（一）乳糜微粒的代謝

乳糜微粒（M）由小腸黏膜細(xì)胞合成。脂肪消化吸收時(shí)，由小腸黏膜細(xì)胞再合成甘油三酯，連同合成及吸收的磷脂、膽固醇以及載脂蛋白形成新生的CM。新生CM經(jīng)淋巴系統(tǒng)進(jìn)入血液，從HDL獲得ApoC及ApoE，并將部分ApoAⅠ、ApoAⅡ、ApoAⅣ轉(zhuǎn)移給HDL，成為成熟的CM。成熟CM中ApoCⅡ能夠激活毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase，LPL），使CM中甘油三酯及磷脂逐步水解，產(chǎn)生甘油、脂肪酸及溶血磷脂。加入ApoCⅡ后，LPL活性可增加10～50倍。隨著CM內(nèi)核甘油三酯不斷被水解，釋出的大量脂肪酸被心肌、骨骼肌、脂肪組織及肝組織攝取利用，CM顆粒逐步脫去甘油三酯變小，表面過多的ApoAⅠ、ApoAⅡ、ApoAⅣ、ApoC、磷脂及膽固醇離開CM顆粒，形成新生HDL。CM最后轉(zhuǎn)變成富含膽固醇酯、ApoB48及ApoE的CM殘粒（remnant），經(jīng)胞吞作用進(jìn)入肝細(xì)胞。正常人CM在血漿中代謝迅速，半壽期為5～15min，因此正常人空腹12～14 h血漿中不含CM。因此，乳糜微粒是運(yùn)送外源性甘油三酯的主要形式（圖4－13）。

圖4－13 乳糜微粒的代謝途徑

（二）極低密度脂蛋白的代謝

極低密度脂蛋白（VLDL）主要由肝細(xì)胞合成。肝細(xì)胞以葡萄糖生成的以及脂肪組織動(dòng)員來的脂肪酸和甘油為原料，合成內(nèi)源性甘油三酯，再加上ApoB100、ApoE以及磷脂、膽固醇等即形成VLDL。直接分泌入血，從HDL獲得ApoC，其中ApoCⅡ激活毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞表面的LPL。VLDL中的甘油三酯經(jīng)LPL作用逐步水解，水解釋出的脂肪酸和甘油供肝外組織利用。VLDL顆粒逐漸減小，其組成也發(fā)生改變。VLDL表面的ApoC、磷脂及膽固醇向HDL轉(zhuǎn)移，而HDL膽固醇酯又轉(zhuǎn)移到VLDL。該過程不斷進(jìn)行，VLDL中甘油三酯不斷減少，膽固醇酯逐漸增加，ApoB100及ApoE相對(duì)增加，顆粒逐漸變小，密度逐漸增加，形成中間密度脂蛋白（IDL）。肝細(xì)胞膜LRP可識(shí)別和結(jié)合IDL，因此部分IDL被肝細(xì)胞攝取、降解。未被肝細(xì)胞攝取的IDL（在人約占總IDL的50％，在大鼠約占10％），其甘油三酯被LPL及肝脂肪酶（hepatic lipase，HL）進(jìn)一步水解，表面ApoE轉(zhuǎn)移至HDL。這樣，IDL中剩下的脂質(zhì)主要是膽固醇酯，剩下的載脂蛋白只有ApoB100，轉(zhuǎn)變?yōu)長(zhǎng)DL。VLDL在血液中的半壽期為6～12h。VLDL的生理功能是把內(nèi)源性的甘油三酯轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織（圖4－14）。

圖4－14 極低密度脂蛋白的代謝途徑

（三）低密度脂蛋白的代謝

低密度脂蛋白（LDL）是由極VLDL在血漿中轉(zhuǎn)變而來。LDL是富含膽固醇的脂蛋白，正常人血漿中的膽固醇有60％～70％由LDL運(yùn)輸，其中2/3為膽固醇酯。正常人血漿LDL每天約45％被清除，其中2/3經(jīng)LDL受體（LDL receptor）途徑降解，1/3經(jīng)單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)完成。血漿LDL半壽期為2～4d。LDL受體廣泛分布于肝、動(dòng)脈壁細(xì)胞等全身各組織的細(xì)胞膜表面。1974年，Brown及Goldstein首先在人成纖維細(xì)胞膜表面發(fā)現(xiàn)了能特異結(jié)合LDL的LDL受體。他們純化了該受體，證明它是839個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的糖蛋白，分子量160 000。后來發(fā)現(xiàn)，LDL受體廣泛分布于全身，特別是肝、腎上腺皮質(zhì)、卵巢、睪丸、動(dòng)脈壁等組織的細(xì)胞膜表面，能特異識(shí)別、結(jié)合含ApoB100或ApoE，故又稱ApoB/E受體（ApoB/Ereceptor）。細(xì)胞膜表面的被覆陷窩是LDL受體存在部位，特異識(shí)別及結(jié)合含ApoB100或ApoE。即LDL中的ApoB100被受體識(shí)別，將LDL結(jié)合到受體上陷窩內(nèi)，其后再與膜分離形成內(nèi)吞泡，在內(nèi)吞泡內(nèi)經(jīng)膜H＋－ATPase作用，pH降低變酸，LDL與受體分離并與溶酶體融合后，再經(jīng)酶水解產(chǎn)生膽固醇進(jìn)入運(yùn)輸小泡體，可參與生物膜的構(gòu)成，或者經(jīng)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)脂酰CoA：膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（acyl CoA：cholesterol acyl transferase，ACAT）作用再酯化而蓄積。游離膽固醇可以激活A(yù)CAT；同時(shí)游離膽固醇還能抑制LDL受體的合成，以減少LDL的內(nèi)吞（圖4－15）。LDL的主要功能是將肝合成的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝外組織。

圖4－15 LDL受體途徑

血漿LDL還可被修飾成氧化型LDL（oxidized LDL，Ox－LDL），被清除細(xì)胞即單核－吞噬細(xì)胞系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞及血管內(nèi)皮細(xì)胞攝取。這兩類細(xì)胞膜表面有清道夫受體（scavenger receptor，SR），可與修飾LDL結(jié)合，攝取了血漿修飾LDL的這兩類細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)堆積，從而形成泡沬細(xì)胞。

（四）高密度脂蛋白的代謝

HDL的代謝過程實(shí)際上就是膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)（reverse cholesterol transport，RCT）過程。高密度脂蛋白主要由肝合成，小腸黏膜細(xì)胞也生成一小部分。RCT第1步是膽固醇自肝外細(xì)胞包括動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞及巨噬細(xì)胞等部位移出，然后送至HDL。巨噬細(xì)胞、腦、腎、腸及胎盤等組織細(xì)胞膜存在ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白A1（ATP－binding cassette transporter A1， ABCA1），可介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)膽固醇及磷脂轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞外，在RCT中發(fā)揮重要作用。RCT第2步是HDL所運(yùn)載的膽固醇的酯化及膽固醇酯的轉(zhuǎn)運(yùn)。新生HDL從肝外細(xì)胞接受的游離膽固醇（FC），分布在HDL表面。HDL入血后從CM中獲得ApoA，肝細(xì)胞分泌到血漿中的卵磷脂－膽固醇脂酰轉(zhuǎn)移酶（lecithin cholesterol acyl transferase，LCAT）經(jīng)HDL中的Apo AⅠ激活，可使HDL表面卵磷脂的2位脂?；D(zhuǎn)移至膽固醇3位羥基，生成溶血卵磷脂及膽固醇酯（cholesterol ester，CE）。膽固醇酯在生成后即轉(zhuǎn)入HDL內(nèi)核，表面則可繼續(xù)接受肝外細(xì)胞游離膽固醇，消耗的卵磷脂也可從肝外細(xì)胞補(bǔ)充。該過程反復(fù)進(jìn)行，HDL內(nèi)核膽固醇酯不斷增加，雙脂層盤狀HDL逐步膨脹為單脂層球狀并最終轉(zhuǎn)變?yōu)槌墒霩DL。圖4－16是兩種酶LCAT與ACAT的比較。

圖4－16 LCAT與ACAT的比較

HDL主要由肝細(xì)胞降解。HDL中的膽固醇酯約70％在CETP作用下由HDL轉(zhuǎn)移至VLDL，后者再轉(zhuǎn)變成LDL，通過LDL受體途徑在肝被清除；20％通過HDL受體在肝被清除；10％由特異的Apo E受體在肝被清除。機(jī)體通過這種機(jī)制，還可將外周組織衰老細(xì)胞膜中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)至肝代謝并排出。成熟HDL可被肝細(xì)胞受體識(shí)別，進(jìn)入肝細(xì)胞后，所含膽固醇酯分解為脂肪酸和膽固醇，后者轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼峄蛲ㄟ^膽汁排出體外。HDL是血液中膽固醇及磷脂的運(yùn)輸形式，其主要功能是將周圍組織等處的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)到肝臟降解，它將肝外組織細(xì)胞膽固醇通過血循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)到肝，轉(zhuǎn)化為膽汁酸排出，部分膽固醇也可直接隨膽汁排入腸腔（圖4－17）。

圖4－17 高密度脂蛋白的代謝途徑