許多神經(jīng)元含有多種神經(jīng)肽。例如含有多巴胺的那種下丘腦弓狀核（ARC）神經(jīng)元抑制腺垂體泌乳素的釋放，這種ARC神經(jīng)元也含有氨基酸類遞質GABA。除此以外，這種下丘腦弓狀核（ARC）神經(jīng)元還合成一系列神經(jīng)肽，包括神經(jīng)降壓素、甘丙肽、生長激素釋放激素、甲腦啡肽、亮腦啡肽、強啡肽等。應用GABA和多巴胺的細胞也含有甘丙肽和神經(jīng)降壓素或者生長激素釋放因子（growth-hormone-releasing factor，GRF），但是單個多巴胺細胞是否含有上述所有的肽，有待進一步確定。能合成多種神經(jīng)活性物質的情況并不限于下丘腦，單個海馬中間神經(jīng)元可以合成GABA、NPY、生長激素抑制素，這三者都有抑制性作用。神經(jīng)肽聚集在致密軸心小泡（DCV）中，而快速氨基酸遞質聚集在小清亮小泡。一般認為，一個神經(jīng)元共同合成的幾個肽儲存在同一DCV，但還只有很少證據(jù)表明這一點。單個神經(jīng)元的不同DCV可能含有不同濃度的多個肽。例如有人報告，加壓素（VP）和甘丙肽差別地表達在同一細胞的不同DCV。在腦以外的部位，腦垂體前葉細胞既合成黃體生成激素，也合成卵泡細胞刺激激素，但有證據(jù)表明，這兩者合成和釋放的調(diào)節(jié)是差別性的。同一神經(jīng)元的不同肽可以差別性釋放的一個清楚方式是，它的合成調(diào)節(jié)是差別性的，由不同基因編碼的肽各有不同的調(diào)節(jié)要素，而且對不同的轉錄因子發(fā)生反應。因此，潛在地作為對神經(jīng)調(diào)制反應的差別性合成，就是可以允許在一段時間內(nèi)釋放比率有所改變；而神經(jīng)調(diào)制作用即是有選擇性地改變不同基因的轉錄［9］。

在某些神經(jīng)元中，從同一前體蛋白質可以切割下多個活性肽。一個著名的例子就是阿黑皮素原（POMC），經(jīng)一個肽酶切割以后成為幾個潛在的神經(jīng)活性肽，包括β-內(nèi)啡肽、α-MSH、γ-MSH、促腎上腺皮質激素，還有其他。POMC細胞可以合成甘丙肽樣肽以及可卡因-苯異丙胺調(diào)節(jié)轉錄物（cocaine amphetamine regulated transcript，CART），這兩個肽都可以調(diào)節(jié)進食［9］。

在功能上共定位但合成通路獨立的兩個神經(jīng)肽共定位，這種情況并不少見。下丘腦ARC神經(jīng)元合成NPY和AgRP是一個很好的例子。NPY通過一系列NPY受體起直接抑制作用；AgRP被認為起比較間接的抑制作用，抑制是由于AgRP阻斷了POMC來源的α-MSH的興奮性作用；而α-MSH的作用是通過黑皮質素受體4（MC4-R）的。不過，AgRP的作用可以不依賴于MC4-R，這已經(jīng)有所描寫。把NPY或AgRP應用于下丘腦可以增加進食，表明這兩個肽對于能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)有陽性作用。如果靶細胞表達多個相關受體，應用多個神經(jīng)活性肽可以增強效應。也可以這樣說，一個肽在一個細胞上可以激活同型受體，第二個肽可以在不同靶細胞上激活相應受體。共合成的肽可能是共釋放的［9］。

肽協(xié)同的另一機制是基于競爭肽酶。例如SP對PBN神經(jīng)元的EPSC作用可以被降血鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）所增強，增強作用的機制是基于CGRP的介導，減弱細胞外肽酶活性，而此肽酶是失活SP的。這顯然是由于競爭了肽酶。更進一步，應用肽酶抑制劑磷酰二肽，可以增加SP作用幅度達10倍之多，提示正常SP的快速降解。肽酶的表達和釋放是調(diào)節(jié)神經(jīng)肽半衰期的另一個話題，考慮肽作用效果的時候要考慮到它［9］。

神經(jīng)元可以從不同的前體蛋白質合成不同的神經(jīng)肽，在細胞水平，它們可以具有相反的作用。就目前所知，強啡肽是一個例子［9］。

強啡肽作用在Gi/Go偶聯(lián)的κ受體，導致細胞抑制，其機制是激活鉀電流或減弱電壓門控鈣通道。圖6-17顯示強啡肽減弱鈣電流的電生理學效應。有好幾個不同的興奮性神經(jīng)元可以釋放這種抑制性肽。強啡肽與另一個興奮性神經(jīng)肽——加壓素（VP）共存于大細胞分泌神經(jīng)元，也與興奮性下丘腦泌素/增食欲肽共存于外側下丘腦（lateral hypothalamus，LH），也與興奮性吻素及神經(jīng)激肽共存于ARC和海馬興奮性谷氨酸顆粒細胞［9］。

圖6-17　強啡肽減弱電壓門控鈣電流

給予谷氨酸能下丘腦泌素神經(jīng)元一個指令去極化，引起鈣內(nèi)流（a）；強啡肽減少鈣電流（b），當肽洗掉后，這種減少就恢復。鉻可以全部阻斷此電流，說明電流是鈣介導的。（圖引自［9］）

1．下丘腦泌素-強啡肽對抗性作用

下丘腦泌素神經(jīng)元對哺乳動物的認知性激醒和正常睡眠是關鍵性的，它也在藥物成癮中起作用。在人類，下丘腦泌素神經(jīng)元的丟失導致神經(jīng)病癥狀——嗜睡病，其特征是白天時間過多睡覺。在人類及嚙齒類下丘腦泌素-強啡肽神經(jīng)元中，這兩個肽可以由同一神經(jīng)元合成，也可能同時從一根長軸突釋放，該軸突可以終止于腦干和脊髓的大量神經(jīng)核。下丘腦泌素受體及強啡肽受體，均廣泛地表達于中樞神經(jīng)系統(tǒng)各部分，下丘腦泌素的興奮性作用通過相應神經(jīng)元上的Gq偶聯(lián)受體。下丘腦泌素的作用有：膜電位去極化，增加放電頻率，增加細胞內(nèi)鈣，增加突觸前的GABA或谷氨酸釋放。為什么一個神經(jīng)元釋放的神經(jīng)調(diào)制物具有對抗作用呢？這有幾種可能性。一種可能性是釋放的部位不同。細胞可以表達僅一種肽的受體，因此僅對那個肽起反應。具有相反作用的肽也可以協(xié)同起作用，下丘腦泌素誘發(fā)ARC細胞的NPY神經(jīng)元直接興奮，強啡肽由于作用在突觸前阿片受體，因此使作用于NPY細胞上的抑制性GABA釋放減少，從而減少突觸抑制，易化下丘腦泌素的直接興奮性作用。因此，同一軸突釋放的對抗作用肽，作用于不同的細胞，可以協(xié)同性地增加某一個起反應細胞的活性［9］。

2．強啡肽-加壓素對抗性作用

起對抗作用的肽之另一作用是，在其同一或鄰近的釋放位點，反饋調(diào)節(jié)肽的釋放。在VP神經(jīng)分泌細胞上通過樹突-胞體復合物，強啡肽和VP共同釋放，而強啡肽的作用是反饋性地抑制VP細胞的活動，部分地是由于抑制了為鋒電位發(fā)放所需的平臺（plateau）電位。在多數(shù)腦區(qū)，VP的作用是通過Gq受體來興奮神經(jīng)元。然而有報告認為，VP神經(jīng)元可以發(fā)揮快速抑制性作用，而強啡肽則顯示慢抑制性作用，當多次發(fā)生爆發(fā)性鋒電位時逐漸導致抑制。在脫水時強啡肽表達增加，而且繼續(xù)提供反饋抑制，即使當需要增加VP釋放，而神經(jīng)元鋒電位頻率增加時仍然如此。強啡肽減少谷氨酸軸突的遞質釋放。所以，強啡肽具有雙重效應，一方面直接抑制母細胞或其鄰近細胞的釋放，另一方面減少突觸前興奮性遞質的刺激。這種雙重性可能使強啡肽實現(xiàn)類似的作用，允許強啡肽通過多數(shù)匯聚機制來壓抑神經(jīng)元的活性。強啡肽可以減弱海馬苔狀纖維的谷氨酸釋放，前面已提到過［9］。

3．吻素-強啡肽對抗性作用

吻素由內(nèi)側下丘腦的細胞合成，它調(diào)制GnRH神經(jīng)元的活性，而且調(diào)節(jié)生殖及成熟的到來。GRP54受體是吻素受體。在鼠和人類中，它的突變可以阻斷成熟，引起不育。在許多哺乳動物中，強啡肽與吻素共定位，強啡肽作用于釋放吻素的神經(jīng)元，同步化而且形成脈沖性的吻素釋放［9］。

4．差別性去敏感與神經(jīng)肽對抗性作用

在表達兩種受體的反應細胞里面，差別性去敏感也可能在對抗性肽的反應中起到一定作用。初始效應，或低濃度釋放時候的效應，可能對一種肽有利；在更長時間的釋放或高濃度的釋放時，最后可能有利于另一種肽。連續(xù)給予強啡肽于電壓鉗制的黑色素濃集激素（MCH）細胞，導致相當程度的第二和第三外向電流減少，這些是抑制性電流。與之相對比，重復給予下丘腦泌素則顯示相當程度的內(nèi)向電流減弱（圖6-18）。重復地同時給予兩種肽——強啡肽+下丘腦泌素，導致開始的外向超極化電流，然后當重復地給予兩種肽的時候，轉移到內(nèi)向的去極化電流。因此在這個例子中，低水平的共同釋放可能有利于中等度的抑制，而高水平的共同釋放最后反而有利于興奮。一個相關的可能性是，兩個相對抗的肽由于潛伏期的不同或由于作用時程的不同，可以經(jīng)過不同的時程而起作用，因此一個肽可以把另一個肽的作用打斷，主要是由于時間過程的重疊。這里我們僅聚焦到兩個相反作用的神經(jīng)活性物質，但許多細胞可能有兩種以上肽，例如最近有報道說，通道視紫質誘發(fā)的下丘腦泌素細胞的谷氨酸釋放，對于調(diào)控突觸后的組織胺神經(jīng)元是關鍵性的［9］。

圖6-18　抑制性強啡肽和興奮性下丘腦泌素一起合成和釋放，但引起相對立的作用（彩圖見圖版此處）

系列地給予強啡肽誘發(fā)一個外向電流（綠色）。當重復應用的時候，其反應幅度可以慢慢脫敏，且慢慢減少。系列地給予下丘腦泌素誘發(fā)內(nèi)向電流（紅色），但只有輕度脫敏。強啡肽+下丘腦泌素（紅褐色），開始是外向電流，然后是小電流，再以后是內(nèi)向電流。DYN：強啡肽；HCRT：下丘腦泌素。（圖引自［9］）