關于神經(jīng)肽調(diào)制作用的發(fā)揮，研究得多的還是神經(jīng)肽對于快遞質(zhì)如乙酰膽堿、谷氨酸、GABA等作用的調(diào)制。至于說神經(jīng)肽本身影響了細胞膜上的離子通道，因而影響神經(jīng)元的功能，這方面的具體例子還少。

腦內(nèi)多數(shù)快速突觸活動是由于突觸前釋放興奮性的谷氨酸，或者釋放抑制性的GABA或甘氨酸。調(diào)制快速氨基酸活性是神經(jīng)肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的一個關鍵靶作用。從經(jīng)典的角度看，在腦內(nèi)，例如在下丘腦，那里的內(nèi)穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)中的信號傳送被認為是通過肽的直接作用。早期關于下丘腦遞質(zhì)的綜述，或者忽略了GABA、谷氨酸，或者僅僅簡單地描述了一下。相反，腦高級部位的信號傳送，例如海馬和大腦皮層，主要考慮了GABA能和谷氨酸能的傳遞，而較少考慮神經(jīng)肽的調(diào)制。這是一種兩分法，即在下丘腦的場合不考慮氨基酸類遞質(zhì)，在海馬、大腦皮層的場合忽略神經(jīng)肽的調(diào)制。最近幾年來，慢慢地有所匯攏，在植物性功能的腦區(qū)，例如下丘腦，快遞質(zhì)的作用也得到了較大的關注；在高級腦區(qū)如海馬、大腦皮層，對于神經(jīng)肽的調(diào)制作用也被考慮。雖然肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的作用不限于調(diào)制快速突觸活動，但肽的許多作用確實是改變突觸后或突觸前位點的GABA或谷氨酸信號傳送。圖6-14是電生理實驗的例子，興奮性肽——促甲狀腺激素釋放激素（TRH）可以增強局部的突觸前GABA神經(jīng)元活動，導致GABA抑制作用的增強［9］。

圖6-14　TRH增加全細胞記錄GABA介導突觸電流的頻率

TRH可以相當程度地增加從GABA能黑色素濃集激素（melanin-concentrating hormone，MCH）神經(jīng)元上記錄到的IPSC的頻率，當肽洗掉以后，頻率就恢復。GABA受體拮抗劑荷苞牡丹堿（Bic）可以阻斷突觸電流。TRH對小突觸后電流（miniature postsynaptic current，mPSC）沒有作用。記錄是在同時給予藥物AP5和CNQX(3)的條件下做的，藥物可以阻斷突觸釋放谷氨酸的反應。記錄滴管含有高濃度的氯離子，導致GABA介導的內(nèi)向電流。（圖引自［9］）

肽在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能中可能發(fā)揮關鍵作用。從一個實驗就可以看出來，當編碼肽的基因被敲除后，如基因敲除POMC肽，可導致攝食增加。此結果與一種看法相一致，即在能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)中，這些細胞有一個使食欲減退的作用。注射α-黑素細胞刺激激素（α-melanocyte-stimulating hormone，α-MSH）拮抗劑，可以逆轉(zhuǎn)肥胖現(xiàn)象。基因敲除黑皮質(zhì)素受體4（或MC4受體：melanocortin receptor 4，MC4-R）也導致嚙齒類肥胖。與這些觀察相平行，人類肥胖病可以由幾個基因突變所引起，如編碼POMC或編碼黑素皮質(zhì)素受體的基因［9］。

說到肽能細胞中氨基酸遞質(zhì)重要性的問題，有一個有趣的例子可用以說明。這是最近關于抑制性NPY/AgRP神經(jīng)元的實驗。這些細胞在增進食欲中起關鍵作用。如上所述，注射NPY或刺鼠基因相關蛋白（agouti-related peptide，AgRP）到動物下丘腦區(qū)，動物會增加食物攝取；用DREADD受體(2)選擇性地激活NPY、AgRP神經(jīng)元，能夠增加動物進食，降低能量消費。饑餓和生長激素釋放肽可誘發(fā)對AgRP神經(jīng)元的谷氨酸活性長時間增加，而瘦素可以逆轉(zhuǎn)上述增加活動。以上提示了一個開關作用，開關是指谷氨酸輸入到AgRP神經(jīng)元的作用，此作用對于調(diào)節(jié)活動程度和能量代謝是重要的。在基因敲除小鼠，NPY/AgRP神經(jīng)元中的不同神經(jīng)活性物質(zhì)已被敲除。令人驚奇的是，丟失了NPY或其受體，或者丟失了AgRP，并不引起可觀察得到的進食表型改變。但在成年動物中，選擇性地丟失AgRP或NPY神經(jīng)元會導致動物停止進食甚至死亡。這提示，雖然NPY/AgRP是重要的進食調(diào)制物，但它們本身也只是調(diào)節(jié)能量內(nèi)穩(wěn)態(tài)的復雜遞質(zhì)難題中的一個而已，還有AgRP/NPY神經(jīng)元所釋放的其他物質(zhì)，對于動物存活是必需的，下面還會加以討論［9］，詳見第17章。

NPY/AgRP神經(jīng)元的另一個遞質(zhì)難題是GABA。剔除了AgRP/NPY神經(jīng)元使輸入臂旁核（parabranchial nucleus，PBN）神經(jīng)元的GABA丟失，這對于嚴重的進食減少是必要條件，最后會導致動物死亡。增加對于抑制性GABA受體的激活（來自PBN），或者減少從孤束核（nucleus tractus solitarius，NTS）神經(jīng)元來的興奮性輸入，這兩種方法都可以增強動物進食，而且動物可以存活下來。在那些看起來還算正常的小鼠中，PBN谷氨酸興奮的壓抑可以逆轉(zhuǎn)由AgRP/NPY敲除所導致的饑餓，增加食物的攝入。把這些證據(jù)加在一起，提示AgRP/NPY細胞里面的肽信號傳送，具有進食的調(diào)制性作用，而快速氨基酸遞質(zhì)在這里所起的關鍵性作用是不能忽略的［9］，詳見第17章。

AgRP/NPY神經(jīng)元有投射到下丘腦室旁核（PVH）。在一個復雜系列的實驗里面，其中包括對AgRP/NPY軸突投射到OT神經(jīng)元的選擇性光遺傳學激活和失活，發(fā)現(xiàn)投射到OT神經(jīng)元的AgRP/NPY軸突的激活，對于AgRP/NPY細胞所引起的進食起關鍵性作用。NPY和GABA兩者都抑制PVH的OT細胞，兩者都貢獻給進食的發(fā)動。從AgRP/NPY神經(jīng)元到PBN的GABA投射，可以解釋內(nèi)臟性身體不適（malaise）［9］。

另一個獨立方向的研究顯示，基因敲除下丘腦腹內(nèi)側(cè)核（ventromedial nucleus of hypothalamus，VMH）甾類產(chǎn)生因子-1（steroidogenic factor-1）神經(jīng)元的谷氨酸神經(jīng)傳遞，可以擾亂葡萄糖調(diào)節(jié)，使得饑餓時的小鼠產(chǎn)生低血糖癥，胰島素誘導的低血糖癥也呈異常反應［9］。

實現(xiàn)神經(jīng)肽修飾神經(jīng)元活動的一個相當重要的機制是，肽直接作用于軸突末梢，調(diào)制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。某些肽如NPY、生長激素抑制素以及強啡肽，它們的作用似乎都是減少遞質(zhì)釋放；而另一些肽如下丘腦泌素、胰高血糖素樣肽1，它們增強遞質(zhì)釋放的概率。谷氨酸和GABA軸突終末上有神經(jīng)肽受體（圖6-15）。在某些腦區(qū)，突觸前調(diào)制曾經(jīng)被提出來，作為一些神經(jīng)肽的主要或唯一的作用。例如NPY，它在海馬CA3區(qū)興奮性神經(jīng)元上的作用很大程度上是抑制神經(jīng)遞質(zhì)的釋放。雖然NPY對CA3區(qū)錐體神經(jīng)元的活性或被動膜電導都沒有看得到的效應，卻可以減少終止于CA1區(qū)錐體細胞的神經(jīng)元軸突的谷氨酸釋放，其機制是減少進入軸突末梢的鈣內(nèi)流。在齒狀回，軸突終末上有NPY的Y2受體表達，它抑制GABA或谷氨酸的釋放，顆粒細胞上NPY的Y1受體介導細胞的抑制。NPY基因敲除小鼠實驗提供了海馬NPY神經(jīng)元潛在功能的證據(jù)?；蚯贸?，動物的腦仍然能夠維持正常的電生理學活性，但是當邊緣系統(tǒng)癲癇的發(fā)作被發(fā)動以后，動物的恢復就很差，而這種發(fā)作是由谷氨酸受體激動劑——紅藻氨酸所引起的。紅藻氨酸可引起NPY基因敲除的大部分小鼠死亡，但正常小鼠如果接受同樣劑量處理，是很少發(fā)生死亡的。類似地，NPY5受體基因敲除小鼠對紅藻氨酸引起的癲癇發(fā)作更為敏感。這些資料加在一起支持了一種看法，即NPY可以作為內(nèi)源性抗癲癇發(fā)作的藥物，部分是由于它減少了谷氨酸的釋放［9］。

圖6-15　快速氨基酸遞質(zhì)釋放的突觸前神經(jīng)肽調(diào)制（彩圖見圖版此處）

（a）圖解式地表示，兩個軸突在突觸部位接觸同一樹突。（b）肽從左側(cè)終扣釋放出來，彌散到另一軸突，增強了軸突的快速氨基酸遞質(zhì)釋放。（圖引自［9］）

與CA3區(qū)軸突的突觸前作用不同，在杏仁基底外側(cè)核（basolateral amygdale，BLA）神經(jīng)元上，NPY主要作用于細胞的NPY1受體，抑制其Ih電流。這種抑制是通過壓抑超極化激活的去極化而達到的，此電流是一個混合陽離子電流。激活突觸前肽受體可以通過數(shù)種方式改變遞質(zhì)的釋放。它可以改變電壓門控鈣通道，或者改變鉀通道電導，或者改變通道相關蛋白質(zhì)的磷酸化狀態(tài)，或者改變所參與的小泡運動或與膜融合蛋白質(zhì)的作用。如前所述，鈣在遞質(zhì)/神經(jīng)肽釋放中起關鍵作用。不管釋放位點在哪里，電壓門控鈣通道的激活增加了胞質(zhì)里面的鈣。通過細胞外間隙的鈣內(nèi)流，可以增加神經(jīng)肽的釋放；鈣從細胞內(nèi)儲庫釋放也可以增強神經(jīng)肽的釋放，這樣一來，在潛在的缺少膜電位去極化的情況下，也可以達到內(nèi)鈣釋放［9］。

有許多例子表明，肽可以改變突觸前的GABA或谷氨酸釋放，由于它調(diào)制了胞質(zhì)鈣。例如，黑色素濃集激素（MCH）減少通過L、N及P/Q型鈣通道的鈣內(nèi)流，從而通過突觸前作用減少了谷氨酸及GABA的釋放。在視交叉上核（SCN），作用在突觸前的痛敏肽（nociceptin）［孤啡肽（orphanin，F(xiàn)Q）］可以減少視網(wǎng)膜-下丘腦傳導束的谷氨酸釋放，其機制是N型鈣通道的電流減少，也較少地減少了P/Q型鈣通道的電流。在此例中，由于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞已被腦薄片制備所排除，肽的作用不可能是作用在谷氨酸能的胞體；類似地，痛敏肽以突觸前的方式起作用，減少杏仁中央核（central amygdaloid nucleus，CeA）的GABA釋放。海馬興奮性苔狀纖維的強啡肽釋放導致異突觸的、其他海馬苔狀纖維的谷氨酸釋放抑制，這樣就抑制了海馬的長時程增強（LTP）。這種改變依賴于鈣調(diào)節(jié)，但不是特定的L、N或P型鈣通道的活動。強啡肽誘導的、影響LTP的長時程效應，被認為是由于強啡肽從細胞外間隙的清除所致［9］。

軸突的肽釋放可以潛在地反饋作用于釋放遞質(zhì)的軸突，抑制或增強快速氨基酸遞質(zhì)從軸突的釋放。μ阿片肽是由POMC神經(jīng)元釋放的，此肽可減少快速氨基酸遞質(zhì)從POMC神經(jīng)元軸突的釋放。一個特定位點釋放的肽，可以作用到多個突觸前和突觸后位點，調(diào)制多個效應器的活性。NPY作用在突觸前及突觸后，從而抑制下丘腦泌素神經(jīng)元以及終止于POMC神經(jīng)元上的軸突（圖6-16）。在腹側(cè)被蓋區(qū)（VTA），下丘腦泌素-2通過突觸前作用可以增強谷氨酸的釋放，這一腦區(qū)是參與酬報和動機功能的；下丘腦泌素-2在突觸后細胞上通過激活磷酸激酶C而強化NMDA受體的作用［9］。

圖6-16　神經(jīng)肽Y通過多個機制抑制谷氨酸能的下丘腦泌素細胞（彩圖見圖版此處）

神經(jīng)肽Y（NPY）作用在突觸后Y1受體，抑制下丘腦泌素細胞；作用在突觸前Y2受體，減少GABA和谷氨酸的釋放。不同作用以紅箭頭顯示，向下的箭頭表示減少，向上的箭頭表示增加。這些NPY軸突也含有GABA。根據(jù)一些人的工作，NPY對許多其他靶神經(jīng)元可能有類似的效應，包括POMC細胞。NPY受體亞型雖然表達于胞體或終末，但在不同細胞之間可能是有區(qū)別的。（圖引自［9］）

肽能夠調(diào)制一系列不同的調(diào)節(jié)神經(jīng)元活性和鋒電位發(fā)放的離子通道或轉(zhuǎn)運蛋白，這包括鈉通道、非選擇性陽離子通道、鈉-鈣交換蛋白、電壓依賴的鈣通道等。許多抑制性神經(jīng)肽由于激活了G蛋白偶聯(lián)內(nèi)向整流鉀通道（G protein-coupled inwardly-rectifying potassium channel，GIRK；也稱Kir3），故可以減少GABA或谷氨酸的釋放。GIRK通道越來越多地被人們了解，它在正常腦活動及疾病狀態(tài)中起重要作用。不同GIRK通道由不同亞單位進行異源性組裝。Gi/Go激活后，Gβ和Gγ結合于GIRK通道，導致超極化與抑制。GPCR激酶通過磷酸化介導的受體內(nèi)吞，可以阻斷GPCR的功能。最近有證據(jù)提示，GPCR激酶可以直接、快速地失活GIRK通道。由于它競爭性地結合于Gβ和Gγ亞單位，從而減少了通道的活性。抑制神經(jīng)元活動的神經(jīng)肽有NPY、生長激素抑制素、阿片類神經(jīng)肽，包括強啡肽、甲腦啡肽，還有其他。另一方面，興奮性神經(jīng)肽如P物質(zhì)（SP）、下丘腦泌素，它們也可作用于GIRK通道，但抑制其電流以增加神經(jīng)元活性［9］。

神經(jīng)肽受體與離子通道耦合，可能在同一細胞的不同突起是不同的。例如μ阿片肽受體，它對甲腦啡肽和其他相關的阿片樣肽起反應，常常顯示GIRK電流的快速失活。μ阿片受體反應在POMC細胞上可以快速失活。當與所記錄細胞有突觸聯(lián)系的突觸前軸突末梢GABA釋放減少時，μ受體的反應是不易脫敏的［9］。