血管活性腸肽瘤（VIPoma）是以大量水瀉、嚴(yán)重低血鉀、無胃酸或低胃酸及胰島細(xì)胞瘤為特征的綜合征，曾稱胰性霍亂或WDHA（watery　diarrhea　hypokalemia　achlorhydria）綜合征，因本病由Verner和Morrison兩人于1958年首次發(fā)現(xiàn)，故又稱Verner－Morrison綜合征，后證實血管活性腸肽（VIP）為引起本病癥狀的介質(zhì)，故又稱為VIP瘤。

【病因與發(fā)病機制】本病的發(fā)病機制未明，可能亦與MEN－1基因突變有關(guān)。VIP已被公認(rèn)是本病的致病物質(zhì)，患者血漿VIP水平顯著升高，可達正常人的10倍以上。VIP對小腸作用與霍亂弧菌的腸毒素相似，它使腸腺嘌呤環(huán)化酶合成增加，故增強細(xì)胞環(huán)磷腺苷（cAMP）的活性，cAMP使大腸、小腸黏膜、水和電解質(zhì)分泌顯著增加，超過結(jié)腸的重吸收能力，致大量水瀉和鉀及碳酸氫鹽的丟失。此外，VIP還明顯抑制胃酸分泌，并導(dǎo)致低胃酸或無胃酸；VIP還可松弛血管、膽囊、支氣管平滑肌，并促使肝糖原分解，使部分患者可出現(xiàn)皮膚潮紅、膽囊腫大及血糖升高或糖耐量異常。

【病理】分泌VIP的腫瘤大多數(shù)來源于胰島非B細(xì)胞（D細(xì)胞），且絕大多數(shù)為孤立性的，約20%的患者可同時發(fā)現(xiàn)胰腺彌漫性增生。75%的VIP瘤位于胰尾，50%～70%為惡性。腺瘤體積一般較大，直徑為2～7cm，而胰腺外VIP瘤主要來源于神經(jīng)系統(tǒng)，特別是交感神經(jīng)組織，如神經(jīng)節(jié)母細(xì)胞瘤、嗜鉻細(xì)胞瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤、腎上腺、縱隔等，其在成年人中占5%～10%。10歲以下兒童的VIP瘤多屬神經(jīng)節(jié)瘤，其惡性率為10%左右。

【臨床表現(xiàn)】本病罕見，70%以上的患者有腹瀉、低鉀血癥及低胃酸或無胃酸為三大突出表現(xiàn)。

1．大量水瀉　似霍亂樣水瀉為其特征，便頻，每日排水樣便量3～10L，便呈淡茶葉水色，因腹瀉屬分泌性，故呈水樣便，并和血漿等滲，即使在空腹?fàn)顟B(tài)下，腹瀉仍然存在?；颊咭驀?yán)重脫水、代謝性酸中毒、衰竭而出現(xiàn)嗜睡、委靡、淡漠或精神失常。VIP瘤的主要臨床表現(xiàn)是頑固性腹瀉，有時尿酚酞（phenolphthalein）試驗陽性。

2．低血鉀　因大量水瀉使鉀離子嚴(yán)重丟失，血鉀降低至2．2mmol／L左右，由于嚴(yán)重缺鉀，患者可有肌無力甚至軟癱、嗜睡、腹脹等不適，并可導(dǎo)致心、腎受損而發(fā)生嚴(yán)重心律失常和缺鉀性腎病。電解質(zhì)和體液的丟失可相當(dāng)嚴(yán)重，有時甚至要用腸外營養(yǎng)支持方法補充大量的鈉和鉀。

3．無胃酸或低胃酸　是本病特征性表現(xiàn)之一，50%的患者為低胃酸，25%的患者為無胃酸，少數(shù)為正?；蚋咚岫?。

4．高鈣血癥　50%～60%的患者有高鈣血癥，其可能原因為：①胰島瘤本身分泌甲狀旁腺樣激素增多；②血鎂降低而刺激甲狀旁腺激素分泌增加；③伴多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤，如合并甲狀旁腺瘤而有甲狀旁腺激素增多。

5．高血糖　50%的患者可有糖耐量異?；蛴刑悄虿?，可能與VIP刺激糖原分解、脂肪分解有關(guān)。

6．皮膚潮紅　呈陣發(fā)性片狀發(fā)紅或蕁麻疹樣皮膚發(fā)紅。50%的VIP瘤可幾乎全部神經(jīng)節(jié)瘤出現(xiàn)面部潮紅，有時按壓腹部可誘發(fā)。

7．手足抽搐　由于腹瀉丟失鎂，致血鎂降低而出現(xiàn)手足搐搦。低血鎂刺激甲狀旁腺引起甲狀旁腺功能亢進，從而導(dǎo)致高血鈣，故手足搐搦可與正常血鈣或高血鈣同時存在。此外，糾正低血鉀將導(dǎo)致低血鎂更加惡化，可能是構(gòu)成手足搐搦的一個病因。

【輔助檢查】

1．糞便　下述檢查有利于分泌性腹瀉的確定：①排便量＞1L／d，禁食2～3d后大便量仍＞500ml／d；②大便呈水樣便、無膿血，pH偏堿性或中性；③大便內(nèi)含有大量K＋、Na＋、HCO－3等電解質(zhì)，滲透壓與血漿相似。

2．血漿VIP測定　確定本病的決定性依據(jù)，VIP正常值為0～190pg／ml（1．5～20pmol／L），當(dāng)＞60pmol／L（＞200pg／ml）時對本病診斷有重要價值。

3．五肽胃泌素刺激試驗　用五肽胃泌素刺激后，VIP瘤一類的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤可分泌各種肽類激素，故可協(xié)助本病的診斷，五肽胃泌素可使血VIP和神經(jīng)降壓素（neurotensin）及胰多肽（PP）升高81%～87%，故本試驗尚可確定腫瘤的多激素分泌特點。

4．胃液分析　胃液分析可正常，但多為低酸或無酸，后者以惡性VIP瘤多見，即使應(yīng)用最大劑量組胺或五肽胃泌素刺激亦無泌酸反應(yīng)。胃液分析對確診本病無特殊價值，但有助于排除胃泌素瘤。胃黏膜活檢見壁細(xì)胞量正常，提示VIP作用在于直接或間接的抑制壁細(xì)胞分泌胃酸，補鉀后胃酸分泌可有輕度增加。手術(shù)切除腫瘤后，泌酸功能可出現(xiàn)反跳而呈高分泌狀態(tài)。

5．消化道鋇劑檢查　可幫助排除其他消化道疾病。本病時見小腸擴張，蠕動加快及鋇劑因腸腔內(nèi)分泌液過多而被稀釋等非特異性X線表現(xiàn)。小腸黏膜活檢多為正常，偶見少數(shù)病例微絨毛輕度萎縮。

6．腸灌注試驗（intestinal　perfusion　study）　用三腔管進行腸灌注試驗對區(qū)別VIP瘤與藥物性難辨菌性腹瀉具有一定價值。空腸內(nèi)灌注類似血漿的電解質(zhì)液體后，VIP瘤者僅分泌水、鈉和氯，空腸吸收葡萄糖輕度減少，但增加葡萄糖灌注則刺激鈉的吸收，提示黏膜的完整性未受損害，回腸灌注試驗僅輕度異常，說明VIP瘤分泌異常部位主要在上段小腸。

7．特殊檢查　B型超聲、CT、核素掃描、選擇性動脈造影等，能顯示直徑1cm以上的腫瘤，其中以CT及選擇性動脈造影靈敏度高，磁共振對小瘤的顯示較困難。選擇性靜脈取血測定血漿VIP可協(xié)助定位，特別是神經(jīng)節(jié)瘤，因可存在于胸、腹腔的任何部位，通過幾處可疑部位的靜脈取血，可認(rèn)為VIP瘤在VIP含量最高的靜脈附近，但要注意腫瘤血管常呈異常分布的特點，以免導(dǎo)致誤診。

除111In－奧曲肽外，亦可用111In－pentetreotide顯像或用99mTcsestamibi來確定腫瘤的原發(fā)灶與轉(zhuǎn)移灶，后者對腦、乳腺、甲狀腺、甲狀旁腺、肺和腎轉(zhuǎn)移灶顯像似乎更佳。

【診斷與鑒別診斷】需與各種病因所致的分泌性腹瀉鑒別，如胃泌素瘤、甲狀腺髓樣癌、嗜鉻細(xì)胞瘤、類癌、系統(tǒng)性肥大細(xì)胞增多癥等。鑒別要點：①上述疾病患者腹瀉均無本病嚴(yán)重；②有各自伴發(fā)的特殊臨床表現(xiàn)；③可分別測得血漿胃泌素、降鈣素、去甲腎上腺素、5－羥色胺、組胺等的增高，但血漿VIP不高。

【治療】

1．支持治療　應(yīng)補充大量等滲液體、鉀鹽及糾正酸中毒。輸入3∶2∶1溶液更合適，即3份5%葡萄糖溶液、2份生理鹽水、1份1／6mol／L（1．4%）碳酸氫鈉溶液，輸入量根據(jù)排出量而定。靜脈補鉀亦根據(jù)血鉀濃度，必要時則心電監(jiān)護，輸注氯化鉀6～10g／d。若癥狀有所改善，可逐漸減少補液和氯化鉀劑量。

2．藥物治療　奧曲肽為人工合成的生長抑素八肽，具有抑制多種胃腸和其他激素釋放的作用，因而被用于胰腺內(nèi)分泌腫瘤的治療。生長抑素可抑制腸的蠕動和腸液分泌，故可減輕VIP病患者的腹瀉癥狀。亦可用生長抑素類似物，有時用氟尿嘧啶和α－干擾素治療可緩解癥狀。

3．手術(shù)治療　無論源于胰內(nèi)或胰外的VIP瘤，手術(shù)切除為根治手段，不論何種手術(shù)均應(yīng)盡量將原發(fā)灶及繼發(fā)灶切除。

4．化學(xué)治療　用手術(shù)難以完全切除的腫瘤應(yīng)考慮化學(xué)治療，或單用鏈佐星或與氟尿嘧啶、多柔比星聯(lián)合應(yīng)用，對50%～70%的腫瘤有較好的療效。對有肝轉(zhuǎn)移的患者，可通過腹部血管行局部灌注化學(xué)治療。

盡管VIP瘤多為惡性，且易早期轉(zhuǎn)移，但如經(jīng)積極治療，仍可長期存活。

（付正菊　王　琨）