青春期發(fā)育延遲（delayed　puberty，late　puberty）可定義為至青春期發(fā)育平均年齡加2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差年齡以后尚未出現(xiàn)青春期發(fā)育者，由于青春期發(fā)育的年齡在地區(qū)和民族之間存在一定差異，具體年齡界限難以確定，一般男孩到14歲的睪丸容積＜4ml，女孩到13歲時(shí)仍無(wú)月經(jīng)初潮可認(rèn)為是青春期發(fā)育延遲。

【病因】青春期發(fā)育延遲較常見(jiàn)，雖然導(dǎo)致本癥的病因很多，但絕大部分青春期發(fā)育延遲患者的病因未明。臨床上較常見(jiàn)的是：①中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，如顱咽管瘤和生殖細(xì)胞瘤等；②下丘腦－腺垂體功能減退，如特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退和垂體性矮小癥等；③原發(fā)性睪丸（卵巢）功能減退，如Klinefelter綜合征和性腺發(fā)育不全等；④?chē)?yán)重的慢性全身性疾病，如營(yíng)養(yǎng)不良、吸收不良綜合征、支氣管哮喘、腎病和先天性心臟病等。

女性的青春期發(fā)育并非生殖系統(tǒng)的獨(dú)立事件，受全身健康狀況的影響，如營(yíng)養(yǎng)不良、過(guò)瘦、過(guò)胖等。

【分類(lèi)】青春期發(fā)育延遲按病因分為以下3類(lèi)。

1．體質(zhì)性（特發(fā)性）青春期延遲　下丘腦黃體激素釋放激素（LHRH）脈沖發(fā)生器活動(dòng)延遲。

2．低促性腺激素性青春期延遲　①中樞系統(tǒng)（CNS）疾病。腫瘤性病變（顱咽管瘤、生殖細(xì)胞瘤、垂體瘤），非腫瘤性病變（Langerhan組織細(xì)胞增生癥），CNS的感染性病變，CNS的血管病變（放射治療后、先天性畸形、頭顱創(chuàng)傷后）。②單一性促性腺激素缺乏。Kallman綜合征，先天性腎上腺發(fā)育不良（DAX1突變），單一性L(fǎng)H、FSH缺乏。③特發(fā)性垂體多激素缺乏。④先天性垂體多激素缺乏。⑤其他疾病如Prader－Willi綜合征，Laurence－Moon－Biedl綜合征，慢性全身性疾?。ㄧ牋罴?xì)胞性貧血、HIV感染、慢性腎衰竭、慢性血吸蟲(chóng)病、慢性胃腸疾病、高PRL血癥、Gaucher病）。

3．高促性腺激素性青春期延遲

（1）男性：克蘭費(fèi)爾特Klinefelter綜合征及其變異型，其他類(lèi)型的原發(fā)性睪丸功能減退癥（化學(xué)抗癌藥物治療、放射治療、睪丸激素的生物合成酶缺陷、LH抵抗綜合征、隱睪癥和無(wú)睪癥）。

（2）女性：Turner綜合征及其變異型，XX和XY性腺發(fā)育不全癥（家族性、散發(fā)性），其他類(lèi)型的原發(fā)性卵巢功能減退癥（卵巢早衰和過(guò)早絕經(jīng)、自身免疫性卵巢炎、卵巢抵抗綜合征、FSH受體基因突變、多囊卵巢綜合征、Noonan綜合征）。

【臨床表現(xiàn)】

1．體質(zhì)性（特發(fā)性）青春期延遲　體質(zhì)性青春期延遲是兒童青春期發(fā)育延遲的主要原因之一，患者常有陽(yáng)性家族史，母親多有月經(jīng)初潮推遲或其父親和同胞兄弟姐妹有青春期延遲（14－18歲）病史。在整個(gè)兒童期身材矮小，波動(dòng)在相應(yīng)年齡的第3個(gè)百分位點(diǎn)上下，但其身高增長(zhǎng)速度接近正常，每年約為5cm。在正常兒童出現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育驟長(zhǎng)的年齡階段，體質(zhì)性青春期發(fā)育延遲兒童的生長(zhǎng)發(fā)育仍緩慢，與其同伴間的差異逐步擴(kuò)大。患者于13－16歲仍缺乏任何第二性征的發(fā)育，其表型特征為身材矮小、幼稚，從外觀上估計(jì)其年齡較實(shí)際年齡要小，但患兒身體健康，智力正常。骨齡超過(guò)18歲仍無(wú)青春期啟動(dòng)者，以后絕大部分患者不能出現(xiàn)青春期發(fā)育。

2．低促性腺激素性性腺功能減退癥　低促性腺激素性性功能減退癥（HH），表現(xiàn)為青春期延遲、不孕、血清促性腺激素水平低下。HH大部分病例的分子機(jī)制尚不清楚，但已報(bào)道了某些下丘腦垂體基因的單個(gè)基因突變。Kallma綜合征是由于KAL基因（位于Xp22．3）突變；先天性腎上腺皮質(zhì)發(fā)育不全合并HH是由于DAX1基因突變所致的、極少見(jiàn)的X－連鎖隱性遺傳病；90%的 HH原因不明。本癥的臨床表現(xiàn)根據(jù)患者發(fā)病年齡早晚、激素缺乏程度以及是否合并其他垂體激素缺乏而不同。

3．高促性腺激素性性腺功能減退癥　大多數(shù)患者系遺傳因素導(dǎo)致的性腺分化和發(fā)育異常，如①Turner綜合征：核型45，XO或其變異型，呈女性外表，身材矮小，性幼稚、乳腺不發(fā)育，原發(fā)性閉經(jīng)，常伴有身體的畸形；②Klinefelter綜合征：核型47，XXY或其變異型，呈男性性幼稚，多數(shù)為小睪丸和不育；其他病因?qū)е赂叽傩韵偌に匦颓啻浩谘舆t者較少見(jiàn)。

4．其他

（1）Prader－Willi綜合征：Prader－Willi綜合征即Prader－Labhart－Willi－Fanconi綜合征、Prader－Labhart－Willi綜合征或肌張力減退－智力低下－性腺功能減退－肥胖綜合征。本征的主要臨床表現(xiàn)有以下幾點(diǎn)。①肌張力和智力低下，學(xué)習(xí)成績(jī)差，智商水平約60；②性腺功能減退伴外生殖器無(wú)發(fā)育或發(fā)育不全，陰莖小，可伴隱睪；③肥胖的主要原因可能與進(jìn)食過(guò)多及活動(dòng)減少有關(guān)；④部分病人伴糖尿病，其發(fā)病機(jī)制未明，但至少與肥胖有一定關(guān)系；⑤患者身材矮小、肢端短、面容不均、額小、眼裂小、斜視或伴面部、頭部及四肢的其他畸形。

（2）組織細(xì)胞增生癥（Hand－Schüler－Christium綜合征）：①性功能減退，青春期不啟動(dòng)，常有尿崩癥及其他垂體功能減退；②本病可表現(xiàn)為單一性局部病變，也可累及多臟器，如骨、肺、肝等；③中樞神經(jīng)腫瘤尚有下丘腦或視神經(jīng)膠質(zhì)瘤、星形細(xì)胞瘤和嫌色細(xì)胞瘤；④該病變既可引起下丘腦－垂體激素的缺乏，也可引起下丘腦－垂體－性腺軸激活而導(dǎo)致性早熟。

（3）囊性纖維化（cystic　fibrosis，CF）：影響西北歐高加索人的常見(jiàn)疾病，可出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良和生長(zhǎng)發(fā)育延遲，而后者是由于營(yíng)養(yǎng)不良致下丘腦－垂體－性腺軸成熟延遲的結(jié)果。

【診斷與鑒別診斷】

1．診斷　要結(jié)合病人的臨床表現(xiàn)、體格檢查及病史做出初步判斷，然后再行實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查。

（1）男孩14歲仍無(wú)第二性征發(fā)育的征象，睪丸容積低于5ml或長(zhǎng)徑＜2．5cm，陰毛分布范圍小，生長(zhǎng)遲緩，身材低于正常同齡兒童平均值的2．5個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差，要考慮青春期發(fā)育延遲。

（2）女孩13歲尚未出現(xiàn)乳腺發(fā)育，15歲無(wú)陰毛生長(zhǎng)，18歲未見(jiàn)月經(jīng)初潮者，可診斷為青春期發(fā)育延遲。

2．實(shí)驗(yàn)室檢查　患者的性激素水平低于正常，LH和FSH水平高低可用來(lái)評(píng)估低或高促性腺激素性性腺功能減退癥，進(jìn)而有助于病因診斷。TSH對(duì)促甲狀腺釋放激素（TRH）興奮的反應(yīng)以及促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）皮質(zhì)醇軸功能正常，GH分泌也無(wú)異常，如年齡尚小，可繼續(xù)觀察，每半年隨診一次，觀察第二性征、外生殖器發(fā)育狀況和LH、FSH、性激素水平、骨齡、身高、第二性征等。

3．影像學(xué)檢查

（1）X線(xiàn)檢查：手腕X線(xiàn)平片測(cè)定骨齡應(yīng)列為常規(guī)檢查，因青春期起始與骨齡的相關(guān)性明顯于其與實(shí)際年齡的相關(guān)性。頭顱X線(xiàn)檢查，顱咽管瘤大多有鞍區(qū)異常，且70%呈現(xiàn)鈣化，因此側(cè)位X線(xiàn)平片檢查可協(xié)助診斷。

（2）B超檢查：可了解卵巢（或睪丸）大小、形態(tài)發(fā)育情況，也有助于其他病變的診斷。

（3）CT和MRI檢查：CT和MRI對(duì)于中樞神經(jīng)的腫瘤具有重要的診斷價(jià)值。

（4）其他：①染色體檢查，對(duì)于性腺發(fā)育不全或某些特殊面容體征者常提示需進(jìn)行染色體核型分析；②腹腔鏡檢及性腺活檢：對(duì)疑有卵巢病變（如卵巢發(fā)育不良或腫瘤）者，必要時(shí)可行腹腔鏡檢查及性腺的活檢。

4．鑒別診斷　主要是高促性腺激素性性腺功能減退和低促性腺激素性性腺功能減退兩大類(lèi)的鑒別，前者病變?cè)谛韵?，包括各種原因引起的睪丸或卵巢發(fā)育不全或功能衰竭，它們的共同特點(diǎn)是血漿LH和FSH水平顯著增高，因而不難鑒別。后者的病變?cè)谙虑鹉X（如Kallman綜合征）或垂體（如垂體或鞍上區(qū)腫瘤等），這些病變雖然都引起LH和FSH水平降低，但是降低的程度和對(duì)GnRH的反應(yīng)程度存在不均一性，即垂體受破壞的程度是有差別的。此外，還有原發(fā)病（如腫瘤）的表現(xiàn)，鑒別也不困難。Kallman綜合征有嗅覺(jué)減退或缺失者容易鑒別，無(wú)嗅覺(jué)缺失不易鑒別，目前臨床上尚無(wú)一種有效的試驗(yàn)?zāi)軐⑻匕l(fā)性青春期延遲與無(wú)嗅覺(jué)缺失的Kallman綜合征鑒別開(kāi)來(lái)，一般的辦法是以18歲為分界線(xiàn)，即到了18歲仍無(wú)青春期啟動(dòng)的患者，可診斷為Kallman綜合征或特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥。

【治療】青春期延遲的治療主要根據(jù)引起本癥的病因和疾病的性質(zhì)而定。

1．體質(zhì)性青春期延遲　因該癥患兒最終會(huì)出現(xiàn)青春期啟動(dòng)，一般不需治療，但要提供必要的咨詢(xún)和有關(guān)激素的檢查。若某些患兒因發(fā)育落后于同齡人而產(chǎn)生精神壓力，甚至出現(xiàn)精神、心理和行為方面的異常，必要時(shí)可適當(dāng)給予藥物治療，選用短程激素療法以刺激性征的出現(xiàn)。

2．病理性青春期延遲

（1）去除病因：病因能夠祛除者以病因治療為主，如手術(shù)切除腫瘤、積極治療全身性疾病，改善營(yíng)養(yǎng)狀況等。病因一旦去除即可緩解，對(duì)病因無(wú)法去除者則需應(yīng)用性激素替代療法。

（2）激素替代治療：對(duì)原發(fā)性性腺功能減退患者需長(zhǎng)期進(jìn)行性激素替代治療，初始小劑量，類(lèi)似于體質(zhì)性青春期延遲的治療方法，2～3年后逐漸增加到成年人替代量，以模擬正常青春期啟動(dòng)后的激素水平。

（袁　鷹　王新鳳）