下面將分子進化中立理論的創(chuàng)立者日本學者木村資生寫的“從拉馬克到中立學說”的文章介紹給讀者。在讀者還沒有閱讀這篇文章的譯文之前，筆者先交代一個問題。我國有不少學者稱分子進化中立理論為“分子進化中性理論”，為什么在這本書里，筆者稱為中立理論呢？于此稍作解釋。日本是使用漢字的國家，木村將其創(chuàng)立的理論是用四個漢字“中立理論”加以標明的。他將其理論譯成英文是：Neutral Theory。Neutral此詞在中文里既可譯為中立，也可譯為中性。于是我國有的學者便將木村資生的理論譯為“中性理論”。中性與中立兩詞在中文里的含義似乎區(qū)分不大，但在日文中，兩者的含義卻有明顯的不同。1970年代末，筆者在京都參加一個學術會議，會上有一個日本學者問我，中國為什么將木村資生的理論譯作中性理論？中文里沒有“中立”一詞嗎？那個日本人之所以提出這樣疑問，是因為在日文中，“中性”一詞一般只有三個解釋：化學上的中性；德語、俄語等語法的中性；（俗）中性人，陰陽人（請參見遼寧人民出版社1986年出版的《新日漢辭典》1358頁）。顯然，木村資生的理論涉及的不是關于化學、語法和陰陽人的事情，故將其譯成中性理論是不夠妥當?shù)?，正如把中立國譯為“中性國”欠妥一樣。因此，本書使用中立理論這個術語。

從拉馬克到中立學說一文以達爾文的自然選擇與孟德爾遺傳學相融合而產(chǎn)生的群體遺傳學的歷史為中心，敘述從拉馬克的用與不用理論到分子進化中立理論歷程中關于進化機理認識的變遷。另外，還對最近通過分子進化研究而形成的中立理論進行解說。

今年是達爾文逝世100周年。是他的著作《物種起源》發(fā)表后的123個年頭?！段锓N起源》剛發(fā)表時曾遭到來自各方面的暴風驟雨般的批判，可是現(xiàn)在基于達爾文的自然選擇的進化理論已作為生物學中的偉大成就而被廣泛接受。達爾文的進化理論并不太有實用價值，可是，在人類了解其自身由來，思考人為何物時，它卻是根本性的理論。因而，不僅是生物學家、哲學家，對于一般的知識人來說，達爾文的進化論也備受關注。德國某報在報道達爾文逝世消息時寫了“19世紀是達爾文的世紀”這樣的話，由此也可見達爾文的進化論對人類思想產(chǎn)生了多么大的影響。

在達爾文之后的生物學發(fā)展中對進化論產(chǎn)生最大影響的大概要算是孟德爾遺傳學。盡管如此，直到最近之前，進化的研究幾乎還是限于可目睹的生物表型?？墒堑搅耸畮啄昵埃K于可以從分子（基因內(nèi)部結(jié)構(gòu)）水平來研究進化了，發(fā)現(xiàn)了以前預想不到的許多新的事實。為了說明這些新事實，在14年前提出了分子進化的中立學說?？墒沁@引起了很大的爭論，中立說遭到了強烈的批判。所幸，最近的二三年間DNA堿基序列的數(shù)據(jù)急速地累積起來，此外，有關變異得到了新知識，支持中立理論的各種證據(jù)都涌現(xiàn)出來，中立學說今后也將存續(xù)下去吧。以下試從群體遺傳學的立場來討論進化論的“進化”過程。

（1）拉馬克對進化論的貢獻

地球上生息的多種多樣的生物物種不是永久不變的，在長久的年月間會逐漸發(fā)生變化的生物進化的思想，可以說能追溯到古希臘哲學家那里?？墒牵畛趸谑聦嵆珜ё鳛榭茖W的生物進化論的學者大概要算是法國的拉馬克。他在幾乎所有生物學者都認為物種是不變的19世紀初，主張生物是從低等向高等進化著的。他在1809年發(fā)表的《動物哲學》是非常有名的。由于他是第一個明確認識到進化是事實，因而他在進化學史上占據(jù)著僅次于達爾文的重要地位。另外，他也是首先提出系統(tǒng)進化機理的學者。他假定個體在一生中獲得的變異可作為遺傳性質(zhì)的變異傳遞給后代。例如，關于長頸鹿脖子的進化，拉馬克是這樣說明的，這個動物的祖先為了想吃到長在樹高處的葉子而不斷地努力伸長其脖子，這種習性代代反復延續(xù)的結(jié)果，就進化成如今有這樣長的脖子和腿的長頸鹿。如果用現(xiàn)代語言來說的話，就是由“獲得性遺傳”造成的結(jié)果。可是，通過后來遺傳學的發(fā)展，獲得性遺傳被完全否定了。所以說，拉馬克理論作為進化機制的理論是不正確的。盡管如此，可是直到今日還不斷有學者贊同拉馬克派的進化理論，從這一點來說，獲得性遺傳的想法從我們的常識里根除卻并非是那樣容易的事。辛普森在提到拉馬克理論時，竟說如此有魅力的理論是錯誤的真令人感到遺憾。

拉馬克是首先明確主張生物是進化的人，就是在今天拉馬克也被認為是偉大的生物學家?？墒窃谒钪臅r候卻并沒有受到重視。根據(jù)辛普森的著述（This View of Life，1964），拉馬克在寫《動物哲學》時（當時他已65歲），幾乎沒受到重視。并且晚年失明，在悲涼的狀態(tài)中去世。拉馬克成為名人是延后多年的事情，那是起因于達爾文的《物種起源》在1859年出版引起一場大的爭論。在達爾文的反對派中，有一派全面排除自然選擇理論，主張環(huán)境的直接影響是進化的主因。由于他們的主張是從拉馬克的著作中引出來的，故被冠名為新拉馬克主義（neo-Lamarkinism）。其實，新拉馬克主義和拉馬克學說是不一樣的。

從正面對拉馬克學說進行攻擊的是魏斯曼。魏斯曼在其一系列的論文中指出，假定用獲得性遺傳來說明進化不僅是不必要的，而且這種假定本身就是不正確的（關于魏斯曼在遺傳學史中的作用，參考Sturtevant: A History of Genetics）。魏斯曼曾做過一個很有名的實驗：將生下來的小鼠的尾巴切斷，連續(xù)切了22代，可是之后生出來的小鼠的尾巴之長度卻一點也沒有變短（關于這個實驗對于否定拉馬克學說有無意義，學者間的意見有很大分歧）。

伴隨著20世紀的進程，孟德爾遺傳學以非常迅猛之勢發(fā)展。新的革命性的知識見解不斷地增加，最終達到了如今以分子遺傳學所代表的現(xiàn)狀。于此期間，沒得到過一個支持獲得性遺傳的證據(jù)。盡管如此，可是令人驚異的是，固執(zhí)于拉馬克學說、主張用孟德爾遺傳學不能說明進化的學者卻絡繹不絕。

由分子遺傳學所搞清的最重要的事實是：遺傳信息以堿基序列的形式刻錄在DNA分子上，遺傳信息被轉(zhuǎn)錄到RNA上，并據(jù)此決定了蛋白質(zhì)的氨基酸序列，于是形成物種所特有的個體，并能維持其生活。所以我們認為，核內(nèi)DNA的堿基序列不可能因生活環(huán)境或習性的影響而發(fā)生特別的致使個體更好適應環(huán)境的變化。可是，反向轉(zhuǎn)錄酶被發(fā)現(xiàn)之后，出現(xiàn)了認為反向轉(zhuǎn)錄酶在分子水平上可說明獲得性遺傳的主張。

魏斯曼的進化學說被稱為是新達爾文主義（neo-Darwinism）。他作為一派的首領同新拉馬克主義一派進行過激烈的斗爭。因此進化學直到19世紀的末了都是非常熱鬧的。魏斯曼是極端的自然選擇萬能論者，除了自然選擇外，他排除了達爾文所有其他一切主張。

（2）達爾文的《物種起源》

對生物進化進行真正的科學研究，不言而喻是從達爾文開始的。達爾文在拉馬克的《動物哲學》出版后過了半個世紀的1859年發(fā)表了他的《物種起源》（他當時50歲）。達爾文在乘貝格爾號軍艦航行世界一周之后，不僅用經(jīng)過多年收集到的大量資料讓世界的學者接受生物是進化的事實，而且闡明了生物由于自然選擇而發(fā)生適應性的進化。正如已講過的那樣，達爾文的那本書不僅對生物學產(chǎn)生了巨大的影響，對人類的思想也產(chǎn)生了巨大的影響。當《物種起源》發(fā)表100周年之際，穆勒稱那本書是“由一個人所寫的最偉大的書籍”。眾所周知，達爾文根據(jù)人工選擇（人為淘汰）類推，認為選擇作用在自然界中也同樣有效地在活動著。提出這種見解的理由是，不論是哪個物種，都產(chǎn)生出較之達到成熟的個體數(shù)目多得多的幼子，因此發(fā)生生存競爭。因而對個體生存哪怕是稍許有利的變異就會得到保存，并根據(jù)“強的遺傳法則”傳給下一代，逐漸在種內(nèi)擴散。達爾文強調(diào)微小的有利的變異的累積是非常重要的，認為由此而慢慢地發(fā)生適應性的進化。

達爾文在寫《物種起源》時，最讓他煩惱的事是不了解遺傳性的變異是怎樣產(chǎn)生的又是如何傳給其后代的遺傳法則。但是，他的天才的洞察力使他能夠領悟到自然選擇在進化中起著重要的作用。但是有觀點認為，達爾文在其《物種起源》的初版之后，由于受到對自然選擇學說的激烈批判，是不是一點點地失去了自信，隨著書的每一次改版，主張自然選擇是進化的主要因素的立場都發(fā)生減弱。與此同時，則轉(zhuǎn)向認為獲得性遺傳在進化中也似乎起著重要作用的立場。如今達爾文的自然選擇學說已成為進化學的主流，一部分人視其為神圣，對于當時達爾文的理論曾受到過那般激烈的暴風驟雨般的批判似乎極其難以想象。

孟德爾遺傳學是與20世紀一同起步的，曾使達爾文深感困惑的遺傳法則問題得以消解?？墒牵系聽枙r代的開場亦絕非是順當平穩(wěn)的。孟德爾時代開始不久，在以皮爾遜（K.Pearson）和韋爾登（W.F.R.Weldon）為首的生物統(tǒng)計學派與以貝特森（W.Bateson）為代表的孟德爾學派之間發(fā)生了尖銳的對立。其實，這種對立在1900年孟德爾法則再發(fā)現(xiàn)之前就已存在。深受高爾頓（F.Galton）影響的生物學家韋爾登曾相信對研究進化來說，生物統(tǒng)計學的方法是最合適的，并且試圖通過對動植物的各種性狀的測定來推測進化的速度與自然選擇的強度。著名的應用數(shù)學家皮爾遜是韋爾登的好友，由于受韋爾登的影響，皮爾遜對生物進化問題也有了興趣。當時皮爾遜加以定格化的遺傳法則是錯誤的，可是，皮爾遜通過這項研究所開發(fā)的統(tǒng)計學方法（例如卡平方方法）對于其后進化與遺傳的研究所做出的貢獻真是大得不能想象。韋爾登和皮爾遜一起加入達爾文學派，認為進化是由于自然選擇對微小的變異的作用而慢慢發(fā)生的。與這種見解相反，貝特森根據(jù)對動植物變異的研究反對達爾文的主張，認為自然選擇作用于連續(xù)變異而發(fā)生進化的事情是不可能的。貝特森認為生物的不連續(xù)變異對進化才是重要的和有意義的。

隨著孟德爾法則的再發(fā)現(xiàn)，孟德爾學派與生物統(tǒng)計學派之間的糾葛變得更為激化。但是不久韋爾登英年早逝，另外支持孟德爾法則的正確性的實驗數(shù)據(jù)陸續(xù)發(fā)表，隨著生物統(tǒng)計學派的明顯敗北，兩個學派間的爭論也就逐漸消失了。但是在此我想補充說明一點，攻擊孟德爾法則的韋爾登在關于自然選擇的研究中卻做出了重要貢獻。他根據(jù)對螺的測定發(fā)現(xiàn)螺的螺圈數(shù)不論較平均數(shù)多的個體還是比平均數(shù)少的個體，其生存率都比具有平均數(shù)的個體要低。這種現(xiàn)在稱之為穩(wěn)定化選擇（stabilizing selection）的選擇模式，乃為韋爾登最早發(fā)現(xiàn)的。

伴隨著孟德爾學派的勝利，對由于微小的連續(xù)變異起作用而發(fā)生進化的達爾文學說產(chǎn)生懷疑的學者變得多了起來。德弗里斯的所謂突變說曾被普遍接受。德弗里斯主張新的物種不是在自然選擇的作用下慢慢形成的，而是由于遺傳物質(zhì)的突然變化一蹴而就的，即一下子產(chǎn)生的。這種論點在20世紀初期被提倡并得到許多學者的支持。德弗里斯在拉馬克月見草上所發(fā)現(xiàn)的“突變”，其含意并非是今日我們所使用的突變概念，如今認為德弗里斯所說的“突變”大多數(shù)是由于這種植物有關特殊染色體異常的異質(zhì)合體所產(chǎn)生。但是，德弗里斯說卻使得許多生物學者把注意力轉(zhuǎn)向作為遺傳變異真正原因的突變并對其進行探究，乃是德弗里斯突變說的重大功績。不久，穆勒的研究確認了突變的存在，并成為闡明突變性質(zhì)的開端。

由于這個原因，在20世紀的頭10年間，為了判明對連續(xù)變異起作用的自然選擇是否果真像達爾文所主張的那樣有效的問題，進行了積極的探索。特別有名的是約翰森（W.L.Johannsen）所做的實驗，顯示在純系內(nèi)選擇是全然無效的，于是他提出了所謂的純系說。這個學說不但未解決問題，反而起到了進一步加深疑問的作用?？梢哉f20世紀初期是混亂的時期。

但是，混亂慢慢地收斂了，孟德爾遺傳學和達爾文學說并非相矛盾的想法終于為人們所接受。

（3）群體遺傳學的誕生與發(fā)展

在消解這種矛盾的過程中起到了特別有力作用的是果蠅遺傳學的驚人發(fā)展。這是由于搞清楚了它在基因突變中也存在著表達效果非常微小的突變。不久，用統(tǒng)計學方法將達爾文自然選擇學說置于遺傳學基礎上的努力獲得結(jié)果，即群體遺傳學誕生了。1908年由英國的數(shù)學家哈代（G.H.Hardy）和德國的醫(yī)生溫伯格（W.Weinberg）分別獨立發(fā)表的所謂哈代—溫伯格法則為群體遺傳學歷史的出發(fā)點則是再合適不過了。其內(nèi)容如下：（1）在進行任意交配的群體中，如自然選擇、突變、遷徙、遺傳漂變等因素不起作用，常染色體上基因座位的各種基因型的頻率則世代不變。（2）如果等位基因A和a各自分別以p與q的比率（相對頻率）存在的話，則任意交配的結(jié)果如下：

p2 AA: 2pq Aa: q2 aa（注意，這里p+q=1）。以后在任意交配的情況下，這種比率在每個世代中都保持不變。在上面的兩項中，當時認為最重要的是第1項。其理由是，在生物統(tǒng)計學者中有些人沒充分理解孟德爾法則在進化上的意義，認為如果孟德爾法則是正確的話，顯性的性狀（例如人的短指癥），其頻度在群體內(nèi)的增加最終就要達到75%，可是實際情形不可能是那樣，于是就認為找到了孟德爾法則的岔子而進行不當?shù)呐?。哈代的論文在糾正此種誤解方面起了很重要的作用。在孟德爾法則得到確認的今天，當然不再會有此種誤解。在上述兩項中，即使在今天，第2項也是有意義的。在任意交配的群體中基因型的頻度通過等位基因頻度適當?shù)叵喑耸强梢郧蟮玫?。這一點是方便的。

當下在高等中學的生物學教科書中都有哈代—溫伯格法則的內(nèi)容，學習群體遺傳學的人大抵都是從學哈代—溫伯格法則開始的?？墒牵诤芏鄷r候把第1項當作根本性原理來處理，把哈代—溫伯格法則說成好像是群體遺傳學的根本似的，筆者認為這實在是愚蠢。這個傾向從哪里開始的，說不清楚，但也許是從杜布贊斯基那本著名的著作《遺傳學與物種起源》的第3版（1951）那里來的。在該書第3版中杜布贊斯基寫有哈代—溫伯格法則“是群體遺傳學及近代進化學的基礎”等夸大其詞的話。而在筆者看來，這樣講法委實是無益的，并且是使學生頭腦混亂的教育方法。以現(xiàn)在的觀點看，只要不存在使基因頻度發(fā)生改變的特別要素（突變、使分離發(fā)生偏離作用、自然選擇等）的話，僅孟德爾性分離是不會使基因頻度發(fā)生改變的，所以在哈代—溫伯格法則第1項中所講的內(nèi)容是無需用數(shù)學加以證明的自明之理。從基因是自己增殖分子而論，也是理所當然的。合子的形成僅是使兩個同源基因搭配起來這么回事，高等生物由于其二倍體世代發(fā)達而重視合子的頻度。如果人是單倍體生物的話，誰也不會認為哈代—溫伯格法則是值得注重的事情。該法則的主要點，毋寧說是其第2項。即使基因頻度因自然選擇作用隨著世代繁衍變化下去時，在任意交配的條件下，根據(jù)彼時基因頻度相乘之積是可以近似地求得每代剛受精之后的合子（受精卵）的頻度。此點是極其有用的。

在哈代—溫伯格的研究之后的20年間，孟德爾式遺傳的群體遺傳學的意義、價值，由費希爾、霍爾丹、賴特三人所闡明，并在1930年代初，大體上完成了群體遺傳學的古典性的數(shù)學理論。在此三位學者中，對于進化遺傳學正統(tǒng)想法的形成，給予最大影響的人大概要算是費希爾。依照正統(tǒng)的立場來看的話，進化的速度與方向幾乎全由自然選擇所決定，突變、遷徙、遺傳漂變只能給予一點點次要的影響。這種正統(tǒng)派的觀點也常被稱為與前已講過的魏斯曼學說同樣的名稱“新達爾文主義”。這表明是延續(xù)著魏斯曼的傳統(tǒng)立場。所謂魏斯曼的立場，像已講過的那樣，就是完全否定獲得性遺傳，最大限度地重視自然選擇的作用。在美國有很多學者給這種觀點貼上進化的綜合理論（synthetic theory of evolution）的標簽。進化的綜合理論是強調(diào)在近代遺傳學知識許可的范圍內(nèi)綜合地吸收各種進化要素來討論進化問題的這種理論的名稱。

費希爾是近代統(tǒng)計學的創(chuàng)建者，英國有名的數(shù)理統(tǒng)計學者，在群體遺傳學的理論研究上創(chuàng)造了劃時代的業(yè)績。當有限的群體繁殖時，配子發(fā)生隨機的抽樣，因此基因頻度發(fā)生偶然性的變動，首先把這種現(xiàn)象作為概率過程加以研究的也是他?，F(xiàn)在眾所周知，這是稱之為遺傳漂變的現(xiàn)象（而費希爾當時稱之為：Hagedoorn effect）。他當時是用熱傳導型的偏微分方程式來處理此現(xiàn)象的。并且在繁殖個體數(shù)為N的群體內(nèi)，得到了基因頻度的方差（標準差的平方）以每一代1/（4N）的數(shù)量減少的結(jié)果。在生物的各式各樣物種中，N一般是非常大的，所以據(jù)此結(jié)果，他認為變異的減少率是極其微小的，只要有一點點自然選擇就可以是忽略不計的程度。后來賴特指出，在費希爾的計算中存在著一點小的錯誤，正確的減少率應該是1/（2N）。費希爾受此刺激后對這個問題做了進一步深入的研究，進行了非常卓越的數(shù)學分析?？墒遣还茉趺礃?，費希爾對于遺傳漂變在進化中的重要性卻始終是持完全否定的立場。他還在1930年發(fā)表了其不朽的名著《自然選擇的遺傳學理論》，從遺傳學角度為自然選擇奠定基礎方面做了最大的貢獻。該書曾長期被視為進化機制理論領域中的經(jīng)典著作。可以認為英國的極端重視自然選擇的強的傳統(tǒng)，恐怕大部分原因是來自這本書。

霍爾丹對群體遺傳學數(shù)理研究的貢獻，并不像費希爾那樣具有獨創(chuàng)性，可是他從事研究題目的多樣性和使之具有生物學意義方面，卻有很多研究是卓越的。特別是從1924年開始，他以“自然選擇及人工選擇的數(shù)學理論”為題發(fā)表的一系列論文，在當時是具有劃時代意義的。他在其最初論文的一開頭便說：“處理自然選擇的完美的理論必須是量化的?！倍宜男拍钍?，只有根據(jù)量化分析才能考察自然選擇的遺傳理論是否適當。他對于合子選擇、配子選擇、家族選擇、伴性基因選擇等各種不同的選擇方式對基因頻度的變化產(chǎn)生怎樣的影響問題都做了數(shù)理研究。例如，等位基因A和a，假定顯性基因個體（AA，Aa）的生存率為1，隱性基因個體的生存率為1—k。如果k為0.001的話，霍爾丹算出：A在群體內(nèi)從1%增加到99%，要經(jīng)歷16 483個世代。若k大10倍的話，發(fā)生同樣變化所需的世代數(shù)則變?yōu)?/10?；魻柕ぐ堰@種理論應用到曼徹斯特發(fā)生的蛾的工業(yè)暗化現(xiàn)象上，得出選擇系數(shù)（k）至少為0.33，有時候是0.5左右的估計值。其后，差不多過了30年，根據(jù)凱特威爾（H.B.D.Kettlewell，1907—1979）的研究，搞清了實際這種程度強的選擇是由于鳥的捕食所致。基因頻度變化的這樣數(shù)學處理是決定論的，而無視偶然的變動?？墒牵@種方法即使在現(xiàn)在很好派上用途的場合也不少。另外，1927年霍爾丹還從事了探求突變基因在簡單條件下在群體中固定概率問題的研究，假定群體中出現(xiàn)了一個顯性的突變基因，它較已有的基因在生存上的有利度僅為k，還假定群體非常之大，且隨意進行交配，則其固定概率幾乎是2k。這是霍爾丹初次搞明白的（但是，0＜k≤1）。霍爾丹在1932年寫了題為《進化的要因》一書。這本書是對他以往研究的要點總括，并以此為基礎討論了進化的機制問題?；魻柕さ倪@本書與已經(jīng)說過的費希爾的1930年的著作一道，在使世界的生物學者承認孟德爾遺傳學和達爾文的自然選擇學說兩者之間并無矛盾的觀念方面做出了非常大的貢獻。另外他還說過，其在1930年代發(fā)表的有些論文中對進化問題所做的數(shù)學處理大概將成為20世紀后半世紀期間應用數(shù)學的一個優(yōu)異的分支吧。此預言的正確性，已得到當今很多生物學家的認可。

與費希爾和霍爾丹相比，賴特的研究特色在于強調(diào)遺傳漂變的重要性以及基因間上位或異位顯性（epistasis）的普遍性。在他研究的初期想出路徑系數(shù)（path coefficient）的方法，用此種方法完成了關于近親交配與選擇交配的劃時代的業(yè)績。真正使他出名的是1931年發(fā)表的題為“孟德爾群體的進化”（Evolution in Mendelian Population）的論文。賴特的這篇論文和前邊已講過的費希爾及霍爾丹的著作并列被看成是代表古典群體遺傳學的文獻。通過這三位學者的研究基本上完成了賦予達爾文進化論以孟德爾遺傳學基礎的工作，這樣的看法是恰當?shù)摹?/p>

1932年后賴特提出他的獨特的、后來他稱為“移動平衡理論”（shifting balance theory）的進化理論。這個理論講的是，對生物進化最為合適的情況是：大的群體被細分成很多地區(qū)性的小的分群體，分群體于是會發(fā)生急速的進化。按照賴特的見解，移動平衡的過程是由以下3個階段組成的。第1個階段是遺傳漂變。在地區(qū)性分群體的內(nèi)部，因為群體的個體數(shù)少和由于環(huán)境變動易造成選擇強度的搖擺，基因頻度會發(fā)生大規(guī)模的偶然性變化。第2個階段是分群體內(nèi)的個體選擇。在某分群體的內(nèi)部，可能有這種情況，某個單獨的突變基因是不利的，可是兩個這樣突變基因組合卻變成對生存有利的，這樣基因組合由于偶然因素而增加，當其頻度偶爾達到某種程度以上的時候，強的個體選擇就發(fā)生作用了，于是具有這樣基因組合的個體就在群體中急速地擴展開來。第3個階段是分群體間的選擇。如此這般，有偶然形成的有利基因組合固定的分群體其競爭力量會勝過其他分群體，排擠掉周圍的分群體而逐漸在種內(nèi)擴張。當具有這樣有利基因組合的分群體在各地發(fā)生同心圓式的擴張時，在分群體相遇的地點還會產(chǎn)生出比兩個分群體中的兩個有利基因組合中的哪一個都更為優(yōu)異的新的基因組合，這個新的基因組合又會以該地點為中心，同心圓式地擴張下去。這樣一來，賴特的主張可以說幾乎是無限的有利的異位顯性基因的作用被利用到進化中去。還有，賴特的進化理論并非像有人說的那樣，在表型進化中遺傳漂變（被部分誤解）取代了自然選擇的作用。賴特反復強調(diào)著這一點。

賴特的進化理論受到了英國費希爾及福特（E.B.Ford）一派的激烈反對，發(fā)生過爭論。爭論焦點在于遺傳漂變在進化中是否果真起著重要的作用？如果按照費希爾的見解，大部分的生物種，群體的個體數(shù)都是非常之大的，所以不論關于什么樣的突變基因，選擇系數(shù)在絕對值上幾乎不可能變得比群體個體數(shù)的倒數(shù)小，故而，在自然選擇中中立性突變等情形幾乎是不可能存在的。所以，遺傳漂變是幾乎無效的。

而另一方面，讓賴特來說的話，物種是由多數(shù)地區(qū)性分群體所組成，在分群體中遺傳漂變對適應性進化，特別是對大進化是起著重大作用的。在大的、全體能進行任意交配的群體所構(gòu)成的物種中，種的遺傳構(gòu)成依靠個體選擇是不可能立即達到適應峰值的。

與此相反，費希爾則認為似乎不會有賴特所講的那樣情形發(fā)生。按照費希爾的見解，在大的群體內(nèi)，包含著數(shù)目龐大的基因型，其中的哪個基因型在某個地點對其適應有利的話，該基因型就會增加頻度，群體的適應度也就隨之增加下去。

賴特的進化理論也遭到來自邁爾的反對。反對的理由是，在大群體構(gòu)成的種中，在分群體之間隔離少，可相互遷徙，故而在地區(qū)性分群體間難以發(fā)生遺傳分化。

在筆者看來，賴特的進化理論是有魅力的，可是在現(xiàn)階段不太有明確的根據(jù)。但是1931年以后，他在對有限群體的基因頻度的偶然變動的理解上竟發(fā)表了幾項非常重要的研究。我認為如果沒有他所奠定的這些基礎的話，筆者后來無論如何也不可能使群體遺傳學中的擴散模型的理論得以發(fā)展。

（4）進化綜合理論的過剩生長

1930年代在費希爾、賴特、霍爾丹的群體遺傳學的理論研究之外，在使孟德爾遺傳學和達爾文的進化理論結(jié)合上做出根本性貢獻的是穆勒（H.J.Muller）。眾所周知他因使用X射線誘發(fā)基因突變的研究而獲得諾貝爾獎?？墒牵麑τ谶M化遺傳學的貢獻之大卻沒有那么多人知曉。他從1920年代初開始以果蠅為材料，闡明了基因突變的本質(zhì)以及突變通過自然選擇與進化發(fā)生的關系，其功績委實是重大的。另外，他首先利用CLB法等染色體異常進行解析基因的方法，不久通過自然群體中的致死基因的研究及其他研究，給群體遺傳學的實驗研究帶來不可估量的影響。

在上述研究的基礎上，不久進化遺傳學的各派值得注目的研究如花盛開。特別著名的是，由杜布贊斯基及其一派所做的果蠅自然群體的基因解析，由辛普森所做的根據(jù)進化遺傳學的知識解釋古生物學的事實，表明了實際的生物進化過程也可以從遺傳學角度加以充分的理解。福特及其一派提出和發(fā)展了“生態(tài)遺傳學”。還有，動物分類學家邁爾基于動物的分布與生態(tài)的材料探討物種起源問題的研究等等陸續(xù)發(fā)表，進化的綜合理論給很多生物學者造成光輝燦爛發(fā)展的印象。

杜布贊斯基的研究中心是關于自然群體中染色體多型性的分析，此外他還發(fā)表了許多優(yōu)秀的著作給進化遺傳學界很大的影響。特別是他的《遺傳學與物種起源》一書是很有名的，很多生物學家讀過這本書。另外，他強調(diào)了超顯性對于遺傳變異在自然群體中的保存起著主要的作用。將此主張推進到極端的是勒納（I.M.Lerner），他在1954年著有題為《遺傳的穩(wěn)衡過程》（Genetic Homeostasis）的小冊子，對超顯性的重要性推崇備至，得到很多的支持者。他贊同近親交配對生物是有害的見解，甚至把孟德爾以前的觀點都收羅進來。并且批判穆勒的遺傳荷重的概念，認為是不合適的。過高評價超顯性和上位（異位顯性）作用的立場，被杜布贊斯基進一步推進。杜布贊斯基在第20屆冷泉港討論會（Cold Spring Harbor Symposia）上，設想群體遺傳學的想法有兩個對立的立場，名之為古典假說（classical hypothesis）和平衡假說（balance hypothesis）。根據(jù)他的定義，古典假說的主張是，群體內(nèi)的個體其大部分的基因座位是同質(zhì)合子的，在進化過程中各式各樣的基因座位被對生存有利的突變逐個地置換。并且根據(jù)這個假說，基因座位變?yōu)楫愘|(zhì)合子的狀態(tài)是以下4種場合：（1）出現(xiàn)有害突變和通過選擇將其除掉之間的均衡；（2）對于選擇呈中立性突變；（3）由于環(huán)境的多樣性所維持的適應性多型；（4）有利的突變在群體中擴張的過渡狀態(tài)。

與古典假說相反的平衡假說，則主張個體的標準適應狀態(tài)是大部分的基因座位處于異質(zhì)合子狀態(tài)。認為同質(zhì)合子的狀態(tài)在普通的兩性繁殖群體中，由于是不利的，因而很少見。在很多的基因座位上是呈復等位基因存在狀態(tài)，因為那種狀態(tài)對生存有利，因而發(fā)達。這樣的想法與勒納的遺傳異位基因（上位）顯性的主張類似。杜布贊斯基明確聲稱自己是平衡假說的代表，而把穆勒置于與之相反的古典假說代表的位置上。

杜布贊斯基的這種主張其后對美國群體遺傳學的研究家們產(chǎn)生了很大的影響?？墒菑默F(xiàn)在的情形來看，杜布贊斯基作為平衡假說根據(jù)的很多的實驗結(jié)果，特別是由于重組可容易生成綜合致死（synthetic lethal）的現(xiàn)象等，實際上并不存在乃是明顯的事實。盡管如此，可到了1960年代后半期，利用電泳方法檢測出在各種生物群體中酶多態(tài)性高度存在的事實，于是在杜布贊斯基的追隨者中竟有人說這是杜布贊斯基根據(jù)其平衡假說可以預想到的情況。但是這是完全沒有根據(jù)的主張。關于在這之前階段群體遺傳學研究過的致死、半致死、弱有害等的遺傳突變，如穆勒所主張的那樣，群體中保有的基因狀況是產(chǎn)生突變和由選擇去掉之間取得平衡的論點（古典假說）在本質(zhì)上是正確的。這一點已由克勞（J.F.Crow）與向井輝美等人的研究所確認。

在英國，福特及其一派強烈主張遺傳多態(tài)性主要是由超顯性所致。他提倡的生態(tài)遺傳學其后由其弟子們所繼承，并產(chǎn)生了用平衡選擇假說說明酶多態(tài)現(xiàn)象的極端的自然選擇萬能論派。

在美國，在重視超顯性和上位的論者中，一直得勢的是邁爾。他譏諷費希爾、賴特、霍爾丹等所創(chuàng)立的經(jīng)典的群體遺傳學為不適當之物。邁爾強調(diào)各個基因的適應度是相對的，是通過與其他基因的相互作用而決定的。他將這種想法稱為“群體遺傳學領域中的相對理論”。另外，他在1959年為紀念達爾文的名著《物種起源》出版100周年所舉行的冷泉港討論會上，發(fā)表了對由費希爾、賴特以及霍爾丹所創(chuàng)立的數(shù)理群體遺傳學的價值提出疑問為基調(diào)的講演，并將他自己的立場稱為新的相對論群體遺傳學。但是，按筆者的意見，這是與物理學中的相對論似是而非的空洞的東西。這樣看來，綜合理論是大大地做了擴大宣傳了。今天來看，可以認為綜合理論的時期在本質(zhì)上是科學上幾乎沒有進步的不毛時期。

盡管如此，在1960年代中葉之前，生物學者間還是把近于選擇萬能論的進化綜合理論作為定論加以接受的，把生物的各種各樣性狀都看成是適應性進化的產(chǎn)物的觀點成為主流的見解。而對于自然選擇不好也不壞的中立性突變等，在群體遺傳學家和進化遺傳學家之間認為是幾乎不存在的觀點占壓倒性的優(yōu)勢。此時，邁爾在其大作《動物種與進化》一書中認為，對于選擇呈中立狀態(tài)的突變是幾乎不可能存在的，并說最好也不要把遺傳漂變當成進化的因素。同時，福特也在其著作《生態(tài)遺傳學》中說，中立性突變基因是極其稀少的，是不可能在群體中達到很高頻率的。福特是站在費希爾一派的立場上的。

當然，選擇萬能主義（panselectionism）的這種想法是從前就有的想法，19世紀末到20世紀初曾流行過，竟多有荒誕無稽的主張，甚至于貶低對達爾文自然選擇理論的評價。與上述的選擇萬能主義相比，1960年代具有進化綜合理論特征的選擇萬能主義理論還把群體遺傳學吸收進來成為學術上水平很高的理論。當時進行的很多實驗或觀察看上去幾乎都是支持這種立場的。那個時期，根據(jù)已成為主流的綜合理論的意見，生物的進化速度和進化方向幾乎全由正的自然選擇所決定，與此相對，突變在進化中只產(chǎn)生次要的些許的影響?；剡^頭來看的話，當時是進化的綜合理論和已成為其核心的自然選擇萬能的思想被認為是難以動搖的真理般的時代。凡群體遺傳學和進化遺傳學的研究者，幾乎沒有人對綜合理論持懷疑態(tài)度的?？梢哉f，那時是進化綜合理論的鼎盛期，筆者本人也受其影響而有近于選擇萬能的思想。

而那個時期群體遺傳學的數(shù)學理論研究卻與綜合理論幾乎無關的獨立地慢慢地取得了進步。特別是筆者傾注了主要力量對基因頻度變化作為概率過程加以處理的擴散模型的研究，對后來基于中立學說來對待分子水平上的變異與進化是非常有益的，這是筆者的幸運。使用這個方法可以處理有限群體中突變也包括自然選擇作用的基因頻度受偶然因素支配所發(fā)生變化的概率過程。這是以費希爾、賴特的偉大研究為基礎構(gòu)建起來的成果。筆者是受賴特論文的影響才從事此項研究的，對我本人來說，乃是最重要的工作。擴散模型的方法包含著近似，可是它能夠解答用其以外的方法無法處理的許多問題。例如，尋求有限群體中產(chǎn)生的一個突變基因在一般條件下擴展到整個群體的概率（固定概率）和計算達到固定所需要的帶有附加條件的時間等，利用這個方法才開始變得可能。

另一方面，數(shù)學方法雖然有這般的進步，可是要想把它應用于實際的進化與突變問題上來，在分子水平上的研究未走上軌道之前卻是不可能的。其理由是因為，對于進化和突變的研究，以往是從表型水平上進行的，而不能從基因的內(nèi)部構(gòu)造水平上加以探索。例如，從前就不知道在實際的進化過程中種內(nèi)新的突變基因是以怎樣的速度被置換的?？墒牵鹊桨逊肿舆z傳學的概念和方法導入到進化與群體遺傳學的研究中去的時候，上述的限制便被去除了。其結(jié)果在兩個方面取得顯著的進步。第一方面，對相同的蛋白質(zhì)分子特別是血紅蛋白分子在脊椎動物之間進行比較，并將古生物學的知識加入進去參考，就可以推測出進化過程中氨基酸的置換速度。第二方面的進步是，可以使用電泳的方法對群體中有關酶蛋白質(zhì)的遺傳多態(tài)性開展研究。運用這樣的方法，種內(nèi)基因水平上有怎樣程度的變異就可以輕易地測得可信賴的推定值。

（5）分子進化中立學說的提倡與發(fā)展

這樣一來，有關進化與變異的分子水平的數(shù)據(jù)便開始出爐了，當把由群體遺傳學的數(shù)學理論特別是擴散模型所導出的理論適用到那些數(shù)據(jù)上時，便出現(xiàn)了筆者認為僅用達爾文派的自然選擇理論是無論如何都難以說明的情形。其結(jié)果，于是發(fā)表了在分子水平上的進化與變異，與其說是自然選擇起作用還不如說是突變和遺傳漂變起著主要作用的分子進化的中立學說的想法。關于中立學說形成的來龍去脈，以前已在本雜志（注：日本《科學》雜志）上講過，還在其后的多種場合發(fā)表過，所以這里從略。中立學說絕非是否定達爾文的自然選擇學說，但它認為近于選擇萬能論的進化綜合理論是萬萬不能說明分子水平上的進化與變異的。由于中立學說的這種主張而引發(fā)了很多的爭論，這是眾所周知的。并且為了否定中立理論進行了很多的實驗與觀察，另外，也出現(xiàn)了與中立理論相對抗的各種選擇假說?？墒牵罱鼉扇觊g出現(xiàn)了支持中立理論的諸多事實，特別重要的是，由于開發(fā)出基因重組的方法和迅速測定DNA堿基序列的方法，于是關于各種生物的形形色色基因的DNA的堿基序列的數(shù)據(jù)便以排山倒海之勢涌現(xiàn)出來。并且曾是分子進化研究主流的蛋白質(zhì)氨基酸序列的比較可以變換為DNA的堿基序列。其結(jié)果，逐漸闡明了的事實之一是，同義置換（synonymous substitution），即不使氨基酸發(fā)生改變的DNA堿基置換（密碼子的第3位堿基置換大部分屬于這類）在進化的過程中是非常頻繁發(fā)生的。蛋白質(zhì)在形成生物體和維持生命功能方面發(fā)揮著根本性的作用，而蛋白質(zhì)的功能則是依存其立體結(jié)構(gòu)，但如果想到蛋白質(zhì)的立體結(jié)構(gòu)最終是由其氨基酸的序列決定的話，那么，在DNA堿基的置換中，一般說來，使氨基酸發(fā)生改變的堿基置換比不使氨基酸發(fā)生改變的堿基置換對表型產(chǎn)生的影響理應要大得多。另一方面，由于自然選擇是對個體的表型發(fā)生作用，決定個體的生存與繁殖，所以不使氨基酸發(fā)生變化的同義性突變便自然難與自然選擇發(fā)生關系，即不受自然選擇的作用。

可是，在進化過程中，不使氨基酸發(fā)生變化的置換以比使氨基酸發(fā)生變化的置換高得多的頻率發(fā)生，以很大的速度蓄積在種內(nèi)，這是毫無疑問的。在組蛋白H4和微管蛋白等的蛋白質(zhì)中的氨基酸序列在10億年間每100個氨基酸座位中頂多只有1個氨基酸座位發(fā)生變化，具有明顯的保守性，可是我們知道在DNA堿基水平上，密碼子的第3個場所卻急速發(fā)生著同義性變化，而且其進化速度比血紅蛋白和生長激素那樣氨基酸水平上的進化速度要大得多。關于密碼子第3個位置的同義性改變與組蛋白等的DNA水平密碼子第3個位置的同義性改變幾乎是相同的。換言之，DNA堿基進化中的同義性置換的速度不僅高，而且為各種不同的蛋白質(zhì)編碼的堿基進化中的同義性置換的速度幾乎是相同的，這種明顯的性質(zhì)也是近一兩年來明確的。這與中立學說的如下主張——隨著功能限制的減少（即隨著功能的重要性的降低）其堿基分子的進化速度則收斂到由突變率所決定的上限——相一致。即按中立學說的看法，在分子水平上的進化速度k與總突變率vt之間的呈如下關系：k=fovt，下面就容易說明了，fo是在突變之中對自然選擇呈中立性質(zhì)突變的比例；功能制約性越大的，其fo越小，相反，功能制約性越小的，其fo越大，在制約全無的狀態(tài)，其最大值為1。在上面的式子中，進化速度k表示每單位時間（年、世代）每個座位依據(jù)突變置換率測得的進化速度。vt則表示每單位時間每個座位的總突變率。不用說，上述同義性置換的進化速度即使還未達到fo=1，也可以將其看成極其接近。與此相關極為有趣的是偽基因（pseudogene）的進化速度。所謂偽基因，盡管在其DNA的堿基序列上與正常的基因是相同的，可是卻由于種種原因而失去了基因的功能。關于血紅蛋白基因，在過去的一兩年間在小鼠、人與其他動物身上陸續(xù)找到了這個基因。根據(jù)進化速度的研究，關于這些基因在失去功能后，堿基置換的進化速度變得異常的高，血紅蛋白基因中的同義置換表現(xiàn)出超高的速度。而且，這種速度的上升在其密碼子的第1、第2個位置變得特別顯著，第3個位置由于原來就高，變化并不太大。偽基因在表型上不起作用，因此不管發(fā)生怎樣的突變，都與自然選擇無關，所以對自然選擇而言，全變?yōu)橹辛⒌模╢o=1），其結(jié)果會以k=vt的最高速度進行進化的見解，自然確是可以理解的。

功能制約少的分子（或分子的某個部分）其進化速度要比功能制約多的分子或其某部分為大的事實，在血纖維蛋白肽和胰島素原的C鏈（在形成有活性胰島素時胰島素原中央被切掉的差不多1/3的部分）等情形中已得到了確認，這可以認為是支持中立理論的證據(jù)，而一些學者對此則表達出不相信的想法。但是，由于如今已能對DNA堿基序列進行比對，得到了上面講的那樣結(jié)果，再對中立理論進行反駁，幾乎是不可能的了。再有同義密碼子的使用頻率問題。幾個同義密碼子與一個氨基酸相對應的場合，例如亮氨酸有6個密碼子UUA、UUG、CUU、CUC、CUA、CUG與亮氨酸相對應，已查明它們的使用頻率廣泛存在著明顯的不均等（non-random usage）現(xiàn)象。這種現(xiàn)象被中立理論的反對派說成是對中立理論的反證?？墒沁@個現(xiàn)象也可以在中立理論的理論框架內(nèi)加以解決。其細節(jié)容在別的機會詳述，基本上是以池村淑道所發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移RNA的頻率和同義密碼子使用頻率的對應現(xiàn)象為基礎，通過引進大家所熟知的數(shù)量遺傳上的穩(wěn)定化選擇來加以說明。有關受這種選擇作用的性狀如果與非常多的堿基座位相關聯(lián)的話，自然選擇對各個堿基座位的作用強度就變得極其小，各個堿基座位發(fā)生的突變事實上與完全中立的情形在本質(zhì)上并沒有不同，其行為主要是由遺傳漂變所決定，這點已得到數(shù)學的證明。另外，根據(jù)中立理論也可以合理地解決同義性堿基置換的進化速度較之偽基因的進化速度低到怎樣的程度。這樣說來，中立理論體系的本身中也在進步發(fā)展，在進步發(fā)展過程中，太田朋子提出的微弱有害的突變假說起到了特別重要的作用。

（6）邁向新的方向

總而言之，在分子水平上認為越是難以與自然選擇發(fā)生關系的性狀，越是以大的速度進化，自然，突變基因就不斷地蓄積在種內(nèi)，這是用達爾文派的自然選擇理論不可能說明的，無論如何非得用中立理論來說明。達爾文以來100多年是在表型水平上研究進化的，而在分子水平上研究進化才只有十幾年的歷史?？梢哉f是處在剛剛起步的狀態(tài)。另一方面，最近兩三年間分子生物學正面臨著稱為第二變革時期的急速進步的時期，有關真核生物基因的新知識以目不暇接之勢層出不窮。分子進化的研究當然也會把新的知識吸收進來而發(fā)生飛躍式的進步。這是可以預期的?；蛑貜蛦栴}的重要性將增強，自不待言；包括多數(shù)重復的多重基因族的進化研究等將是今后有大發(fā)展的領域。分子進化的中立理論作為向進化研究這樣新的方向邁出的微小的第一步，可以說是很有意義的。