跨時(shí)區(qū)旅行、倒班、假期及疾?。ㄈ顼B腦損傷等）可引起生物節(jié)律的紊亂，進(jìn)而帶來(lái)消化、泌尿、體溫和血壓等更重要生理功能的變化，甚至與精神疾病和心理障礙等疾病有關(guān)。

（一）內(nèi)源性起搏的紊亂

生理功能的內(nèi)源性節(jié)律是由機(jī)體自身的晝夜節(jié)律時(shí)間系統(tǒng)所控制，由于某種原因使節(jié)律時(shí)間系統(tǒng)控制失調(diào)，就可能使內(nèi)源性節(jié)律發(fā)生紊亂。引起節(jié)律紊亂的原因是多方面的，可以是授時(shí)因子傳遞的障礙，也可以是起搏器或振蕩器偶合機(jī)制的混亂。

1．相位紊亂　在睡眠清醒周期失調(diào)的患者中，不少人表現(xiàn)為夜晚不能按時(shí)入睡，而早上又很難醒來(lái)，導(dǎo)致整個(gè)睡眠時(shí)間往后延遲，造成睡眠期延遲失眠癥（delayed sleep phase insomnia，DSPI）。此時(shí)，患者不能按本人的愿望按時(shí)入睡和覺(jué)醒，但實(shí)際睡眠時(shí)間又接近正常人，且自發(fā)腦電正常。一般認(rèn)為DSPI的可能原因是起搏器的周期發(fā)生改變，并引起睡眠清醒相位改變。

精神疾病可以導(dǎo)致時(shí)間節(jié)律的相位紊亂。如抑郁癥患者平均在20:00睡覺(jué)，早上很早就覺(jué)醒，即使再晚一些入睡，早上也會(huì)很早醒來(lái)，醒后不能再次入睡。抑郁癥患者睡眠清醒的另一特征是慢波睡眠減少，REM潛伏期縮短（指從入睡至第一個(gè)REM睡眠周期出現(xiàn)的時(shí)間），睡眠各期時(shí)相轉(zhuǎn)換增多，REM在整個(gè)睡眠周期中增加。

精神疾病可有狂躁期和抑郁期。在狂躁期時(shí)，患者體溫節(jié)律的峰值通常要比抑郁相提前3～4h，與此同時(shí)，狂躁期患者晚上入睡時(shí)間也前移，快動(dòng)眼睡眠的潛伏期縮短，慢波睡眠的第三、四期明顯減少。

2．周期紊亂　有些患者盡管生活在24h晝夜周期條件下，但其節(jié)律仍表現(xiàn)為自激振蕩。這種情況在盲人和視覺(jué)正常的人均可發(fā)生。盲人患者常自訴周期性失眠，晚上入睡困難，而白天又睡得很多。臨床檢查證實(shí)，他們的睡眠自振蕩節(jié)律約25h，同時(shí)，體溫、行為、皮質(zhì)醇的分泌、尿中電解質(zhì)的排泄等均表現(xiàn)為相同的自激振蕩節(jié)律。盡管藥物治療或周期性的催眠等方法可以調(diào)整，但節(jié)律周期紊亂的患者最終不能導(dǎo)引至24h的晝夜周期，但那些非節(jié)律周期紊亂的盲人患者仍能導(dǎo)引出24h的晝夜周期。少數(shù)生活在24h的晝夜環(huán)境中的視覺(jué)正?；颊?，也表現(xiàn)出睡眠清醒自激振蕩節(jié)律，其周期約24.8h。對(duì)于這些非24h睡眠清醒周期產(chǎn)生的原因，一般認(rèn)為與機(jī)體對(duì)授時(shí)因子感受的紊亂有關(guān)，或由于起搏器功能改變引起內(nèi)源性節(jié)律脫離24h周期所致。

3．振幅紊亂和節(jié)律紊亂　內(nèi)源性起搏紊亂也可以是節(jié)律的振幅紊亂或喪失節(jié)律性。這種紊亂通常表現(xiàn)為低振幅節(jié)律。產(chǎn)生這種紊亂的原因如下。

（1）授時(shí)因子的變化：在長(zhǎng)期生活于黑暗環(huán)境下時(shí)，由于缺乏正常的晝夜周期，可出現(xiàn)低振幅節(jié)律。

（2）振蕩器失效：在損傷下丘腦時(shí)，患者尿電解質(zhì)排泄節(jié)律喪失，表明下丘腦在維持生理功能的正常節(jié)律起著重要作用。

（3）傳導(dǎo)過(guò)程障礙：慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退癥（chronic adrenalcortical insufficiency）患者的腎上腺功能失調(diào)時(shí)，血漿皮質(zhì)醇的節(jié)律和尿電解質(zhì)排泄節(jié)律都會(huì)受到極大影響。

（二）影響生物鐘的因素

所有生物機(jī)體都是在自然變化的環(huán)境之中生存、進(jìn)化和發(fā)展，其生理活動(dòng)與變化著的周圍環(huán)境之間有著密切的聯(lián)系。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對(duì)生物節(jié)律的形成有重要作用的因素是光和時(shí)間。此外，其他環(huán)境因素及藥物對(duì)生物節(jié)律的變化也有較大影響。

1．光對(duì)生物節(jié)律的影響　視交叉上核代謝和放電的日節(jié)律在胚胎期就建立了，并且存在接受外部環(huán)境光信號(hào)變化的神經(jīng)束，使機(jī)體生物節(jié)律與環(huán)境明暗信號(hào)同步，使有機(jī)體能夠通過(guò)晝夜振蕩器測(cè)量日長(zhǎng)，即通過(guò)視交叉上核控制褪黑素分泌，進(jìn)而形成晝夜節(jié)律的控制中樞。在不同種類的生物、相同種類的不同群體和相同群體的不同個(gè)體之間都存在光節(jié)律差異。這種差異有時(shí)可能是機(jī)體對(duì)褪黑素的反應(yīng)性不同造成的。盡管褪黑素作用的部位還不十分確切，但有實(shí)驗(yàn)表明，對(duì)于不同的生物種類，視交叉上核神經(jīng)元和垂體結(jié)節(jié)這兩個(gè)部位都有放射性褪黑素的攝取。褪黑素主要通過(guò)MT1受體作用于下丘腦分泌區(qū)，經(jīng)過(guò)多巴胺能神經(jīng)元、5-羥色胺能神經(jīng)元和氨基酸能神經(jīng)元在內(nèi)的神經(jīng)環(huán)路，間接作用于GnRH神經(jīng)元，最終調(diào)節(jié)GnRH的分泌，并且這種作用隨季節(jié)變化而變化。在嚙齒類動(dòng)物中，乙酰輔酶A（acetyl coenzyme A）晝夜性的升高和降低控制著松果體褪黑素的周期性合成。這種節(jié)律涉及兩個(gè)由去甲腎上腺素誘導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄因子的轉(zhuǎn)錄調(diào)控，如激活因子——磷酸化的環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（phosphorylated Ca2+/cAMP-response element binding protein，pCREB）和抑制因子——誘導(dǎo)型基因轉(zhuǎn)錄抑制子（inducible cAMP early repressor，ICER）。

（1）不同光照強(qiáng)度的影響：在不同的光照強(qiáng)度下，動(dòng)物的晝夜節(jié)律有不同的變化。Tokura發(fā)現(xiàn)在正常光照-黑暗交替（LD）條件下，猿猴的活動(dòng)與外界光照相同步；在持續(xù)照明（LL）條件下，動(dòng)物的活動(dòng)則為自激振蕩，且自激振蕩的周期隨光照的強(qiáng)度而變化。光照越強(qiáng)，其自激振蕩的周期越短，反之則周期越長(zhǎng)。

阿朔夫等對(duì)許多動(dòng)物的觀察也證明，在持續(xù)照明條件下，環(huán)境照度的強(qiáng)弱可影響動(dòng)物的自激振蕩節(jié)律的周期。與Tokura的研究結(jié)果相似，在一定范圍內(nèi)，照度增強(qiáng)可使晝行性鳥(niǎo)類的自激振蕩節(jié)律周期縮短；而夜行哺乳類動(dòng)物的自激振蕩節(jié)律的周期則隨照度的增強(qiáng)而延長(zhǎng)。也有資料證明，魚(yú)類和爬行類動(dòng)物也遵循阿朔夫法則，即夜行性動(dòng)物的自激振蕩周期隨環(huán)境照度的增強(qiáng)而延長(zhǎng)，晝行性動(dòng)物的周期則隨照度的增強(qiáng)而縮短。

（2）不同光照制的影響：初生小鼠如長(zhǎng)期處于LL或DD之中，血漿皮質(zhì)酮的晝夜節(jié)律不能形成，而只要在出生后的某一時(shí)期將動(dòng)物置于LD環(huán)境之中，血漿皮質(zhì)酮的晝夜節(jié)律即可形成；而已經(jīng)形成的晝夜節(jié)律如又置于LL或DD環(huán)境中，則又會(huì)紊亂。由此，可以認(rèn)為正常光照的明暗交替，是新生動(dòng)物血漿皮質(zhì)酮晝夜節(jié)律形成和維持的基本條件。

2．應(yīng)激反應(yīng)對(duì)生物節(jié)律的影響　當(dāng)機(jī)體受到某種強(qiáng)烈刺激時(shí)，垂體腎上腺系統(tǒng)的活動(dòng)明顯增強(qiáng)，血漿皮質(zhì)激素的濃度升高，出現(xiàn)應(yīng)激反應(yīng)，這種反應(yīng)對(duì)晝夜節(jié)律有明顯的影響。當(dāng)給人體靜脈注射垂體后葉素時(shí)，由于ACTH的釋放，使血漿皮質(zhì)醇的濃度上升，這種反應(yīng)一般在19:00和24:00比08:00大得多。

給正常人分別于04:00、09:00、17:00和23:00注射細(xì)菌性致熱物質(zhì)百乃定（panadin，非致病菌蛋白質(zhì)及膽汁浸出制劑），觀察由于注射時(shí)間不同所引起的血漿皮質(zhì)醇和體溫的應(yīng)激反應(yīng)情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，早晨和夜間注射百乃定后引起的體溫升高基本相同，但夜間注射百乃定引起的血漿皮質(zhì)醇上升值比早晨注射的高。如上午注射百乃定，注射前后的血漿皮質(zhì)醇差值最小，不超過(guò)124.1nmol/L；如夜間注射百乃定，注射前后的血漿皮質(zhì)醇差值最大，為601.4nmol/L。

3．時(shí)差對(duì)生物節(jié)律的影響　跨時(shí)區(qū)飛行可引起疲倦、嚴(yán)重的睡眠節(jié)律紊亂、認(rèn)知障礙甚至抑郁，這是由于外界時(shí)間信息和體內(nèi)生物節(jié)律發(fā)生沖突引起的。有研究顯示，晝夜節(jié)律失調(diào)和時(shí)差病可使許多精神疾病惡化。

4．社會(huì)性信號(hào)對(duì)生物節(jié)律的影響　人們的社會(huì)條件、經(jīng)濟(jì)文化形態(tài)及生活條件都可能對(duì)人體的晝夜節(jié)律產(chǎn)生影響。

當(dāng)人們處于沒(méi)有授時(shí)因子的完全隔絕條件下（即隔離實(shí)驗(yàn)，isolation experiment），晝夜節(jié)律將發(fā)生內(nèi)源性失同步。有學(xué)者觀察了人在隔離實(shí)驗(yàn)中的生理節(jié)律變化。先將15名受試者在正常環(huán)境條件下觀察7d，然后置于與外界完全隔離無(wú)任何授時(shí)因子的特殊室內(nèi)17d，最后又回到正常環(huán)境觀察13d。結(jié)果發(fā)現(xiàn)受試者的體溫、血壓、脈搏、呼吸、尿量、腎上腺素、去甲腎上腺素、17-羥皮質(zhì)類固醇（17-OHCS）和17-羥酮類固醇（17-KS）等在隔離期的節(jié)律均呈自激振蕩，其周期為26h，而隔離前與隔離后的周期均為24h，說(shuō)明受試者在與外界環(huán)境因素完全隔離的實(shí)驗(yàn)條件下各種生理節(jié)律均出現(xiàn)內(nèi)源性失同步。

美國(guó)航空宇航局研究中心將兩組（每組4人）受試者分別隔離于兩個(gè)連續(xù)光照的實(shí)驗(yàn)室（A，B）內(nèi)，發(fā)現(xiàn)兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室內(nèi)受試者的自激振蕩周期不相同，A實(shí)驗(yàn)室為24.4h，B實(shí)驗(yàn)室為24.1h。當(dāng)由A實(shí)驗(yàn)室將一個(gè)受試者移入B實(shí)驗(yàn)室后，被移者的節(jié)律相位逐漸移動(dòng)，最后與B實(shí)驗(yàn)室的其他人的周期完全相同，表明社會(huì)交往對(duì)節(jié)律的導(dǎo)引作用。

社會(huì)經(jīng)濟(jì)文化對(duì)人們睡眠類型有明顯的影響。例如，對(duì)巴西遺傳背景相同的Combu island和其附近的Belem農(nóng)村部落人群進(jìn)行睡眠類型的研究表明，該地人們的睡眠分為5個(gè)不同類型，即標(biāo)準(zhǔn)早晨型、中等早晨型、中間型、中等晚間型和標(biāo)準(zhǔn)晚間型。標(biāo)準(zhǔn)早晨型的睡眠周期平均為23:00—07:00；標(biāo)準(zhǔn)晚間型的睡眠周期平均為01:00—09:00，其他三種類型均在上述二者之間。在Combu island，人群的睡眠類型主要為早晨型（標(biāo)準(zhǔn)早晨型65.12%，中等早晨型30.23%，中間型30%）。與Combu island一河相隔的Belem人群的睡眠類型中，標(biāo)準(zhǔn)早晨型僅為15%，中等早晨型為51%，中間型為27.9%。產(chǎn)生這種睡眠類型差異的主要原因是Combu人群的社會(huì)經(jīng)濟(jì)形態(tài)與Belem的不同。在Combu地區(qū)，人們的基本生產(chǎn)工作是種植和漁業(yè)，且集市距當(dāng)?shù)剌^遠(yuǎn)而且開(kāi)始很早，這些社會(huì)因素要求人們?cè)缙?。說(shuō)明當(dāng)?shù)氐纳鐣?huì)經(jīng)濟(jì)成為明顯的授時(shí)因子，它具有很強(qiáng)的掩蔽效應(yīng)。即社會(huì)經(jīng)濟(jì)因素作為授時(shí)因子直接影響機(jī)體睡眠清醒周期所產(chǎn)生的效應(yīng)。

5．藥物對(duì)生物節(jié)律的影響　少數(shù)藥物可以通過(guò)干擾生物鐘或其他神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)影響生物節(jié)律。如早期阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease）患者長(zhǎng)期服用氟哌啶醇（Haloperidol）后靜止-活動(dòng)周期完全紊亂，而且認(rèn)知障礙明顯加重；改用氯噻平（Clotiapine）治療后，靜止-活動(dòng)節(jié)律恢復(fù)并有臨床癥狀的改善。健康男性服用曲唑酮（Trazodone）后，慢波睡眠時(shí)間延長(zhǎng)；服用丙米嗪（Imipramine）后，快動(dòng)眼睡眠和慢波睡眠時(shí)間縮短，快動(dòng)眼睡眠潛伏期延長(zhǎng)。兩種抗抑郁藥均對(duì)睡眠的晝節(jié)律均有滯后作用。

胰島素降低血糖后可改變垂體腎上腺系統(tǒng)的分泌節(jié)律，引起皮質(zhì)醇的分泌。在24:00注射胰島素所引起的這種血漿皮質(zhì)醇濃度上升幅度比10:00注射者明顯增加。

在10:00給健康人應(yīng)用美替拉酮（Metyrapone）后，引起的腎上腺皮質(zhì)反應(yīng)較小，16:00用藥后尿中的17-OHCS大量增加。即在腎上腺皮質(zhì)分泌活動(dòng)變小前給藥反應(yīng)小，如果在分泌活動(dòng)變?yōu)樽畲笠郧敖o藥，尿中17-OHCS的排出量就大。表明美替拉酮所引起的反應(yīng)與腎上腺皮質(zhì)活動(dòng)的強(qiáng)度有關(guān)。

（三）生物鐘老化機(jī)制

生物鐘是控制機(jī)體正常生命節(jié)律的中樞，與機(jī)體的其他結(jié)構(gòu)一樣，會(huì)隨年齡增長(zhǎng)而老化。生物鐘的老化主要表現(xiàn)為生物節(jié)律特征的改變。

衰老使生物體內(nèi)各種生理和行為節(jié)律的振幅減弱，并使其穩(wěn)定性下降。比如老年大鼠日平均體溫低，體溫節(jié)律不穩(wěn)定，振蕩幅度降低，同時(shí)慢波睡眠時(shí)期和快速動(dòng)眼時(shí)期振蕩幅度也降低。在人類，激素水平節(jié)律、睡眠清醒節(jié)律、體溫節(jié)律也出現(xiàn)振幅減弱現(xiàn)象。

隨著衰老，器官萎縮、新陳代謝下降、記憶衰退，許多生理和行為節(jié)律（包括運(yùn)動(dòng)、睡眠、體溫節(jié)律等）也發(fā)生不同程度的改變，生物鐘時(shí)相移動(dòng)，生物鐘時(shí)相重設(shè)能力下降等。

1．生物節(jié)律振幅減小　人體老化過(guò)程體現(xiàn)在組織器官的結(jié)構(gòu)與功能的減退，如神經(jīng)組織萎縮導(dǎo)致神經(jīng)傳導(dǎo)速度減慢；消化吸收功能減弱；肝代謝功能減退；醛固酮、睪酮、黃體生成素晝夜節(jié)律振幅明顯減小或消失等。

2．生物節(jié)律穩(wěn)態(tài)遭到損傷　夜班工人體溫、血壓夜高于晝，睡眠晝夜顛倒，日積月累使生物節(jié)律受到一定程度損害。

3．同步因子作用的減弱　生活習(xí)慣、光照周期、定時(shí)進(jìn)餐等原有的正常節(jié)律，可由于退休等生活方式的變化而發(fā)生改變，導(dǎo)致在戶外接受日光時(shí)間減少等。老年人由于退休不再需要按時(shí)上、下班與休息，長(zhǎng)期堅(jiān)持的生活習(xí)慣可能改變。而且，在人變老的過(guò)程中，大多有日常體力活動(dòng)量的減少。這些因素都可導(dǎo)致同步因子的減弱，從而使老年人的生物節(jié)律容易發(fā)生相移、振幅減小及周期變短等。

4．生活習(xí)慣的影響　人們的生活習(xí)慣和其他環(huán)境因素可能加速生物鐘的老化。現(xiàn)代人的生活模式越來(lái)越偏離生物鐘，比如輪班制工作、跨時(shí)區(qū)飛行增多、陽(yáng)光照度減少等。在冬季，人們?cè)谑覂?nèi)的時(shí)間越來(lái)越多，光通量很少超過(guò)500 lm（流明）；在戶外即使是陰天最少有8 000 lm，而太陽(yáng)光則有100 000 lm。因此就生物鐘系統(tǒng)的光感應(yīng)量來(lái)說(shuō)我們多數(shù)時(shí)間是生活在“黑暗”中，難免出現(xiàn)失眠、飲食失調(diào)、精力不足直至抑郁等與生物鐘紊亂有關(guān)的疾病。相反，人類可以在天黑之后開(kāi)燈，以致擾亂自身基于幾百萬(wàn)年進(jìn)化所獲得的對(duì)黑夜的預(yù)見(jiàn)性。