶；PVTT平均直徑23.4mm，良性栓子平均直徑16mm；83%的PVTT有強(qiáng)化影，僅18%的良性栓子有強(qiáng)化影；43%的PVTT可見(jiàn)新生血管，而良性栓子無(wú)一例有新生血管；增強(qiáng)CT中若門(mén)靜脈內(nèi)栓子直徑≥23mm或門(mén)靜脈栓子內(nèi)有新生血管，診斷惡性栓子的敏感度、特異度分別為86%和100%。CT還能發(fā)現(xiàn)僅以PVTT為首要影像學(xué)證據(jù)的原發(fā)性肝癌。

碘油CT對(duì)PVTT的檢出可有所幫助，研究證實(shí)PVTT可由肝動(dòng)脈、膽管周?chē)?xì)血管叢或門(mén)靜脈供血，部分癌栓可具有動(dòng)脈和門(mén)靜脈的雙重血供。肝動(dòng)脈栓塞（transcatheter arterial embolization，TAE）治療中碘油會(huì)通過(guò)各種交通支進(jìn)入PVTT內(nèi)，并有部分可停留在PVTT內(nèi)。如停留的碘油量達(dá)到一定劑量，隨后的CT檢查可顯示PVTT內(nèi)的碘油沉積，這對(duì)提高PVTT的檢出率有幫助。

新技術(shù)如螺旋CT門(mén)靜脈血管造影（CTP）加上最大強(qiáng)度投影（MIP）和表面遮蓋法（SSD）技術(shù)等的應(yīng)用，對(duì)PVTT診斷的敏感度和特異度有了極大的提高。俞同福等報(bào)道，多層螺旋CT三維成像可較好地多方位顯示PVTT的部位及類(lèi)型，CT三維成像和軸位結(jié)合可更好地對(duì)PVTT做出判斷。

3.MRI MRI對(duì)門(mén)靜脈癌栓有一定的診斷價(jià)值，癌栓在T1WI像等信號(hào)或低信號(hào)，在T2WI像上為高信號(hào)，與HCC腫塊的信號(hào)極為相似，GdDTPA增強(qiáng)后信號(hào)強(qiáng)度無(wú)明顯變化，而MnDPDP增強(qiáng)后可清楚地顯示出PVTT，特別是在T1像時(shí)PVTT增強(qiáng)明顯強(qiáng)于正常肝臟、硬化肝臟和原發(fā)腫瘤，且持續(xù)達(dá)24小時(shí)以上。其原理為MnDPDP只能在良性或惡性肝腫瘤細(xì)胞內(nèi)聚集，富含肝腫瘤細(xì)胞的PVTT在注入MnDPDP后呈現(xiàn)高信號(hào)，但由于PVTT缺乏正常肝結(jié)構(gòu)，MnDPDP不能排除，高信號(hào)長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)。

MRI門(mén)靜脈造影（MRP）對(duì)PVTT具有很高的敏感性和特異性?？紫槿葓?bào)道，PVTT的MRI表現(xiàn)為門(mén)靜脈增粗，其內(nèi)失去留空信號(hào)，代之以HCC信號(hào)充填，MRP表現(xiàn)為高信號(hào)門(mén)靜脈突然梗阻中斷，梗阻端呈火柴頭狀、杯口狀及不規(guī)則形，并有豐富的側(cè)支血管形成。另有文獻(xiàn)報(bào)道，三維動(dòng)態(tài)增強(qiáng)磁共振血管造影對(duì)PVTT的診斷特異度為89.12%，敏感度為94.13%，且能較清楚地顯示門(mén)靜脈海綿樣變性、肝動(dòng)靜脈瘺等HCC血管性并發(fā)癥。

4.肝動(dòng)脈血管造影（DSA）　DSA多經(jīng)股動(dòng)脈途徑選擇性插管至肝動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈行肝動(dòng)脈造影和間接門(mén)靜脈造影。腸系膜上動(dòng)脈間接法門(mén)靜脈造影時(shí)PVTT可表現(xiàn)為：①充盈缺損，可以是向心性的，也可以是偏心性或門(mén)靜脈腔內(nèi)的充盈缺損，向心性充盈缺損多為腫瘤侵蝕血管壁并沿門(mén)靜脈壁浸潤(rùn)性生長(zhǎng)所致；②門(mén)靜脈完全中斷，當(dāng)門(mén)靜脈完全被癌栓阻塞可表現(xiàn)為門(mén)靜脈中斷，呈杯口樣，門(mén)靜脈分支顯影缺損；③門(mén)靜脈增寬，即癌栓段門(mén)靜脈管徑增寬；④門(mén)靜脈不顯影，有時(shí)可見(jiàn)門(mén)靜脈內(nèi)造影劑逆流；⑤有門(mén)靜脈海綿樣變性時(shí)，可顯示肝門(mén)部瘤樣扭曲的靜脈網(wǎng)，而門(mén)靜脈主干不顯影；⑥在動(dòng)脈造影中，動(dòng)脈相期或毛細(xì)血管相早期可見(jiàn)肝動(dòng)脈-門(mén)靜脈短路像，即快速顯示出門(mén)靜脈主干或分支內(nèi)圓形或條狀充盈缺損，延遲造影顯示更為清晰；⑦在動(dòng)脈相期出現(xiàn)沿動(dòng)脈支并行的線(xiàn)狀和條狀血管影像，即“線(xiàn)束征”（thread and streaks sign）。但由于DSA是一種有創(chuàng)性的檢查，不應(yīng)作為PVTT的常規(guī)檢查，一般僅在行TAE治療時(shí)同時(shí)觀察PVTT的表現(xiàn)。

（九）PVTT的治療

PVTT一旦形成，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。無(wú)論HCC的大小如何，合并門(mén)靜脈主干或主支癌栓，均被視為晚期標(biāo)志，治療相當(dāng)棘手，難以達(dá)到滿(mǎn)意效果。其治療效果主要取決于原發(fā)病灶分布范圍及能否將其徹底清除兩個(gè)方面。既往多采用保守治療或放棄治療，患者往往在數(shù)月內(nèi)死亡。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外一些學(xué)者進(jìn)行了一些積極的嘗試并取得了一定的效果。

1.外科手術(shù)治療　肝腫瘤切除＋門(mén)靜脈取栓術(shù)或PVTT切除術(shù)＋肝動(dòng)脈和（或）門(mén)靜脈插管灌注化療或栓塞術(shù)為目前治療肝癌伴PVTT首選的方法。目前，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者開(kāi)展了這方面的研究。此種方法首先具有HCC切除加PVTT切除術(shù)或門(mén)靜脈取栓術(shù)的優(yōu)點(diǎn)，即：切除原發(fā)癌灶，防止癌栓繼續(xù)侵入門(mén)靜脈；減輕腫瘤負(fù)荷，為后續(xù)施行TACE創(chuàng)造條件；降低門(mén)靜脈壓力，減少急性上消化道出血的危險(xiǎn)；增加門(mén)靜脈血供，改善肝功能。除此以外，手術(shù)后行TACE或肝動(dòng)脈插管化療栓塞治療可清除肝內(nèi)殘余癌結(jié)節(jié)，門(mén)靜脈插管化療可殺滅門(mén)靜脈內(nèi)的殘余癌細(xì)胞，從而防止殘存微小癌栓肝內(nèi)播散，降低復(fù)發(fā)率，可望獲得更好的近、遠(yuǎn)期療效。樊嘉等報(bào)道，22例HCC合并PVTT患者行HCC切除＋門(mén)靜脈取栓術(shù)＋肝動(dòng)脈和（或）門(mén)靜脈或雙插管灌注化療栓塞，1、3、5年生存率分別為61.7%、32.3%和22.4%。目前認(rèn)為，HCC切除＋門(mén)靜脈取栓術(shù)或PVTT切除術(shù)＋肝動(dòng)脈和（或）門(mén)靜脈插管灌注化療或栓塞術(shù)是治療HCC合并PVTT的有效方法，只要患者全身情況良好，重要臟器無(wú)嚴(yán)重器質(zhì)性病變，肝功能良好，腫瘤局限于一葉或半肝，剩余肝臟代償良好，無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，無(wú)論PVTT的部位如何，均應(yīng)積極手術(shù)治療。手術(shù)方法包括：HCC切除、肝創(chuàng)面門(mén)靜脈取栓、門(mén)靜脈主干切開(kāi)取栓及矢狀部肝圓韌帶切開(kāi)取栓、受侵的門(mén)靜脈主干切除、搭橋或重建等（圖13-11）。

2.門(mén)靜脈化療（portal vein chemotherapy，PVC）　傳統(tǒng)的手術(shù)方法雖能保證切緣肝實(shí)質(zhì)內(nèi)無(wú)癌殘留，門(mén)靜脈取栓術(shù)也能將門(mén)靜脈內(nèi)癌組織基本取盡，但門(mén)靜脈內(nèi)仍難免會(huì)殘留癌細(xì)胞。若門(mén)靜脈癌栓屬于增殖型，則癌栓難以剝出，取盡癌栓就更為困難，術(shù)中置放門(mén)靜脈插管，術(shù)后予以化療可有效殺滅或抑制門(mén)靜脈內(nèi)癌細(xì)胞，控制門(mén)靜脈癌栓再發(fā)，預(yù)防術(shù)后門(mén)靜脈轉(zhuǎn)移。若影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)有門(mén)靜脈癌栓而又不能手術(shù)，肝功能Child A、Child B級(jí)，無(wú)其他重要臟器功能不全者，門(mén)靜脈化療可能有更直接的效果。

圖13-11　肝細(xì)胞癌門(mén)靜脈癌栓（箭頭指示處為癌栓）

圖13-12　門(mén)靜脈置管皮下埋藏化療泵

置管方法：①術(shù)中置入門(mén)靜脈化療泵：可選擇胃網(wǎng)膜右靜脈或結(jié)腸中靜脈穿刺置管，并根據(jù)需要將化療管頭置于適當(dāng)位置固定，化療泵體則埋于皮下組織（圖13-12）。如通過(guò)上述途徑置管失敗，還可用膽管探子將肝圓韌帶內(nèi)的臍靜脈探通置管，也可通過(guò)肝創(chuàng)面的門(mén)靜脈斷端置管。術(shù)后穿刺皮下的泵體或直接經(jīng)引出體外的化療管給藥，給藥后再注入適量肝素液以防止導(dǎo)管內(nèi)凝血堵塞。②超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮門(mén)靜脈穿刺注射或置管：在B超引導(dǎo)下穿刺肝內(nèi)門(mén)靜脈分支，抽出回血后注藥或按頸靜脈置管的方法留置化療管，用以反復(fù)持續(xù)給藥。③腹腔置管化療：腹腔內(nèi)的藥物經(jīng)大網(wǎng)膜吸收回流入門(mén)靜脈，使門(mén)靜脈內(nèi)有較高的血藥濃度，起到門(mén)靜脈化療的作用。術(shù)中于下腹部置入深靜脈導(dǎo)管，經(jīng)皮膚引至體外固定，并用肝素帽封管。也可將門(mén)靜脈化療泵的管頭置于腹腔，泵體埋于皮下，通過(guò)穿刺泵體給藥。④TACE時(shí)經(jīng)脾動(dòng)脈化療：行TACE的同時(shí)將導(dǎo)管置于脾動(dòng)脈開(kāi)口處，注入藥物經(jīng)脾靜脈回流入門(mén)靜脈起到化療作用。脾動(dòng)脈用藥量為肝動(dòng)脈的1/2。此方法可明顯提高門(mén)靜脈癌栓的治療效果和3年以?xún)?nèi)的生存率。⑤腹腔鏡下門(mén)靜脈置泵：腹腔鏡置泵的創(chuàng)傷較開(kāi)腹手術(shù)小。化療方案：常用化療藥物及用量為阿霉素類(lèi)（表阿霉素、表柔比星、吡柔吡星）20～40mg，鉑類(lèi)（卡鉑、鉑爾定）100～200mg，5-Fu、FUDR 500～1　500mg，絲裂霉素10～20mg，羥基喜樹(shù)堿10～20mg，健擇600～1　000mg。多以5-Fu為基礎(chǔ)采用二聯(lián)或三聯(lián)用藥，用藥量根據(jù)肝功能情況及腫瘤大小酌情增減。

3.介入治療　目前的PVTT介入治療方法主要有經(jīng)肝動(dòng)脈插管化療栓塞、門(mén)靜脈癌栓經(jīng)皮無(wú)水乙醇注射治療、激光消融術(shù)、支架植入等。

（1）肝動(dòng)脈插管化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE或TAE）：TACE用于HCC的治療已有20多年，現(xiàn)日臻完善，已在國(guó)內(nèi)外普遍應(yīng)用，被認(rèn)為是HCC非手術(shù)治療的首選方法。但對(duì)于合并PVTT者，因恐其引起肝功能不全，應(yīng)視為禁忌證。近年來(lái)的研究認(rèn)為，對(duì)合并PVTT的HCC患者行TACE等治療，可以在治療肝內(nèi)腫瘤的同時(shí)，使PVTT也得到治療。Lee等報(bào)告31例合并PVTT者的TACE治療，認(rèn)為PVTT大多數(shù)是緩慢形成的，由于機(jī)體代償形成側(cè)支循環(huán)，門(mén)靜脈周?chē)o脈擴(kuò)張，血管造影可見(jiàn)與門(mén)靜脈主干平行的蛇行靜脈叢。這類(lèi)患者往往一般情況尚好，沒(méi)有腹水，肝功能基本正常，對(duì)其行TACE是可行的。術(shù)后組織病理學(xué)檢查也證實(shí)，TACE治療不僅能引起主瘤的壞死，PVTT也有壞死。但對(duì)于門(mén)靜脈完全阻塞，尚未形成側(cè)支循環(huán)，且癌腫巨大時(shí)，行TACE可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能衰竭，仍應(yīng)列為禁忌。此時(shí)行肝動(dòng)脈灌注化療更合適，但其療效低于TACE。

（2）超聲引導(dǎo)下注射治療：自1983年Surgiural首創(chuàng)應(yīng)用超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮肝穿刺瘤內(nèi)無(wú)水乙醇注射術(shù)（percutaneous ethanol injection，PEI）以來(lái)，該方法已廣泛應(yīng)用于HCC的治療。因其具有操作相對(duì)簡(jiǎn)便、價(jià)格低廉及副作用少等優(yōu)點(diǎn)，仍是目前HCC最佳的非手術(shù)治療方法之一。無(wú)水乙醇注射治療可有效地保證肝癌細(xì)胞的壞死性改變，尤其彩色多普勒超聲的廣泛應(yīng)用，可清晰顯示門(mén)靜脈結(jié)構(gòu)和血流情況，可直接引導(dǎo)穿刺門(mén)靜脈及置管。1990年，Livraghi等首次報(bào)道經(jīng)皮肝穿刺注射無(wú)水乙醇治療PVTT獲得成功。林禮務(wù)等報(bào)道18例肝門(mén)靜脈癌栓行超聲引導(dǎo)注射無(wú)水乙醇治療，每周1～2次，連續(xù)5～7次為一療程，注射結(jié)束后再隨訪6～12個(gè)月，結(jié)果18例中的15例（83.3%）有不同程度改善，其中7例（38.9%）癌栓消失，8例（44.4%）表現(xiàn)為癌栓縮小或停止發(fā)展，2例（11.1%）左右支皆有癌栓者均無(wú)效，1例（5.6%）因腦轉(zhuǎn)移中斷治療。其認(rèn)為選擇細(xì)針于超聲引導(dǎo)下進(jìn)行PVTT穿刺無(wú)水乙醇治療可取得一定療效，主要的不良反應(yīng)是較明顯的疼痛，并強(qiáng)調(diào)掌握穿刺要點(diǎn)與必要的止痛是本技術(shù)的關(guān)鍵。

（3）超聲引導(dǎo)下消融術(shù)：消融術(shù)利用冷凍、微波、熱能破壞腫瘤組織，主要包括冷凍消融、微波固化和射頻消融等。冷凍治療是利用氬氮刀使腫瘤細(xì)胞內(nèi)外冰晶形成、細(xì)胞脫水、微血管破裂等導(dǎo)致細(xì)胞死亡。從腫瘤中心部位向外殺滅癌細(xì)胞的冷凍治療和從外向內(nèi)殺滅癌細(xì)胞的化療聯(lián)合應(yīng)用，可以相互彌補(bǔ)各自的不足，在一定程度上有助于增強(qiáng)抗腫瘤效果，降低復(fù)發(fā)率。對(duì)于形成PVTT者，近期療效亦令人滿(mǎn)意。鄧曉軍等報(bào)道12例PVTT進(jìn)行冷凍治療，2個(gè)月內(nèi)復(fù)查，9例門(mén)靜脈癌栓縮小，3例完全消失，無(wú)明顯并發(fā)癥。

另外，超聲引導(dǎo)經(jīng)皮射頻消融（percutaneous radio frequency therapy，PRFT）和微波治療（percutaneous microwave coagulation therapy，PMCT）都是現(xiàn)在治療HCC微創(chuàng)外科的常見(jiàn)治療方法。仝威等報(bào)道，采用TACE、PRFT和PEI聯(lián)合治療110例中、晚期HCC合并PVTT患者，PVTT消失者17例，癌栓體積縮小、有血流通過(guò)或栓子縮小僅占門(mén)靜脈管腔1/2以下者57例，有效率為67.3%。但對(duì)于PMCT治療PVTT的報(bào)道較少，尚缺乏大量的臨床數(shù)據(jù)。

（4）激光消融術(shù)（laser ablation）：1989年Koito等首次報(bào)告1例用Nd∶Yag激光門(mén)靜脈內(nèi)燒灼PVTT而使門(mén)靜脈再通。目前，隨著技術(shù)的進(jìn)步，陸正華等對(duì)24例HCC伴PVTT患者的30支PVTT進(jìn)行激光消融治療。30支門(mén)靜脈癌栓術(shù)前多普勒彩色血流圖譜顯示均無(wú)血流信號(hào)；術(shù)后1天有28支門(mén)靜脈再次觀察到彩色血流信號(hào)；術(shù)后7天30支門(mén)靜脈癌栓支均觀察到了多普勒彩色血流信號(hào)；術(shù)后30天有12支可觀察到連續(xù)但不穩(wěn)定的彩色血流信號(hào)，16支可觀察到連續(xù)且穩(wěn)定的再流通血流信號(hào)；術(shù)后90天有18支可觀察到連續(xù)且穩(wěn)定的再通血流信號(hào)。臨床癥狀、肝功能和腹水均得到了不同程度的改善。術(shù)后6個(gè)月存活率為66.7%。激光消融治療有望成為一種療效可靠、技術(shù)安全的PVTT治療新方法。

（5）門(mén)靜脈金屬內(nèi)支架置入：龔高全報(bào)道19例肝癌合并PVTT患者采用穿肝或穿脾途徑置入門(mén)靜脈金屬內(nèi)支架，手術(shù)成功率為94.7%，狹窄開(kāi)通率為77.8%，2例發(fā)生肝性腦病、肝功能衰竭。支架中位通暢期為4個(gè)月，治療后3個(gè)月、6個(gè)月、1年生存率分別為43.8%（7/16）、25%（4/16）、12.5%（2/16）。巨塊型HCC合并PVTT且無(wú)遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移的患者采用支架置于遠(yuǎn)端非腫瘤所在肝葉的治療方法可取得較好的療效。該方法可降低門(mén)靜脈壓力，有利于食管胃底靜脈曲張及腹水的好轉(zhuǎn)，改善正常肝組織的門(mén)靜脈血供，改善肝功能，增加肝功能貯備，有利于進(jìn)一步的化療栓塞治療，但支架置放后再狹窄的預(yù)防和治療值得進(jìn)一步研究。

（6）聯(lián)合介入治療

①TACE聯(lián)合門(mén)靜脈插管化療：由于單純TACE治療HCC合并PVTT療效有限，目前臨床多采用門(mén)靜脈置管灌注聯(lián)合TACE治療PVTT。童穎報(bào)告一組雙重介入治療PVTT，1、2年生存率分別為75.0%和36.7%。

②TACE聯(lián)合門(mén)靜脈癌栓PEI：林禮務(wù)等報(bào)道HCC合并PVTT 34例，其中行單純門(mén)靜脈穿刺PEI治療19例（A組），行TACE聯(lián)合PEI治療15例（B組）。全部病例同時(shí)行肝內(nèi)腫瘤結(jié)節(jié)PEI治療。隨訪1～3年，統(tǒng)計(jì)結(jié)果為B組AFP降為正常者高達(dá)75.0%（9/12），明顯高于A組的37.5%（6/16），B組1、2、3年生存率均明顯高于A組。

③TACE聯(lián)合支架植入法：對(duì)于門(mén)靜脈完全阻塞，側(cè)支循環(huán)尚未形成且癌腫巨大者，行TACE可導(dǎo)致嚴(yán)重的肝功能衰竭。此時(shí)行肝動(dòng)脈灌注化療更合適，但其療效低于TACE。用金屬網(wǎng)狀支架使門(mén)靜脈部分再通，恢復(fù)門(mén)靜脈血液循環(huán)，降低門(mén)靜脈壓力，可改善肝功能，為后續(xù)治療爭(zhēng)取時(shí)間，也是一種有益的嘗試。Yamakado等報(bào)道20例HCC合并PVTT患者行支架植入術(shù)后，門(mén)靜脈壓力較術(shù)前下降，胃腸道癥狀改善。而后進(jìn)行TACE術(shù)，15例患者在生存期內(nèi)門(mén)靜脈內(nèi)血流保持通暢，平均門(mén)靜脈血流保持通暢時(shí)間為12.6個(gè)月，6個(gè)月及1年生存率分別為64.2%及29.2%。

4.放射治療　HCC既往被認(rèn)為對(duì)放射治療不敏感，且放射治療的劑量不易掌握，容易并發(fā)嚴(yán)重的放射反應(yīng)，因此HCC的放射治療一直不被重視。但是隨著三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3D-CRT）等技術(shù)的應(yīng)用，目前認(rèn)為肝組織對(duì)放療有一定的耐受性，而肝癌細(xì)胞又具有放射敏感性，因此，HCC的放射治療正日益得到重視和應(yīng)用，合并PVTT的放射治療也取得較為有效的結(jié)果?，F(xiàn)在普遍認(rèn)為，HCC放射治療臨床應(yīng)用的關(guān)鍵是控制好周?chē)＝M織的放射劑量，內(nèi)放射是一個(gè)較好的解決途徑。

另外，為了提高放射治療的效果，減少放療后不良反應(yīng)，目前多主張三維適形外放射加其他介入治療，這樣既可互補(bǔ)各自的不足，又可取得協(xié)同抗癌效應(yīng)，其優(yōu)點(diǎn)主要有以下幾個(gè)方面：PVTT亦接受門(mén)靜脈管壁的血供，介入治療后也可引起癌栓的壞死，加以放射治療可起到增敏作用，提高其療效；介入治療或其他治療后，癌細(xì)胞被大量殺滅，這促使G₀期細(xì)胞進(jìn)入增殖期，乏氧細(xì)胞再充氧，有助于減輕放射治療的負(fù)荷并提高放射敏感性；部分病例介入治療或其他治療后，癌栓縮小，這有利于縮小放射野并減低劑量，減少對(duì)周?chē)M織的損傷。

Tazawat等觀察24例PVTT放射治療聯(lián)合TACE治療的療效，1、2年生存率分別為73%和21%。Yamada等對(duì)19例HCC伴PVTT患者行TACE（碘油、表柔比星、絲裂霉素）及3D-CRT（以PVTT為靶體積，60Gy）進(jìn)行治療，1年及2年生存率為40.6%和10.2%。Raoul等對(duì)伴有PVTT的14例HCC患者進(jìn)行內(nèi)放射治療，從肝動(dòng)脈注入¹³¹I標(biāo)記的碘化油，3、6、9個(gè)月的生存率分別為71%、48%和7%，而對(duì)照組分別為10%、0和0。李立等采用32^P-玻璃微球經(jīng)肝動(dòng)脈綜合性栓塞，治療15例合并PVTT的HCC患者，其中9例治療后PVTT明顯縮小。Hata等報(bào)道質(zhì)子波照射聯(lián)合TAE治療HCC伴PVTT，中位生存時(shí)間為2年。

5.高強(qiáng)聚焦超聲（high intensity focused ultrasound，HIFU）　HIFU是近年來(lái)發(fā)展的局部治療新技術(shù)，其原理主要是應(yīng)用超聲的熱效應(yīng)和空化效應(yīng)使局部組織發(fā)生凝固性壞死。我國(guó)在HIFU熱消融臨床應(yīng)用方面的研究居于世界領(lǐng)先地位，主要集中于研究骨腫瘤、乳腺癌、胰腺癌、前列腺癌及肝腫瘤的治療。但隨著HIFU的進(jìn)一步應(yīng)用，其適應(yīng)范圍也在擴(kuò)大，其中較為重要的應(yīng)用就是HIFU對(duì)PVTT的治療，目前認(rèn)為其可以取得明顯療效并有助于緩解癥狀。朱輝等報(bào)道將8例合并PVTT的HCC患者進(jìn)行超聲引導(dǎo)下穿刺，在癌栓內(nèi)注入碘油化療藥物混懸液并接受HIFU治療，1例由于初期經(jīng)驗(yàn)不足出現(xiàn)腸系膜上靜脈異位栓塞，但無(wú)其他相關(guān)并發(fā)癥出現(xiàn)，全部患者X線(xiàn)攝片示PVTT內(nèi)碘油致密沉積，MRI或CT檢查示PVTT血供消失，隨訪結(jié)果顯示4例PVTT縮小或消失。李娜等報(bào)道對(duì)26例晚期HCC合并PVTT患者的33支門(mén)靜脈主干和（或）第1級(jí)門(mén)靜脈分支內(nèi)癌栓進(jìn)行HIFU治療，治療前6例患者的8支門(mén)靜脈充滿(mǎn)型癌栓的彩色多普勒血流顯像示無(wú)血流信號(hào)，癌栓呈低回聲或等回聲；治療2～3次后7支PVTT的癌栓轉(zhuǎn)變?yōu)橹械然芈暬驈?qiáng)回聲，癌栓體積較治療前縮小1/3～1/2，門(mén)靜脈內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào)；5次治療后，8支PVTT內(nèi)可見(jiàn)血流信號(hào)，肝功能、腹水及生活質(zhì)量有不同程度的改善。20例患者的25支非充滿(mǎn)型PVTT經(jīng)過(guò)3～5次治療后，癌栓回聲增強(qiáng)，體積縮小至原來(lái)的1/5～1/2，門(mén)靜脈內(nèi)可見(jiàn)連續(xù)穩(wěn)定的再通血流信號(hào)。

6.全身免疫化療　多年來(lái)，不少學(xué)者報(bào)告采用全身性化療治療晚期HCC，其常用的化療藥物包括阿霉素、順鉑及氟尿嘧啶等。但就總體而言，其療效仍然較差。Mathurin等對(duì)已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析得出結(jié)論，單藥阿霉素或氟尿嘧啶化療對(duì)HCC患者的1年生存率無(wú)明顯影響，因而很多學(xué)者對(duì)全身性化療對(duì)晚期HCC的治療價(jià)值多持否定態(tài)度。

然而，有些晚期HCC患者，例如伴有門(mén)靜脈主干癌栓或遠(yuǎn)處擴(kuò)散但肝功能及其他全身情況良好，又不適于其他治療方法（如手術(shù)及TACE等）的患者，全身免疫化療可以作為一種嘗試，偶爾患者對(duì)全身免疫化療反應(yīng)良好，更有一小部分患者可通過(guò)“降期后肝切除”，使過(guò)去不可治愈的HCC變成可治愈。

全身免疫治療在理論上具有積極意義，其可通過(guò)以下途徑殺滅肝癌細(xì)胞：①攻擊癌細(xì)胞，令癌細(xì)胞更容易被自身免疫系統(tǒng)識(shí)別出來(lái)；②增強(qiáng)機(jī)體免疫細(xì)胞［如T細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞（natural killer cell，NK cell）及巨噬細(xì)胞等］消滅癌細(xì)胞的能力；③抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。

α-干擾素是臨床最常用于HCC治療的干擾素，它能改善患者自身免疫系統(tǒng)對(duì)抗癌細(xì)胞的能力，抑制血管增生，亦能直接抑制癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。美國(guó)新奧爾良Alton Ochsner Medical Foundation Community Clinical Oncology Program開(kāi)展了聯(lián)合使用阿霉素和α-干擾素對(duì)31例HCC患者進(jìn)行全身免疫化療的臨床研究，結(jié)果顯示3%患者的腫瘤有局部反應(yīng)，中位存活期為10個(gè)月。德國(guó)漢諾威大學(xué)使用阿霉素或表阿霉素聯(lián)合α-干擾素對(duì)31例HCC患者進(jìn)行全身免疫化療治療的一、二期臨床研究，結(jié)果也顯示3%患者的腫瘤有局部反應(yīng)，中位存活期為9.5個(gè)月。美國(guó)德州大學(xué)安德森癌癥中心使用5-FU和α-干擾素對(duì)43例患者進(jìn)行全身免疫化療治療的二期臨床研究，結(jié)果顯示25%患者的腫瘤有局部或完全反應(yīng)，患者的中位存活期為19.5個(gè)月。香港中文大學(xué)使用順鉑、阿霉素、5-FU及α-干擾素（簡(jiǎn)稱(chēng)PIAF方案）對(duì)50例患者進(jìn)行全身免疫化療治療的二期臨床研究，結(jié)果顯示，26%患者的腫瘤有局部反應(yīng)，中位存活期為8.9個(gè)月。因此，全身性免疫化療亦不失為晚期HCC患者可選擇的一種有效的治療手段。

四、肝靜脈、下腔靜脈及右心房癌栓

血管侵犯是HCC的主要特性之一，但以門(mén)靜脈受侵、門(mén)靜脈癌栓形成最為常見(jiàn)，肝靜脈受侵很少。然而，肝靜脈（hepatic vein，HV）癌栓可以擴(kuò)展進(jìn)入下腔靜脈（inferior vena cava，IVC），并順血流進(jìn)入右心房（right atrium，RA），致使治療困難，預(yù)后很差。

（一）病理生理和臨床表現(xiàn)

HCC在單純侵犯HV時(shí)，很少有特征性表現(xiàn)，即使發(fā)展至IVC受侵，出現(xiàn)下腔靜脈高壓、肝后型門(mén)靜脈高壓、右心衰甚至癌栓脫落導(dǎo)致的猝死等并發(fā)癥時(shí)，其表現(xiàn)亦不具有特征性，加之以往此類(lèi)病變的影像學(xué)診斷經(jīng)驗(yàn)不足，甚至有將HCC心房癌栓誤診為室壁瘤者，所以診斷并不容易，報(bào)道亦不多見(jiàn)。但病理解剖學(xué)證實(shí)，僅HCC癌栓侵犯至RA即占HCC發(fā)病率的1%～4.8%，可見(jiàn)此類(lèi)病例的發(fā)病率并不低。

HCC癌栓長(zhǎng)入IVC后，由于血液流向，一般向心生長(zhǎng)，向下不會(huì)超過(guò)腎靜脈水平。癌栓的生長(zhǎng)模式除一般認(rèn)為的連續(xù)生長(zhǎng)外，也有與原發(fā)灶不連續(xù)的報(bào)道。但無(wú)論連續(xù)與否，其臨床表現(xiàn)主要有癌栓及其并發(fā)的血栓阻塞下腔靜脈血流導(dǎo)致的低心排量癥狀、下腔靜脈高壓、肝后型門(mén)靜脈高壓以及栓子長(zhǎng)入右心房引起的心衰和栓子脫落引發(fā)的急性肺梗死及肺轉(zhuǎn)移等癥狀。

低心排量的癥狀主要有心動(dòng)過(guò)速、呼吸困難、暈厥、猝死等；下腔靜脈高壓可導(dǎo)致下肢水腫、腹壁靜脈曲張，其中以下肢水腫表現(xiàn)者居多，約占并發(fā)心房癌栓患者的77%，故HCC合并頑固性下肢水腫者，應(yīng)考慮合并IVC/RA癌栓的可能；肝后型門(mén)靜脈高壓可導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張，但此類(lèi)癥狀在本病鮮見(jiàn)報(bào)道；栓子脫落引起三尖瓣的梗阻或肺動(dòng)脈栓塞者，常因病情急驟變化，往往在獲得明確的診斷前猝死。

（二）診斷

由于其臨床表現(xiàn)與一般HCC并無(wú)二樣，因此，HCC合并IVC/RA癌栓的診斷主要依靠影像學(xué)檢查。目前臨床上常用的檢查方法（B超、CT和MRI）均可發(fā)現(xiàn)IVC/RA癌栓，并指導(dǎo)治療。

1.B超　二維超聲顯示為HV、IVC腔內(nèi)實(shí)質(zhì)性回聲團(tuán)塊，有時(shí)可延續(xù)至RA；多普勒彩超可見(jiàn)HV、IVC血流狹窄或中斷；超聲造影可見(jiàn)HV、IVC腔內(nèi)團(tuán)塊呈現(xiàn)與原發(fā)性HCC病灶一樣的“快進(jìn)快出”的改變。

2.CT CT表現(xiàn)是增強(qiáng)掃描的門(mén)靜脈期可見(jiàn)受侵犯的血管腔內(nèi)有充盈缺損，個(gè)別病例向上可一直延伸至右心房?jī)?nèi)，血管腔不規(guī)則狹窄，局部受壓或被腫瘤包擾。但由于門(mén)靜脈早期或下腔靜脈受壓時(shí)可不顯影，故需與下腔靜脈癌栓鑒別。一般對(duì)疑有肝靜脈或下腔靜脈癌栓的病例，一定要加做延時(shí)5分鐘的增強(qiáng)掃描，以明確診斷，排除因碘對(duì)比劑不均勻引起的假象。

3.MRI MRI顯示IVC/RA癌栓較CT清楚，其冠狀面還可顯示癌栓的位置和長(zhǎng)度，為手術(shù)的設(shè)計(jì)提供必要的依據(jù)。在T1WI像上，可見(jiàn)HV、IVC腔內(nèi)塊影呈低信號(hào)；而T2WI像顯示HV、IVC流空消失，內(nèi)有實(shí)性高信號(hào)塊影，肝內(nèi)結(jié)節(jié)也為高信號(hào)；MRI動(dòng)態(tài)增強(qiáng)掃描動(dòng)脈期IVC內(nèi)塊影輕度至中度不均勻異常強(qiáng)化，門(mén)靜脈期塊影強(qiáng)化程度下降，延遲期仍可見(jiàn)輕微強(qiáng)化。肝內(nèi)病灶與之表現(xiàn)一致。

其他，如應(yīng)用血管造影和經(jīng)食道超聲，不僅可以發(fā)現(xiàn)癌栓，而且可以判斷癌栓與IVC壁有無(wú)血流，明確其是否粘連。

影像學(xué)檢查手段的作用不僅在于診斷，更重要的是對(duì)于治療方式的選擇、手術(shù)方案的設(shè)計(jì)有著非常大的指導(dǎo)意義。所以在本病的診治過(guò)程中，應(yīng)當(dāng)選用合適的影像學(xué)手段明確以下方面：栓子的形態(tài)、來(lái)源，與腔靜脈、心房的關(guān)系，對(duì)下腔靜脈血管壁浸潤(rùn)的程度，以及一些動(dòng)態(tài)信息如癌栓的活動(dòng)度等。

（三）治療

隨著肝臟外科的發(fā)展，肝癌合并門(mén)靜脈、膽管癌栓已成為手術(shù)的適應(yīng)證，目前國(guó)內(nèi)外肝癌合并下腔靜脈癌栓的報(bào)道不斷增加，其診治經(jīng)驗(yàn)也得到一定的積累。對(duì)于單純HV、IVC癌栓，甚至RA癌栓，肝功能正常、全身情況良好的患者，一些大的醫(yī)學(xué)中心已經(jīng)開(kāi)始了以手術(shù)為主的綜合性治療的嘗試，并取得了可喜的效果。對(duì)于晚期多處轉(zhuǎn)移或肝功能衰竭不能手術(shù)的病例，可予全身免疫化療、介入治療或3D-CRT等治療，以控制病情，延長(zhǎng)生命。

1.手術(shù)　HCC合并HV、IVC、RA癌栓的治療與HCC合并PVTT、膽管癌栓一樣，首選的治療方法也是腫瘤切除＋取栓。腫瘤切除同一般的肝癌肝切除，但它與取栓的先后順序及在何種血流阻斷下進(jìn)行則有不同的報(bào)道。一般認(rèn)為HCC合并HV癌栓的手術(shù)同一般的HCC肝切除，僅手術(shù)時(shí)小心牽引，避免癌栓脫落。如癌栓延伸到肝靜脈出口，考慮到其脫落的概率較大，為謹(jǐn)慎起見(jiàn)，應(yīng)實(shí)施上下腔靜脈隔離以防癌栓脫落招致急性肺動(dòng)脈栓塞；對(duì)于癌栓突入IVC者，可采用全肝血管隔離（total hapatic vascular exclusion，THVE）技術(shù)予以處理。在THVE下進(jìn)行手術(shù)，注意其肝上下腔靜脈阻斷的位置由癌栓近端的位置決定，可選擇經(jīng)腹在膈下阻斷，乃至開(kāi)胸打開(kāi)縱隔、切開(kāi)心包，于右心房下阻斷肝上IVC；如癌栓延伸至右心房，此時(shí)則要在體外循環(huán)下切開(kāi)心房取栓。對(duì)于癌栓侵犯IVC壁者，單純?nèi)〕霭┧赡軙?huì)在IVC壁上殘留腫瘤組織，極易導(dǎo)致癌栓復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，因此，有可能的話(huà)應(yīng)將受侵IVC壁完整切除＋IVC修補(bǔ)/補(bǔ)片，也可切除一段受侵IVC，置換人造血管。

另有觀點(diǎn)認(rèn)為，HCC侵入靜脈系統(tǒng)后，腫瘤細(xì)胞不可避免地會(huì)出現(xiàn)全身播散和肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，所以切除其原發(fā)灶是否有必要尚存爭(zhēng)議，而且HCC合并IVC/RA癌栓主要的危險(xiǎn)性和主要的手術(shù)理由是其影響血流或脫落入右心室導(dǎo)致的右心衰或進(jìn)入肺動(dòng)脈引起的急性肺梗死。理論上，只要取除了腔靜脈和心房?jī)?nèi)的癌栓，由此導(dǎo)致猝死的主要因素即已解除，而其原發(fā)病灶，隨著轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)的增大，已不是手術(shù)切除的絕對(duì)適應(yīng)證。而且此類(lèi)創(chuàng)傷較小的手術(shù)特別適合癌栓引起梗阻時(shí)的急診手術(shù)。國(guó)外已有成功報(bào)道，且患者獲得了較長(zhǎng)的生存期。

2.全身免疫化療、介入治療、3D-CRT等　這些方法是手術(shù)治療的有效補(bǔ)充，可有效減少腫瘤轉(zhuǎn)移、復(fù)發(fā)，提高患者生存質(zhì)量和生存時(shí)間。

五、膽管癌栓

HCC同時(shí)伴黃疸在臨床上并不罕見(jiàn)，約占HCC病例總數(shù)的20%，其中因肝功能不良而出現(xiàn)的黃疸占90%，腫瘤所致的黃疸占10%。1982年Kojiro等首先描述了肝細(xì)胞癌侵入膽管內(nèi)的臨床病理特征，指出腫瘤侵入膽管并非僅在晚期發(fā)生。我國(guó)彭淑牖教授也提出，膽管癌栓主要引起梗阻性黃疸，它并不等同于PVTT，后者意味著全身性轉(zhuǎn)移，因?yàn)榘┘?xì)胞隨時(shí)都可能脫落而導(dǎo)致全身播散，而癌栓在膽管內(nèi)繼續(xù)生長(zhǎng)的可能性不大，迄今為止也未見(jiàn)膽管癌栓向膽管轉(zhuǎn)移生長(zhǎng)的報(bào)道。因此，隨著近幾年肝臟外科及醫(yī)學(xué)影像學(xué)的發(fā)展，對(duì)該類(lèi)患者實(shí)行積極的綜合治療后，可取得較理想的臨床效果。

（一）發(fā)病情況

自Mallory首例報(bào)告本癥以來(lái)，HCC侵犯膽管在臨床上才被重視。有文獻(xiàn)報(bào)道HCC合并膽管癌栓的發(fā)病率為1.3%～2.5%，而尸檢的發(fā)現(xiàn)率為10.1%～10.8%。

（二）發(fā)生機(jī)制

一般認(rèn)為，HCC主要通過(guò)以下途徑形成膽管癌栓：①癌細(xì)胞直接侵入薄壁的肝內(nèi)膽管；②癌細(xì)胞通過(guò)靜脈或淋巴管逆行侵入膽管壁；③癌細(xì)胞沿著神經(jīng)鞘的間隙侵入膽管壁；④PVTT侵犯鄰近膽管，侵入膽管的癌細(xì)胞向下持續(xù)生長(zhǎng)，即造成膽管阻塞而引起黃疸；⑤肝內(nèi)腫瘤轉(zhuǎn)移至膽管壁上的營(yíng)養(yǎng)血管，穿破膽管上皮，進(jìn)入膽管腔內(nèi)。侵入膽管的腫瘤向下持續(xù)生長(zhǎng)，充填肝外膽管，引起梗阻性黃疸。

（三）病理

肝細(xì)胞癌侵犯膽管多數(shù)發(fā)生在肝門(mén)區(qū)，其病理特點(diǎn)為肝內(nèi)病灶、膽管內(nèi)癌栓和膽管擴(kuò)張共存。侵入肝管壁的癌細(xì)胞向肝管腔內(nèi)方向生長(zhǎng)，多呈息肉狀突入肝管腔。癌栓多呈棕紅色、黃褐色或灰白色，組織松脆，似爛肉，可呈條索狀或柱狀，部分有蒂，多與膽管無(wú)緊密粘連，易從膽管壁剝出，但如與原發(fā)灶相連或侵入膽管壁，則可能引起較大出血。癌栓的組織病理學(xué)檢查顯示其細(xì)胞形態(tài)與原發(fā)灶相似，其間混有紅細(xì)胞及壞死組織，并可有血管供血。

（四）分型

Ueda等將HCC合并膽管癌栓分為4型：Ⅰ型，膽管癌栓位于左或右肝管但未達(dá)到會(huì)合部，通常無(wú)黃疸；Ⅱ型，膽管癌栓位于左或右肝管，已超過(guò)會(huì)合部，此型可以出現(xiàn)黃疸；Ⅲ型，癌栓已達(dá)到肝總管或總膽管；Ⅳ型，雙側(cè)肝管及肝外膽管均有癌栓，較少見(jiàn)。Ⅲ、Ⅳ型均可以較為嚴(yán)重的黃疸為首發(fā)癥狀。

我國(guó)第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院根據(jù)Ueda分類(lèi)，結(jié)合外科手術(shù)需要及便于預(yù)后判斷將其分為5型。Ⅰ型：與原發(fā)灶相連的癌栓侵入同側(cè)二級(jí)以上膽管。Ⅱ型：與原發(fā)灶相連的癌栓延伸至同側(cè)一級(jí)膽管。Ⅲa型：與原發(fā)灶相連的癌栓延伸至肝外膽管內(nèi)。Ⅲb型：癌栓延伸至對(duì)側(cè)膽管內(nèi)，致兩側(cè)肝內(nèi)膽管均擴(kuò)張。Ⅳa型：與原發(fā)灶相連的癌栓侵及同側(cè)肝內(nèi)或肝外膽管。Ⅳb型：癌栓延伸至對(duì)側(cè)膽管內(nèi)。Ⅴ型：肝外膽管內(nèi)孤立的癌栓，原發(fā)灶不明確。

（五）臨床表現(xiàn)和診斷

HCC侵犯血管形成PVTT常見(jiàn)，而侵犯膽管較少見(jiàn)。臨床上，因HCC合并膽管癌栓常可引起黃疸，故又被稱(chēng)為“黃疸型（icteric type）”或“淤膽型（cholestatic type）”HCC，占HCC患者的2%～8%。它兼有HCC和梗阻型黃疸兩種表現(xiàn)。Hu等報(bào)道本病的術(shù)前正確診斷率為50%。對(duì)于AFP陽(yáng)性，有乙肝病史，影像學(xué)表現(xiàn)膽管擴(kuò)張者，即使未發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)腫瘤，也應(yīng)考慮有膽管癌栓的存在。HCC患者如出現(xiàn)黃疸、便血或膽管炎癥狀，均應(yīng)注意有無(wú)膽管癌栓。本病多具有以下特點(diǎn)：①AFP增高；②肝炎病史（乙肝或丙肝）；③肝內(nèi)原發(fā)腫瘤；④膽管擴(kuò)張（肝內(nèi)和/或肝外）；⑤多數(shù)有黃疸。另外，堿性磷酸酶（AKP）明顯增高亦提示膽管梗阻。

（六）影像學(xué)檢查

目前用于診斷膽管癌栓的影像學(xué)檢查有超聲、MRI、CT、直接法膽系造影和PTCS等。

1.超聲表現(xiàn)　膽管栓塞的聲像表現(xiàn)主要為呈節(jié)段性的絮狀等回聲物充填膽管，肝內(nèi)膽管栓塞可見(jiàn)結(jié)節(jié)狀，肝外膽管擴(kuò)張的程度多為輕度。膽管完全梗阻時(shí)易被超聲檢出，未造成膽管的完全梗阻時(shí)則易被忽略。雖然普通超聲、彩色多普勒超聲甚至內(nèi)鏡超聲能發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)塊狀物，但鑒別膽管內(nèi)塊狀物性質(zhì)仍然困難，如腫塊是癌栓還是血凝塊，是HCC合并膽管癌栓還是膽管癌合并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移等。然而，超聲造影對(duì)明確診斷卻有一定優(yōu)勢(shì)，膽管癌栓大多出現(xiàn)與HCC病灶一樣的“快進(jìn)快出”改變，這可與血栓相區(qū)別，后者多出現(xiàn)“充盈缺損”的造影改變。

2.MRI表現(xiàn)　肝內(nèi)原發(fā)灶和膽管內(nèi)生長(zhǎng)的癌栓在MRI各序列像上信號(hào)均相似。T1WI上病變信號(hào)均低于肝實(shí)質(zhì)，較均勻；T2WI上病變信號(hào)略高于肝實(shí)質(zhì)，呈鑲嵌狀，部分病例原發(fā)病灶中央為更高信號(hào)區(qū)，系壞死液化所致。MRCP（magnetic resonance cholangiopancreatography）作為一種新的無(wú)創(chuàng)膽胰管成像技術(shù)，對(duì)HCC合并膽管癌栓具有重要的診斷價(jià)值。

3.CT表現(xiàn)?、俣嘁?jiàn)肝門(mén)結(jié)構(gòu)紊亂伴形狀不規(guī)則的低密度區(qū)；②部分或全部膽管擴(kuò)張，擴(kuò)張的膽管近肝門(mén)處可能中斷或不規(guī)則；③當(dāng)一支膽管被癌栓完全填塞時(shí)，也可無(wú)遠(yuǎn)端膽管擴(kuò)張的表現(xiàn)。三維螺旋CT膽管成像技術(shù)亦是一種很有前景的診斷技術(shù)。

MRI、CT檢查由于其密度分辨率高，加之系列斷面成像，不僅能顯示肝內(nèi)原發(fā)病灶及膽管內(nèi)生長(zhǎng)的癌栓，還能顯示兩者之間的關(guān)系，肝內(nèi)靜脈侵犯以及腹腔、腹膜后其他臟器有無(wú)轉(zhuǎn)移、淋巴結(jié)是否腫大等。

4.直接法膽系造影　主要包括內(nèi)鏡逆行胰膽管造影（endoscopic retrogradecholangio-pancreatography，ERCP）、經(jīng)皮肝穿刺膽管造影（percutaneous trans-hepatic cholangiography，PTC）及T管造影。

（1）ERCP：對(duì)膽管癌栓診斷敏感性較高，可表現(xiàn)為：①小卵圓形：邊緣稍模糊，密度均勻，梗阻側(cè)肝內(nèi)膽管無(wú)擴(kuò)張或輕度擴(kuò)張；②蠶蛹形：密度均勻，邊緣清楚，其近端膽管內(nèi)可見(jiàn)細(xì)小不規(guī)則透亮影，肝內(nèi)膽管輕、中度擴(kuò)張，以梗阻側(cè)為著；③燒杯狀：邊緣清楚，密度較高且欠均勻，左右肝管中度擴(kuò)張；④土豆形：呈分葉狀，部分邊緣缺損，內(nèi)部密度欠均勻，肝內(nèi)膽管重度擴(kuò)張伴膽管移位；⑤偏心移位形狹窄樣充盈缺損，肝總管移位，一側(cè)邊緣缺損，一側(cè)呈細(xì)線(xiàn)狀，肝內(nèi)膽管中度擴(kuò)張；⑥高腳酒杯狀：杯口樣充盈缺損，癌栓以下膽管形似酒杯腳。另有作者描述的“網(wǎng)球拍征”及“凝絮征”亦能較形象地表明膽管癌栓的影像特征。但ERCP檢查有一定的并發(fā)癥，如可引起膽管繼發(fā)性感染、膽管出血、急性胰腺炎以及十二指腸穿孔等。

（2）PTC：能較直觀地觀察癌栓的大小、位置及特點(diǎn)，有利于明確診斷和指導(dǎo)手術(shù)方式的選擇。它的顯影效果與造影劑的濃度、劑量有關(guān)。當(dāng)濃度較高且量較多時(shí)，只見(jiàn)肝外膽管擴(kuò)張，密度略感不均；濃度較低且量又較少時(shí)，則見(jiàn)肝外膽管殼狀顯示，常呈現(xiàn)管壁光滑完整的輪廓而管腔中空；當(dāng)濃度和劑量適中時(shí)，則可見(jiàn)肝外膽管內(nèi)充滿(mǎn)大小不一的絮狀影，它們的密度不均，邊緣不規(guī)則且模糊，造影劑充填于各絮團(tuán)之間的縫隙，呈線(xiàn)狀、條片狀，肝外膽管呈斑駁狀，猶如一試管內(nèi)盛滿(mǎn)含固態(tài)乳酪凝絮的液體，即所謂的“凝絮征”。

但PTC屬于有創(chuàng)性檢查，加之此類(lèi)患者凝血功能多較差，故選擇患者要慎重。一般先在B超引導(dǎo)下進(jìn)行經(jīng)皮肝穿刺膽管引流（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD），然后再予經(jīng)PTCD管造影，這樣不僅準(zhǔn)確性較高，而且可以同時(shí)達(dá)到減黃的治療目的。

T管造影作為術(shù)前診斷應(yīng)用較少，多于術(shù)后復(fù)查有無(wú)殘存癌栓及其他占位性病變。另外，有作者報(bào)道行TACE后發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)有碘油沉積，并以此來(lái)診斷肝管內(nèi)癌栓的存在，術(shù)后病理檢查證實(shí)HCC原發(fā)灶和膽管內(nèi)癌栓均呈凝固性壞死。

5.術(shù)中膽管造影或術(shù)中膽管鏡　有助于判斷膽管癌栓的部位和范圍，了解栓子與膽管壁的關(guān)系，從而指導(dǎo)手術(shù)治療，盡可能徹底清除膽管癌栓。

（七）治療

由于膽管癌栓并不像PVTT那樣存在全身轉(zhuǎn)移可能，因此，對(duì)膽管癌栓的治療應(yīng)積極采取以手術(shù)治療為主的綜合性治療。一般認(rèn)為，只要HCC合并膽管癌栓的患者符合以下條件，均應(yīng)盡早爭(zhēng)取施行手術(shù)：①全身情況良好，無(wú)重要臟器嚴(yán)重功能障礙；②肝功能基本正常，Child-pugh分級(jí)B級(jí)以上；③肝內(nèi)病灶局限于一葉或半肝內(nèi)，膽管癌栓非彌漫性；④無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

1.手術(shù)治療　根治性手術(shù)是HCC合并膽管癌栓的患者獲得長(zhǎng)期生存的唯一途徑。手術(shù)治療的原則是切除肝臟腫瘤，解除膽管梗阻和清除膽管癌栓。手術(shù)的指征和方式視原發(fā)灶的部位、大小以及肝功能等情況而定。對(duì)于那些不能切除原發(fā)腫瘤的病例，手術(shù)如能有效地解除膽管梗阻，也應(yīng)采取積極的態(tài)度，以改善患者生活質(zhì)量和延長(zhǎng)生命。常用的手術(shù)方式有以下幾種。

（1）HCC切除加膽管癌栓清除術(shù)：該術(shù)式是本病最為理想的術(shù)式，其療效類(lèi)似于未侵犯膽管的HCC的切除。它的優(yōu)點(diǎn)在于：①切除了HCC原發(fā)病灶，防止癌栓繼續(xù)侵入膽管；②清除了膽管癌栓，解除了膽管高壓，改善了肝臟功能；③使后續(xù)治療得以順利進(jìn)行。對(duì)Ⅰ、Ⅱ型患者，可行半肝切除或腫瘤根治性切除加膽管斷面掏取癌栓；Ⅲ型患者可行半肝切除或腫瘤切除，經(jīng)肝斷面膽管與膽總管切口會(huì)師，確保取凈栓子；Ⅳ型患者行腫瘤根治性切除加膽總管切開(kāi)取栓。癌栓清除后，如膽總管切開(kāi)者常規(guī)留置T管，備術(shù)后T管造影、膽管鏡檢查，如有癌栓存留，可予膽管鏡取栓，膽管灌注化療藥消滅殘存的癌細(xì)胞。

（2）HCC切除加膽腸內(nèi)引流術(shù)：肝外膽管切除的指征為癌栓與膽管壁粘連緊密，原發(fā)癌侵犯會(huì)合部，或者是癌栓較大難以取出。手術(shù)方式為半肝切除，肝總管、膽總管切除，健側(cè)肝管空腸吻合術(shù)。

（3）膽管探查取栓術(shù)：HCC多伴有較嚴(yán)重的肝硬化，結(jié)節(jié)樣改變明顯，因此部分患者即使是手術(shù)中也未見(jiàn)肝臟腫瘤；還有相當(dāng)一部分患者腫瘤較大或腫瘤侵犯第一、二肝門(mén)及周?chē)匾?，原發(fā)腫瘤無(wú)法切除，此時(shí)可行膽管切開(kāi)取栓，引流減壓。需要注意的是膽管單純?nèi)∷〞r(shí)，可出現(xiàn)膽管出血，有時(shí)量很大，術(shù)中可用腎上腺素紗條壓迫止血，同時(shí)行肝動(dòng)脈結(jié)扎，T管引流。

（4）肝動(dòng)脈結(jié)扎加膽管取栓引流術(shù)：膽總管切開(kāi)取栓后放置T管引流，附加肝動(dòng)脈結(jié)扎，既有助于防止取栓后膽管出血，也有利于原發(fā)病灶的治療。

（5）TAE加膽管取栓引流術(shù)：膽管癌栓與HCC原發(fā)灶接受同一動(dòng)脈供血，因此TAE可同時(shí)控制原發(fā)灶和膽管癌栓的生長(zhǎng)，對(duì)腫瘤無(wú)法切除的患者也是一種積極的治療方法。當(dāng)然，TAE可在膽管引流術(shù)同時(shí)進(jìn)行，也可在術(shù)后介入放射下進(jìn)行。

（6）肝移植：在國(guó)外，小肝癌是肝移植的主要適應(yīng)證，而大肝癌和手術(shù)無(wú)法切除的肝癌是否適合做肝移植尚存在爭(zhēng)議。目前，國(guó)內(nèi)外移植中心均有開(kāi)展對(duì)HCC合并膽管癌栓患者的肝移植手術(shù)，均認(rèn)為對(duì)于合并膽管癌栓的晚期HCC患者，如未合并門(mén)靜脈、肝靜脈癌栓，肝移植也不失為一種積極、有效的治療方法。

2.其他治療　根據(jù)治療的目的可分為兩類(lèi)，即一種為針對(duì)原發(fā)腫瘤和膽管癌栓的治療，另一種為減黃治療。

（1）對(duì)于無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除的病例，可針對(duì)原發(fā)腫瘤和膽管癌栓進(jìn)行PRFT、PMWT、PEI、TACE、3D-CRT、HIFU以及全身化療等治療。

（2）對(duì)于不能耐受手術(shù)、伴有黃疸的病例，內(nèi)鏡下取栓并置放鼻膽管或膽管支架管引流、介入放射下經(jīng)皮肝穿刺膽管內(nèi)外引流術(shù)或置放內(nèi)支架管、超聲下PTCD等，都可在一定程度上解除膽管高壓，減輕黃疸程度，起到改善肝臟功能的作用。

（八）預(yù)后

以往普遍認(rèn)為HCC合并膽管癌栓的病程發(fā)展迅速，預(yù)后不良。而Shiomi等通過(guò)多變量分析認(rèn)為浸潤(rùn)性生長(zhǎng)和多發(fā)腫瘤是預(yù)后不良的獨(dú)立性預(yù)測(cè)因素，而膽管癌栓并不影響預(yù)后，HCC合并膽管癌栓患者術(shù)后3年生存率可達(dá)47%，5年生存率達(dá)28%。有資料顯示，行肝腫瘤切除＋膽管癌栓清除術(shù)的患者中位生存期為23.5個(gè)月，最長(zhǎng)者術(shù)后5年多仍然無(wú)瘤生存，而單純?nèi)∷ǎ懝芤髡?，中位生存期僅為6.1個(gè)月，最長(zhǎng)存活時(shí)間為9個(gè)月。可見(jiàn)，膽管癌栓并不是原發(fā)性肝癌的晚期表現(xiàn)，積極的外科治療可獲得較好的治療效果。

六、HCC合并肺轉(zhuǎn)移

一般認(rèn)為肝內(nèi)轉(zhuǎn)移是HCC最早、最常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移方式，而肝外轉(zhuǎn)移相對(duì)較少。但我國(guó)有研究表明：在500例HCC尸檢中，發(fā)現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移306例，比例高達(dá)61.2%，其中肺轉(zhuǎn)移最多見(jiàn)，為232例，占所有病例的46.4%，占肝外轉(zhuǎn)移的75.8%。同時(shí)國(guó)外也有相關(guān)報(bào)道：HCC尸檢中發(fā)現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移的概率高達(dá)41.6%以上。因此，HCC合并肺轉(zhuǎn)移是比較常見(jiàn)的現(xiàn)象，應(yīng)給予足夠重視。

（一）發(fā)生機(jī)制

眾所周知，HCC具有向門(mén)靜脈和肝靜脈內(nèi)發(fā)展的趨勢(shì)，且易在門(mén)靜脈及肝靜脈內(nèi)形成癌栓；肝靜脈癌栓脫落即可進(jìn)入下腔靜脈，然后入肺循環(huán)栓塞肺小動(dòng)脈，繼而形成肺部轉(zhuǎn)移灶；門(mén)靜脈癌栓脫落除導(dǎo)致肝內(nèi)轉(zhuǎn)移外，其也可經(jīng)HCC內(nèi)較多的門(mén)靜脈-肝靜脈短路進(jìn)入下腔靜脈。肺臟轉(zhuǎn)移發(fā)生率最高的原因主要有：①肺臟是體循環(huán)的“第一過(guò)濾器”，是全身血液必經(jīng)之地，且肺循環(huán)是低壓系統(tǒng)，血流緩慢，癌細(xì)胞易于滯留；②肺臟存在肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈的雙重血管分布，血運(yùn)極為豐富。

（二）肺轉(zhuǎn)移瘤的血供

HCC肺轉(zhuǎn)移瘤體的血供多較豐富。血管造影顯示，轉(zhuǎn)移病灶由肺動(dòng)脈和支氣管動(dòng)脈雙重供血，這點(diǎn)是與原發(fā)性肺癌的最大區(qū)別，后者主要由支氣管動(dòng)脈供血。另外，轉(zhuǎn)移瘤的血供還取決于腫瘤在肺內(nèi)的分布，越靠近肺周邊，肺動(dòng)脈供血越明顯，而肺野中內(nèi)帶的轉(zhuǎn)移瘤以支氣管動(dòng)脈供血為主。

（三）臨床表現(xiàn)

由于HCC多通過(guò)血液循環(huán)途徑轉(zhuǎn)移，很少侵犯或阻塞支氣管，因此患者早期肺部癥狀不明顯，少數(shù)胸片發(fā)現(xiàn)明顯病灶時(shí)仍無(wú)肺部臨床體征，痰癌細(xì)胞檢查陽(yáng)性率較低。隨著肺內(nèi)病灶的發(fā)展，可出現(xiàn)咳嗽、胸悶、咯血、胸痛、胸水等癥狀，廣泛轉(zhuǎn)移者可致呼吸困難。部分患者大量癌細(xì)胞進(jìn)入血液后可導(dǎo)致廣泛的肺毛細(xì)血管內(nèi)癌栓形成，最后可因呼吸衰竭而死亡。

（四）診斷

當(dāng)HCC確診的同時(shí)或HCC治療一段時(shí)間后出現(xiàn)肺內(nèi)病灶，應(yīng)首先考慮肺部轉(zhuǎn)移可能。一般由胸部X線(xiàn)發(fā)現(xiàn)肺內(nèi)病灶，再通過(guò)胸部CT進(jìn)一步確診。

1.胸部X線(xiàn)　X線(xiàn)片上多數(shù)表現(xiàn)為結(jié)節(jié)狀，少數(shù)表現(xiàn)為斑點(diǎn)狀、云絮狀或粟粒樣。病灶一般呈球形，也有的呈卵圓形。病灶較小時(shí)密度較低，邊緣欠整齊；病灶增大至一定體積時(shí)外形變整齊，邊緣變光滑；也有的呈大小不等的云團(tuán)狀，轉(zhuǎn)移灶的密度比較均勻。一般來(lái)說(shuō)，HCC肺轉(zhuǎn)移灶比泌尿、生殖及骨骼系統(tǒng)的惡性腫瘤肺轉(zhuǎn)移灶的密度要低一些。多數(shù)為多發(fā)，少數(shù)為單發(fā)。多發(fā)者中，又以?xún)煞味喟l(fā)者為多。一側(cè)肺多發(fā)者中，右側(cè)較多見(jiàn)。多發(fā)者早期僅少數(shù)幾個(gè)病灶散布于兩肺，多位于兩肺的中下部，肺尖較少見(jiàn)，晚期病灶滿(mǎn)布兩肺，且從上至下逐漸增多，逐漸增大，下肺野病灶可融合成片。病灶一般以?xún)蓚?cè)心膈角區(qū)為多，體積也相應(yīng)較大，且以右側(cè)心膈角區(qū)最為密集。單發(fā)者一般為結(jié)節(jié)狀，多位于中下肺野。有時(shí)可侵犯支氣管致肺不張。

除肺實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移灶有上述表現(xiàn)外，當(dāng)出現(xiàn)肺門(mén)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移時(shí)，在胸片上也可有相應(yīng)表現(xiàn)：兩肺門(mén)腫大增濃，可伴有上縱隔陰影增寬，肺紋理增多增粗，沿肺紋理有異常條狀陰影和細(xì)小點(diǎn)狀陰影，邊緣模糊；條狀陰影可交織成網(wǎng)狀，也可聚集成片狀，多見(jiàn)于中下肺野；病變廣泛者可使整個(gè)肺野呈磨砂玻璃樣改變。

2.胸部CT 是目前診斷HCC合并肺轉(zhuǎn)移最敏感、有效的檢查方法，其可以發(fā)現(xiàn)直徑小于3mm的小結(jié)節(jié)。由于HCC組織具有高度的生物學(xué)侵蝕性，易造成局部血管的間質(zhì)反應(yīng)，可在CT上出現(xiàn)局部肺紋理的明顯模糊、紊亂。隨著病灶增大而逐漸在CT上表現(xiàn)出粟粒樣、小斑塊等形狀；由于瘤-肺界面的侵蝕性較大，故此時(shí)病灶邊界模糊、毛糙；當(dāng)病灶進(jìn)一步增大達(dá)直徑1cm時(shí)，周?chē)闻菔軌憾诓≡钪車(chē)?，使病灶邊界轉(zhuǎn)為清楚銳利。增強(qiáng)CT可見(jiàn)病灶強(qiáng)化改變。HCC侵犯支氣管可致肺不張。

淋巴管轉(zhuǎn)移早期表現(xiàn)為類(lèi)似肺水腫的間質(zhì)紋理變化，此時(shí)不易判斷；至典型階段，則呈現(xiàn)為自肺門(mén)向周?chē)由斓牟灰?guī)則條索狀陰影，其間雜以小點(diǎn)狀致密影，如連珠狀，稱(chēng)之為癌性淋巴管炎。同時(shí)因淋巴回流受阻，可出現(xiàn)小葉間隔線(xiàn)和胸腔積液。

（五）治療

有研究表明，和HCC骨轉(zhuǎn)移患者生存期為5.5個(gè)月、癌栓轉(zhuǎn)移者為8個(gè)月（放療）和4個(gè)月（非放療）相比，HCC肺轉(zhuǎn)移后生存期為264天（8.8個(gè)月），較前兩者長(zhǎng)。而且死因多為肝內(nèi)腫瘤發(fā)展導(dǎo)致肝衰竭，極少因肺轉(zhuǎn)移導(dǎo)致死亡者。因此，建議HCC合并肺轉(zhuǎn)移的治療應(yīng)在積極治療肝內(nèi)原發(fā)灶的同時(shí)，對(duì)肺轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行綜合、個(gè)性化治療。目前比較常用的治療肺轉(zhuǎn)移的方法有介入化療、手術(shù)切除、3D-CRT及全身化療。

1.介入治療　目前應(yīng)用最為廣泛，因其在解剖學(xué)和介入技術(shù)上較易實(shí)施，可在TACE治療肝內(nèi)病灶的同時(shí)進(jìn)行肺動(dòng)脈灌注（pulmonary arterial infusion，PAI）、支氣管動(dòng)脈灌注（bronchial arterial infusion，BAI）或肺動(dòng)脈化療藥盒埋置術(shù)治療。程潔敏等報(bào)道肺動(dòng)脈化療藥盒埋置術(shù)治療HCC肺轉(zhuǎn)移3個(gè)月后，35.5%的肺轉(zhuǎn)移灶明顯縮小。且這種治療方式操作簡(jiǎn)便、并發(fā)癥少、療效確切，是治療HCC肺轉(zhuǎn)移的有效方法。武興杰等認(rèn)為在TACE后進(jìn)行BAI可有效殺滅直徑＜1mm的轉(zhuǎn)移灶，預(yù)防HCC肺轉(zhuǎn)移的發(fā)生，其用藥量?jī)H為常規(guī)劑量的1/4或1/5，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。張樹(shù)民等對(duì)37例兩肺多發(fā)轉(zhuǎn)移癌患者采用PAI、BAI或肺動(dòng)脈化療藥盒埋置術(shù)（每月泵內(nèi)注入化療藥物，持續(xù)進(jìn)行肺動(dòng)脈灌注），而其余53例未行任何治療，結(jié)果表明治療組肺轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間的均值為（620±105）天，中位值為547（15～1　052）天，而肺轉(zhuǎn)移灶未治療組肺轉(zhuǎn)移后生存時(shí)間均值為（210±26）天，中位值為161（6～923）天。

2.手術(shù)切除　Lam等報(bào)道48例HCC肺轉(zhuǎn)移病例，對(duì)9例孤立肺部復(fù)發(fā)灶進(jìn)行手術(shù)切除，術(shù)后進(jìn)行輔助化療，患者中位生存期為42個(gè)月，術(shù)后5年生存率達(dá)到67%。Lo等報(bào)道，對(duì)12例患者肺或腹腔存在的孤立復(fù)發(fā)灶行手術(shù)切除后，其平均存活時(shí)間為20個(gè)月，6例患者的無(wú)瘤生存期超過(guò)了1年。國(guó)內(nèi)湯釗猷等總結(jié)HCC術(shù)后長(zhǎng)期存活的113例病例中發(fā)現(xiàn)5例有肺轉(zhuǎn)移，對(duì)其行肺切除術(shù)，其中3例存活20年以上。因此，對(duì)于肺復(fù)發(fā)灶孤立、局限、能夠進(jìn)行根治性切除，且排除其他部位復(fù)發(fā)灶的存在的HCC肺轉(zhuǎn)移病例應(yīng)積極予以手術(shù)，術(shù)后配合綜合治療，可以獲得長(zhǎng)期高質(zhì)量生活的機(jī)會(huì)。

3.3D-CRT 阮亞明等治療42例僅限于肺部、直徑＜2cm的轉(zhuǎn)移病灶而無(wú)肝臟復(fù)發(fā)的HCC病例，其中3D-CRT治療組為26例，介入治療組為16例，隨訪18個(gè)月，3D-CRT治療組肺轉(zhuǎn)移癌的有效控制率、縮小率、消失率分別是100%、57.69%和38.46%，而介入治療組的分別是62.50%、50%和18.75%，另外3D-CRT治療組在治療過(guò)程中沒(méi)有出現(xiàn)明顯的肺野損傷和骨髓抑制，患者耐受性較好，明顯優(yōu)于介入治療組。丁廣成等利用3D-CRT治療15例HCC肺轉(zhuǎn)移病例，效果良好，生存1年以上者有6例，據(jù)此認(rèn)為對(duì)于化療后出現(xiàn)轉(zhuǎn)移或轉(zhuǎn)移后化療效果欠佳的肺轉(zhuǎn)移，3D-CRT治療是一個(gè)較好的選擇，對(duì)于肺轉(zhuǎn)移灶直徑＜5mm的患者療效較好。