除代謝因素對毒物的作用存在影響外，機(jī)體組織器官對毒物的敏感性也與毒物作用的結(jié)果有關(guān)。例如，給雄性小鼠腹腔注射丙戊酸鈉按體重1 200mg/kg，發(fā)現(xiàn)在17:00注射時死亡率最高，09:00和01:00給藥時死亡率最低。藥動學(xué)研究未發(fā)現(xiàn)不同時間給藥血漿和腦組織內(nèi)丙戊酸濃度的變化。因此可以推斷丙戊酸的毒性節(jié)律是由于中樞神經(jīng)敏感性的變化所致。

（吳云明　 汪建云）

參考文獻(xiàn)

［1］　王正榮，王浴生.時間生物學(xué)暨時間藥理學(xué)研究的新進(jìn)展.四川生理科學(xué)雜志，2000，22（2）：18-19

［2］　何紹雄.時間藥理學(xué)與時間治療學(xué).天津：天津科學(xué)技術(shù)出版社，1994：1-241

［3］　金戈.生物節(jié)律的分子生物學(xué).國外醫(yī)學(xué)（遺傳學(xué)分冊），1999，22（4）：194-198

［4］　徐恒衛(wèi)，孫愛清，于金明.抗腫瘤藥的時間藥理學(xué)研究進(jìn)展.中國藥房，2006，17（9）：706-707

［5］　冼勵堅.生物節(jié)律與時間醫(yī)學(xué).鄭州：鄭州大學(xué)出版社，2003：1-134

［6］　王正榮，薛振南.時間生物醫(yī)學(xué)工程學(xué).生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，1995，12（2）：170-177

［7］　何穎欣，何紹雄.時間藥理學(xué)的臨床應(yīng)用.天津藥學(xué)，1994，6（1）：6-10

［8］　王正榮，王浴生.時間生物學(xué)與時間藥理學(xué).四川生理科學(xué)雜志，1997，9（1）：1-5

［9］　李經(jīng)才，楊藻衰.時間藥理學(xué)研究的新進(jìn)展.國外醫(yī)學(xué)（藥學(xué)分冊），1981，05：257-263

［10］　倪銀華，吳濤，王露，等.腎上腺糖皮質(zhì)激素與生物鐘基因表達(dá)調(diào)控的相關(guān)研究進(jìn)展.遺傳，2008，30（2）：135-141

［11］　李光明，劉延友，朱彬，等.鼻咽癌時辰放療與常規(guī)放療的比較.航天醫(yī)學(xué)與醫(yī)學(xué)工程，2006，19（3）：225-227

［12］　李然，彭小忠，曹濟(jì)民.哺乳動物日節(jié)律基因表達(dá)調(diào)控研究進(jìn)展.基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床，2005，25（7）：587-593

［13］　賀弋，賀堃.生物節(jié)律與人類工效關(guān)系的探討.人類工效學(xué)，2000，6（1）：50-54

［14］　王凌，崔允文.國外時間生物學(xué)進(jìn)展.生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志，2005，22（1）：185-188

［15］　王和芳，黃春新.時辰藥代動力學(xué)進(jìn)展.中國熱帶醫(yī)學(xué)，2005，5（6）：1342-1344

［16］　李德淳，朱理瓔.藥物代謝酶晝夜節(jié)律的變化觀察與中醫(yī)學(xué)“擇時用藥”原則探討.中草藥，1996，27（8）：479-480

［17］　Qu Y，Wang ZR，Wan CM，et al.Chronotherapy by Ribozyme Targeted to Telomerase in Nude Mice with a Transplanted Tumor： Model for Human Hepatic Cancer.Space Medicine & Medical Engineering，2008，21（1）：1-5

［18］　Stephan FK，Zucker I.Circadian Rhythms in Drinking Behavior and Locomotor Activity of Rats Are Eliminated by Hypothalamic Lesions.Proc Natl Acad Sci USA，1972，69（6）：1583-1586

［19］　Nishio T，Shiosaka S，Nakagawa H，et al.Circadian feeding rhythm after hypothalamic knife-cut isolating suprachiasmatic nucleus.Physiology & Behavior，1979，23（4）：763-769

［20］　Mori T，Nagai K，Nakagawa H.Dependence of memory meal time upon circadian biological clock in rats.Physiol. Behav，1983，30：259-265

［21］　Newell FW，Krill AE.Diurnal tonography in normal and glaucomatous eyes.Trans Am Ophthalmol Soc，1964，62：349-374

［22］　Scheving LA，Cardner W.Circadian regulation of CREB transcription factor in mouse sophagus.American J Physiol，1998，274：1011-1016

［23］　Blake G.Control ofdiapause by an internal clock in Anthrenus verbasci.Nature，1958，183：126-127

［24］　Gwinner E，Brandst?tter R.Complex bird clocks.Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci，2001，356（1415）：1801-1810

［25］　McMillan JP，Underwood HA，Elliot JA，et al.Extraretinal light perception in the sparrow. Ⅳ. Further evidence that the eyesdo not participate in photoperiodic photoreception.J comp Physiol，1975，97：205-213

［26］　McMillan JP，Keatts HC，Menaker1 M.On the role of eyes and brain photoreceptors in the sparrow： Entrainment to light cycles.Journal of Comparative Physiology，1975，102：251-256

［27］　Dunlap JC，Loros JJ，Merrow M，et al.The genetic and molecular dissection of a prototypic circadian system.Progress in brain research，1996，111：11-27

［28］　Bjarnason GA，Jordan RCK，Wood PA，et al.Circadian Expression of Clock Genes in Human Oral Mucosa and Skin.American Journal of Pathology，2001，158：1793-1801

［29］　Konopka RJ，Benzer S.Clock mutants of Drosophila melanogaster.Proc Natl Acad Sci USA，1971，68（9）：2112-2116

［30］　Takahashi JS.Finding new clock components： past and future.J Biol Rhythms，2004，19：339-347

［31］　Sun ZS，Albrecht U，Zhuchenko O，et al.Rigui, a putative mammalian or tholog of the drosophila period gene.Cell，1997，90（6）：1003-1011

［32］　Tokura H，Aschoff J.Circadian rhythms of locomotor activity in the squirrel monkey, Saimiri sciureus, under conditions of self-controlled light-dark cyclex.Jap J Physiol，1979，29（1）：151-157

［33］　Wirz-Justice A，Werth E，Savaskan E，et al.Haloperidol disrupts, clozapine reinstates the circadian rest-activity cycle in a patient with early-onset Alzheimer disease.Alzheimer Dis Assoc Disord，2000，14（4）：212-215

［34］　Nakamura S，Yamadera H，Suzuki H，et al.Chronobiological research on antidepressant durgs：the effect of the antidepressant drugs, trazodone and imipramine on the circadian rhythm using electroencephalography in healthy volunteers.J Nippon Med Sch，2002，69（3）：262-267

［35］　ofman MA，Swaab DF.Living by the clock： the circadian pacemaker in older people.Ageing Res Rev，2006，5：33-51

［36］　Garcia-Sainz M，Halberg F.Mitotic rhythms inhuman cancer reevaluated by electronic computer programs. Evidence for chronopathology.J Natl Cancer Inst，1966，37（3）：279-292

［37］　Za LS，Liu ZW.Biomolecular recognition in responsive hydrogels and their use as intelligentdrugdelivery systems.Caai Transactions on Intelligent Systems，2007，6：38-47

［38］　Brownlee M，Cerami A.A glucose-controlled insulin-delivery system：semisynthetic insulin bound to lectin.Science，1979，206（4423）：1190-1191

［39］　Kim JJ，Park K.Modulated insulin delivery from glucose-sensitivehydrogeldosage Forms.J Controlled Release，2001，77：39-47.

［40］　Kobayashi M，Wood PA，Hrusheshy WJ.Circadian chemotherapy for gynecological and genitourinary cancers.Chronobiol Int，2002，19（1）：237-251

［41］　Kavaliers M，Hirst M，Campbell TG.Aging Opioid analgesia and the pineal gland.Life Sci，1983，32：2279-2287

［42］　Poondru S，Devaraj R，Boinpally RR.Chronopharmacokinetics of sumatriptan in healthy human subjects.J Pharm Pharmacol，2000，52（9）：1085-1090

［43］　Ohno M，Yamaguchi I，Ito T，et al.Circadian variation of the urinary 6 beta-hydroxy cortisol to cortisol ratio that would reflect hepatic CYP3A activity.Eur J Clin Pharmacol，2000，55（11）：861-872

［44］　To H，Kikuchi A，Tsuruoka S.Time-dependent nephrotoxicity associated with daily administration of cisplatin in mice.J Pharm Pharmacol，2000，52（12）：1499-1504

［45］　Shappell SA，Kearns GL，Valentine JL.Chronopharmacokinetics and chrono pharmacodynamics ofdex-tromethamphetamine in man.J Clin Pharmacol，1996，36（11）：1051-1063

［46］　Gries JM，Benowitz N，Verotta D.Importance of chronopharmacokinetics indesign and evlaution of transdermaldrugdelivery systems.J Pharmacol Exp Ther，1998，285（2）：457-463