【概述】

兒童骨髓增生異常綜合征（MDS）是造血干細(xì)胞增殖、分化異常所致的造血功能異常。曾稱兒童難治性貧血。主要表現(xiàn)為外周血一系或二系細(xì)胞減少或全血細(xì)胞減少，骨髓一系或一系以上造血細(xì)胞發(fā)育異常。非常少見，年發(fā)病率為（0.8～1.8）/106人，中國迄今尚無報(bào)道。29%～44%的患兒存在先天遺傳性的易感因素。有遺傳性易感因素的患兒常于出生后很快出現(xiàn)MDS，多在2歲左右確診。原發(fā)性兒童MDS的中位年齡為7歲，男女比例相等。目前認(rèn)為，兒童伴有Down綜合征的MDS，是一種獨(dú)立的疾病實(shí)體，已不屬于兒童MDS。

【臨床特點(diǎn)】

無特異性臨床表現(xiàn)，最常見乏力、倦怠，皮膚、黏膜蒼白、感染及出血等與全血細(xì)胞減少相關(guān)的病征。可見感染引起的淋巴結(jié)腫大，常無肝脾大?？捎胁煌鞴倩蛳到y(tǒng)的先天性異常。約有20%的患兒無任何癥狀和體征。

成人MDS診斷標(biāo)準(zhǔn)不適用于兒童MDS，成人MDS的國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)對兒童MDS的預(yù)后判斷價(jià)值也很小。兒童MDS的WHO分型標(biāo)準(zhǔn)，參見表3-7。

兒童難治性血細(xì)胞減少(refractory cytopenia of childhood，RCC)是兒童MDS最常見的亞型，約占兒童MDS的50%。伴環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞的難治性貧血和伴獨(dú)立的5q-染色體異常的MDS在兒童中相當(dāng)罕見。兒童MDS多表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞減少和血小板減少[半數(shù)以上患兒的中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.0×109/L和（或）血小板計(jì)數(shù)低于正常]，貧血不常見。此外，兒童MDS的骨髓增生減低較老年MDS患者更常見。成熟紅細(xì)胞MCV和血紅蛋白F(HbF)常增高。外周血涂片紅細(xì)胞大小不等，可見大紅細(xì)胞和巨大血小板，中性粒細(xì)胞可呈假性Pelger-Huёt畸形和（或）胞質(zhì)顆粒減少。兒童難治性貧血伴原始細(xì)胞增多（RAEB）表現(xiàn)為外周血原始細(xì)胞占2%～19%、骨髓原始細(xì)胞占5%～19%（與成人RAEB的診斷標(biāo)準(zhǔn)相同）。兒童RAEB-1和RAEB-2的預(yù)后意義尚不明確。

西方國家的兒童MDS中7%～8%為治療相關(guān)的繼發(fā)性MDS(t-MDS)，多繼發(fā)于細(xì)胞毒性化療（烷化劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅱ抑制藥）或放療，骨髓表現(xiàn)為明顯的三系發(fā)育異常及不同程度的原始細(xì)胞增多，骨髓增生低下及骨髓纖維化相對較多。幾乎所有的治療相關(guān)性MDS都有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，多為復(fù)雜核型，常有7號、5號染色體的異常。發(fā)生治療相關(guān)性MDS的最常見遺傳性疾病是Fanconi貧血。國內(nèi)尚無相關(guān)資料報(bào)道。

【實(shí)驗(yàn)室檢查】

1.血象　約半數(shù)患兒貧血（血紅蛋白＜100g/L），3/4的患兒血小板＜150×109/L;嚴(yán)重者中性粒細(xì)胞絕對數(shù)(ANC)降低或缺乏中性粒細(xì)胞，繼發(fā)感染。表現(xiàn)為全血細(xì)胞減少的病例約占1/3。

部分類型的兒童MDS外周血涂片可見原始細(xì)胞，大多數(shù)病例的紅細(xì)胞巨幼樣變隨年齡增長而增多。RCC外周血涂片的典型特征是異形紅細(xì)胞大小不等和巨大紅細(xì)胞增多，紅細(xì)胞可著色不均;血小板常大小不等，偶見巨大血小板;中性粒細(xì)胞可明顯減少，粒細(xì)胞形態(tài)也可異常（但不如紅系明顯），伴假-Pelger-Huёt核和（或）中性粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒減少;原始細(xì)胞缺乏或占白細(xì)胞數(shù)的＜2%，當(dāng)原始細(xì)胞比例占白細(xì)胞的2%～19%時(shí)，應(yīng)考慮RAEB的可能。

表3-7　修訂的兒童MDS WHO分型(2003年)

2.骨髓　RCC是兒童MDS最常見的類型，也是最難診斷的類型之一。特別是在缺乏細(xì)胞遺傳學(xué)資料的情況下，需要通過仔細(xì)評估血液學(xué)特征及臨床表現(xiàn)進(jìn)行診斷。MDS的診斷一般需要至少二系以上的細(xì)胞發(fā)育異常的證據(jù)，或僅有一系發(fā)育異常，但發(fā)育異常細(xì)胞比例>10%。

骨髓以原始細(xì)胞增多最明顯，多數(shù)增生活躍或明顯活躍，伴二系或三系發(fā)育異常，其表現(xiàn)與成人MDS相似。

紅系異常包括核出芽、多核、核碎裂、核間橋和巨幼樣變。粒系異常表現(xiàn)為胞質(zhì)偽足，中、晚幼粒細(xì)胞胞質(zhì)著色不勻，特異性顆粒減少或缺如，粗桿狀核及核質(zhì)發(fā)育不平衡,假性Pelger-Huёt畸形，可現(xiàn)環(huán)形核及雙核，最突出的是中性粒細(xì)胞胞質(zhì)顆粒減少和核分葉異常。不見環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞。原始細(xì)胞比例增高（5%～19%）或見到原始粒細(xì)胞簇有助于RAEB的診斷，且為MDS轉(zhuǎn)為急性白血病的最主要的早期細(xì)胞學(xué)指標(biāo)。

巨核細(xì)胞系發(fā)育異常表現(xiàn)為淋巴樣小巨核、單圓核小巨核、雙圓核或多圓核巨核細(xì)胞;血小板小且形態(tài)異?；虬榫薮笱“?巨核細(xì)胞缺乏或極少，出現(xiàn)小巨核細(xì)胞是提示RCC的一個(gè)重要指標(biāo)。

3.細(xì)胞化學(xué)　與成人MDS相似，有核紅細(xì)胞常呈PAS染色陽性。淋巴樣小巨核細(xì)胞胞質(zhì)呈細(xì)小顆粒狀或塊狀PAS陽性，酸性磷酸酶(ACP)、中性非特異性酯酶（ANE）、酸性非特異性酯酶（ANAE）呈彌散型弱陽性。對氟化鈉抑制不敏感。過氧化物酶（POX）、蘇丹黑B（SBB）、特異性酯酶（CE）和丁酸酯酶（NBE）陰性。其他發(fā)育異常巨核細(xì)胞的PAS、ACP、ANE和ANAE也陽性。但與正常巨核細(xì)胞比較，強(qiáng)度明顯減低。

【骨髓病變特點(diǎn)】

骨髓活檢易于確定造血組織真正的增生程度，有無造血細(xì)胞分布異常，發(fā)育異常及骨髓纖維化等。

兒童MDS最明顯的特征是造血細(xì)胞分布紊亂和幼稚細(xì)胞相對比成人的多見。骨髓基質(zhì)也可異常，例如網(wǎng)硬蛋白增加，吞噬含鐵血黃素的巨噬細(xì)胞增多等。

與成人RA相反，大多數(shù)的兒童RC患者顯示骨髓增生程度明顯減低，減低至同齡正常兒童骨髓的5%～10%。

紅系細(xì)胞增生顯著，可見幼稚紅系細(xì)胞成熟停滯而出現(xiàn)的同一階段幼稚紅系細(xì)胞增生（“熱點(diǎn)”現(xiàn)象），用GPA單抗免疫組化染色可顯示出均一性片狀分布的紅系幼稚細(xì)胞增生。紅系發(fā)育異常包括雙核、不規(guī)則形中幼紅細(xì)胞、紅系巨幼樣變等。核分裂增多表明紅系增生活躍，而外周血卻呈貧血狀態(tài)，是無效造血的表現(xiàn)。

粒系輕至中度增生減低，骨髓原始細(xì)胞<5%，骨髓活檢組織用CD34、CD117單抗免疫組化染色有助于確定原始細(xì)胞比例。ALIP多見于RAEB型MDS。

巨核細(xì)胞數(shù)量可正常、減少或增多。RC的巨核細(xì)胞顯著減少或缺乏。罕見或不見小巨核細(xì)胞，由于小巨核細(xì)胞對確診RCC有重要意義，因此應(yīng)連續(xù)切多張骨髓活檢切片仔細(xì)尋找單圓核巨核細(xì)胞，或用CD41、CD42b、CD61等單抗做免疫組織化學(xué)染色檢測發(fā)育異常的巨核細(xì)胞。

【免疫表型】

干祖細(xì)胞表達(dá)CD34和CD117，原粒細(xì)胞MPO（+）、原單核細(xì)胞Lysozyme（+）、母細(xì)胞性漿細(xì)胞樣樹突狀細(xì)胞CD123（+），紅系細(xì)胞GPA（+）,巨核細(xì)胞CD61(gpⅢa)、CD41(gpⅡb/Ⅲa)和CD42b(gpⅠb)（+）。CD34、CD117和Ki-67（+）細(xì)胞增多提示RC向更加侵襲性的RAEB轉(zhuǎn)化。MPO、Lysozyme、GPA和CD61(gpⅢa)組合做免疫組化染色有助于鑒別原粒細(xì)胞或原紅、原巨核細(xì)胞的數(shù)量、分布和增生狀況，并可區(qū)別ALIP的真?zhèn)?，尤其可以識(shí)別發(fā)育不良的巨核細(xì)胞。

【遺傳學(xué)】

約80%的兒童MDS有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，其中半數(shù)以上表現(xiàn)為7號染色體單體或del(7q)。這些病例中，有2/3的患兒不伴有其他染色體異常。兒童MDS很少有5號染色體單體或5q-。歐洲兒童MDS工作組(European Working Group of MDS in Childhood,EWOG-MDS)的前瞻性研究表明,半數(shù)以上的RC患兒核型正常，主要的異常為單體7，8號染色體三體和其他異常。

治療相關(guān)性（繼發(fā)性）兒童MDS一般見于原發(fā)惡性腫瘤治療后2～7年。90%的繼發(fā)性兒童MDS出現(xiàn)克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常，大部分患兒有7號、5號及11q23染色體相關(guān)的細(xì)胞遺傳學(xué)異常，而-Y、20q-、5q-等預(yù)后良好的細(xì)胞遺傳學(xué)異常很少單獨(dú)出現(xiàn)于兒童MDS中。

約有1/3的MDS病例有遺傳易感性疾病，如Fanconi貧血、Shwachman綜合征、Kostmann病、Bloom綜合征等。這些患兒中，許多有獲得性7號染色體丟失。

【診斷要點(diǎn)】

新的WHO分類中，遺傳性骨髓衰竭綜合征已經(jīng)從MDS里去除。

兒童MDS最低診斷標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)至少具備下列的2項(xiàng):①持續(xù)性不能解釋的血細(xì)胞減少[中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和（或）貧血];②形態(tài)學(xué)上至少存在二種髓系細(xì)胞發(fā)育不良或單種髓系細(xì)胞發(fā)育不良細(xì)胞超過10%;③造血細(xì)胞存在獲得性克隆性細(xì)胞遺傳學(xué)異常;④骨髓原始細(xì)胞比例增高(RC＜5%，RAEB≥5%)。

【鑒別診斷】

兒童MDS須與下述疾病鑒別。①微小病毒B19和其他病毒感染所致的兒童期短暫幼紅細(xì)胞減少癥;②EB病毒感染相關(guān)性噬血細(xì)胞綜合征;③營養(yǎng)不良、代謝性疾病導(dǎo)致繼發(fā)性骨髓增生異常（可通過骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、臨床特點(diǎn)和血清學(xué)檢查鑒別）;④遺傳性骨髓衰竭性疾病(范可尼貧血、先天性角化不良、Shwachmann-Diamond綜合征、無巨核細(xì)胞血小板減少癥和伴尺橈骨融合的全血細(xì)胞減少等），可通過骨骼系統(tǒng)及其他器官異常、既往史、家族史和實(shí)驗(yàn)室檢查鑒別，對所有兒童原發(fā)性MDS患者均須進(jìn)行染色體斷裂試驗(yàn)、細(xì)胞周期檢測、蛋白印記、突變分析等以明確是否存在范可尼貧血;⑤與再生障礙性貧血（AA）鑒別，大多數(shù)兒童RC的臨床和骨髓病理變化與兒童AA的表現(xiàn)有重疊，故需鑒別。

【預(yù)后】

染色體核型是影響兒童MDS進(jìn)展和生存的最重要因素。具有7號染色體單體異常的RC型兒童MDS發(fā)生進(jìn)展的中位時(shí)間＜2年。具有8號染色體三體和其他染色體核型異常的患兒可有較長的穩(wěn)定期。治療相關(guān)性MDS患兒的預(yù)后差，大部分死于骨髓衰竭或進(jìn)展為AML。對具有7號染色體單體或復(fù)雜染色體核型的患兒，造血干細(xì)胞移植是可選的早期治療方法，也是唯一能治愈的方法。由于患兒早期骨髓衰竭至少有一部分由造血細(xì)胞生成的T細(xì)胞免疫抑制介導(dǎo)，因此，免疫抑制治療能為部分RCC患兒提供一項(xiàng)可能成功治療的策略。

Passmore等提出了評估兒童MDS預(yù)后的“FPC”積分系統(tǒng)，即在診斷兒童MDS時(shí)，每出現(xiàn)下列一種情況累計(jì)1分:HbF>0.10;血小板計(jì)數(shù)≤40×109/L;復(fù)雜染色體核型異常（超過2種結(jié)構(gòu)或數(shù)量上的克隆性染色體異常）。該法積分為0的患兒組5年生存率為61.6%，積分為2或3的患兒組均在診斷后4年內(nèi)死亡。血清鐵蛋白(SF)和乳酸脫氫酶（LDH）明顯升高及伴發(fā)嗜酸性粒細(xì)胞增多均為預(yù)后不良指標(biāo)。

(陳振萍)