消化性潰瘍產(chǎn)生的主要原因是幽門螺桿菌感染引起的炎癥和胃酸分泌異常，還有一些潰瘍是由非甾體抗炎藥引起的。而攻擊因子和防御因子的失衡被認(rèn)為是潰瘍發(fā)生的關(guān)鍵。攻擊因子和防御因子見表4-1。

表4-1　胃黏膜的攻擊因子和防御因子

（一）攻擊因子

最主要的攻擊因子是胃酸和胃蛋白酶。在Warren和Marshall發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌之前，外界的壓力和不良的生活習(xí)慣被認(rèn)為是導(dǎo)致消化性潰瘍的主要原因。Schwartz在1910年提出“消化性潰瘍是一種自身消化的產(chǎn)物，是胃液的消化能力超過胃和十二指腸黏膜防御能力的結(jié)果”。即經(jīng)典的“無酸則無潰瘍”學(xué)說一直被視為消化性潰瘍的理論基礎(chǔ)，至今仍不失其正確性。多年的臨床實(shí)踐證明，針對胃酸的抗酸、抑酸治療皆能使?jié)冇?。胃酸是由壁?xì)胞（parietal cell）分泌的，壁細(xì)胞位于胃底和胃體的胃底腺（fundic gland）中，分泌的胃酸為鹽酸，濃度約為160mmol/L。胃酸分泌的調(diào)節(jié)由多種激素、化學(xué)物質(zhì)及神經(jīng)刺激參與。其中，胃泌素、組胺和乙酰膽堿都能刺激胃酸分泌，而胃泌素是最強(qiáng)的胃酸刺激物質(zhì)。胃泌素是由胃竇黏膜幽門腺（pyloric gland）中的G細(xì)胞釋放的，胃泌素通過壁細(xì)胞底側(cè)膜上的胃泌素刺激酸分泌，其分泌具有明顯的節(jié)律性，峰相時(shí)間在21:00左右。胃泌素還有刺激腸嗜鉻細(xì)胞（enterochromaffin-like cell，ECL細(xì)胞）分泌組胺的作用。組胺通過壁細(xì)胞底側(cè)膜上的H2受體，刺激胃酸分泌，其促分泌作用在夜間比白天要強(qiáng)。迷走神經(jīng)末梢釋放的乙酰膽堿，通過壁細(xì)胞底側(cè)膜上的M3受體刺激胃酸分泌。由于迷走神經(jīng)活動(dòng)在夜間占優(yōu)勢，因此夜間由迷走神經(jīng)引起的胃酸分泌也較多。壁細(xì)胞的頂膜上有H+、K+-ATP酶，即質(zhì)子泵（proton pump），其功能是將H+排出到細(xì)胞外，同時(shí)將K+攝入細(xì)胞內(nèi)，是胃酸分泌的最后環(huán)節(jié)。上述這些因素導(dǎo)致胃酸分泌的晝夜節(jié)律性。

胃蛋白酶來自胃蛋白酶原。胃蛋白酶原主要由胃腺的主細(xì)胞分泌。胃蛋白酶原在酸性環(huán)境下，轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘奈傅鞍酌?。在pH 2～3時(shí)活性最高，pH＞5時(shí)失活，pH＞7則發(fā)生不可逆的變性。胃蛋白酶在潰瘍的發(fā)生中起重要作用，而酸對胃蛋白酶的消化活性起支持作用。但胃蛋白酶的活性依賴于胃液pH，pH越低活性越高。由于胃液pH呈明顯的晝夜變化，因此胃蛋白酶在夜間活性最強(qiáng)。在潰瘍的發(fā)病過程中，胃酸與胃蛋白酶協(xié)同對胃黏膜起攻擊因子的作用。

HP的檢出率在十二指腸潰瘍高達(dá)95%～100%，胃潰瘍可達(dá)70%～90%。由于HP含有豐富的尿素酶（urease），并有強(qiáng)大的尿素分解作用。尿素分解后產(chǎn)生氨，一方面氨本身對細(xì)胞連接處有毒性作用，使組織損傷破壞了胃及十二指腸黏膜屏障使?jié)兂掷m(xù)存在；另一方面，氨緩沖胃酸（堿化胃黏膜），使酸敏感性微生物向胃內(nèi)轉(zhuǎn)移。在十二指腸潰瘍有活動(dòng)性炎癥時(shí)，可見HP殖居于胃已化生的上皮細(xì)胞處，胃化生和HP的這種關(guān)系，可能是十二指腸潰瘍的重要原因。

（二）防御因子

黏液和HCO3－是胃黏膜的主要防御因子。

1．胃黏液屏障　覆蓋于胃黏膜上皮細(xì)胞表面的一層厚度約0.5mm的凝膠層稱為胃黏液屏障。胃黏液是由胃上皮細(xì)胞、賁門腺、幽門腺及泌酸腺的頸黏液細(xì)胞共同分泌的，具有較高的黏滯性和水不溶性，和黏膜上皮細(xì)胞分泌的碳酸氫根離子構(gòu)成了黏膜保護(hù)的第一道屏障。胃黏液含有5%的糖蛋白和95%的水分，包括糖蛋白、水、電解質(zhì)、肽及脂類。其中黏蛋白多聚體相互重疊形成一層黏液凝膠層附著在黏膜上皮表面，在正常生理?xiàng)l件下處于分泌和降解的動(dòng)態(tài)平衡之中。胃黏液合成和分泌及黏液層厚度的變化受神經(jīng)、體液、內(nèi)分泌激素、局部刺激和食物、藥物等多種因素的調(diào)節(jié)。由于胃黏液屏障的作用，使外來物質(zhì)不能直接與黏膜接觸，減少了機(jī)械性的摩擦。同時(shí)黏液內(nèi)合有黏蛋白成分，黏液內(nèi)所含的大部分水分充填于黏蛋白的分子之間，有利于阻止氫離子的逆向彌散。

壁細(xì)胞處于分泌狀態(tài)時(shí)，每分泌一個(gè)H+，便同時(shí)有一個(gè)HCO3－從細(xì)胞的底側(cè)膜釋放入血液。HCO3－對上皮細(xì)胞的保護(hù)作用，一方面是供給上皮細(xì)胞的HCO3－，將其分泌到黏液中，加強(qiáng)黏液-碳酸鹽屏障；另一方面對反流入細(xì)胞的H+進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)中和。黏液和HCO3－一起保護(hù)黏膜，使其不受胃酸、胃蛋白酶、膽鹽和乙醇等損傷。NSAID對胃黏膜造成的損傷不僅與酸分泌增加有關(guān)，更與HCO3－的減少有關(guān)，NSAID能損害黏液層，使其變薄。早晨服用NSAID比晚上服用引起的胃黏膜損害更多。

無論黏液還是碳酸氫鹽，單獨(dú)均不能防止胃上皮細(xì)胞免受胃酸和胃蛋白酶的侵襲，兩者結(jié)合才能形成有效的黏液-碳酸氫鹽屏障，再加上黏液中含有免疫球蛋白、抗菌物質(zhì)、表面活性磷酸酯等成分，構(gòu)成了胃黏膜的第一道防線。

正常人胃黏膜上皮細(xì)胞每分鐘脫落50萬個(gè)，2～4d完全更新一次，這種正常的細(xì)胞更新，保障了胃黏膜結(jié)構(gòu)和功能的完整，組成了胃黏膜的第二道防線。

2．胃黏膜血流　包括體液、血液、神經(jīng)遞質(zhì)及黏膜的微循環(huán)，參與維持胃黏膜的結(jié)構(gòu)功能與更新，促進(jìn)黏液生成和分泌。胃黏膜血流十分豐富，占全胃的70%以上。當(dāng)人體處于應(yīng)激狀態(tài)時(shí)，胃黏膜血流減少，從而引起胃黏膜損傷。

3．免疫細(xì)胞與炎癥反應(yīng)　巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞定居在固有層作為警戒細(xì)胞，當(dāng)其感知外來物質(zhì)進(jìn)入黏膜時(shí)便釋放炎癥遞質(zhì)增加粒細(xì)胞浸潤，引起炎癥反應(yīng)。炎癥既有防御作用，其產(chǎn)生的氧自由基又有損傷作用，而巰基系統(tǒng)則能清除氧自由基，防止黏膜損傷。

4．修復(fù)重建因子　黏膜損傷時(shí)，潰瘍區(qū)附近多能干細(xì)胞合成并分泌大量表皮生長因子，后者在局部與相應(yīng)受體結(jié)合，促進(jìn)潰瘍周邊正常的上皮細(xì)胞移行，覆蓋潰瘍創(chuàng)面，稱為早期修復(fù)。同時(shí)還能促進(jìn)上皮細(xì)胞分裂、分化與增殖，稱為晚期修復(fù)，最終完成潰瘍創(chuàng)面的再生和修復(fù)功能。潰瘍局部成纖維細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞能生成并釋放成纖維生長因子，促進(jìn)肉芽組織內(nèi)新生血管生成。另外，三葉肽是結(jié)構(gòu)獨(dú)特的一類小分子肽，其對胃黏膜保護(hù)及損傷后修復(fù)也具有重要作用，可與黏液凝膠層中糖蛋白結(jié)合形成復(fù)合物，加強(qiáng)黏液凝膠層。三葉肽也是黏膜損傷的快速反應(yīng)肽，在早期修復(fù)階段表達(dá)增強(qiáng)，與表皮生長因子協(xié)同，促進(jìn)上皮細(xì)胞的遷移修復(fù)。其他防御修復(fù)因子還有熱休克蛋白等。