（一）概述

炎癥是組織損傷的一種基本病理反應(yīng)，但多年來，由于血腦屏障的存在，一直認(rèn)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)是受血腦屏障保護(hù)的“免疫特免器官”，隨著缺血缺氧性腦損傷機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)腦組織也能產(chǎn)生細(xì)胞因子和化學(xué)因子，表達(dá)黏附分子，引起炎癥反應(yīng)。最近的研究認(rèn)為顱腦損傷和腦卒中病理生理過程中同樣存在腦內(nèi)炎癥反應(yīng)，在顱腦損傷后繼發(fā)性腦損傷與神經(jīng)保護(hù)中起著重要的作用。腦創(chuàng)傷后局部神經(jīng)組織的變性壞死、腦血流自身調(diào)節(jié)功能的改變、血腦屏障（BBB）通透性改變及血管性和細(xì)胞毒性腦水腫的發(fā)生、損傷區(qū)域神經(jīng)組織生化代謝的紊亂和神經(jīng)遞質(zhì)的變化以及腦組織的修復(fù)等都與炎癥反應(yīng)有著密切的關(guān)系。腦組織損傷后腦脊液和血漿中各種炎癥因子如單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、白介素、前列腺素等，以及腦損傷局部組織中炎性反應(yīng)物質(zhì)及其受體的表達(dá)與炎癥細(xì)胞的活化和浸潤都已被大量的研究所證實(shí)。它們在腦損傷后的病理變化中的作用及機(jī)制也逐漸地被揭示出來，而且為采取抗炎措施治療顱腦外傷、防止腦損傷后炎癥反應(yīng)的發(fā)生和發(fā)展、減少局部腦組織損傷程度、加速損傷后神經(jīng)組織修復(fù)和功能恢復(fù)提供科學(xué)的理論依據(jù)。

（二）顱腦損傷后炎癥活性物質(zhì)

腦損傷后的炎癥反應(yīng)是一個(gè)極為復(fù)雜的過程，涉及多種免疫細(xì)胞及免疫因子，本節(jié)介紹目前研究較多的幾種主要的腦損傷后炎癥活性物質(zhì)。

1．血管活性胺

（1）組胺：組胺是最早發(fā)現(xiàn)的一種炎性反應(yīng)物質(zhì)，是自體活性物質(zhì)之一，在體內(nèi)由組氨酸脫羧基而成。組織中的組胺是以無活性的結(jié)合型存在于肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞的顆粒中，以皮膚、支氣管黏膜、腸黏膜和神經(jīng)系統(tǒng)中含量較多。當(dāng)機(jī)體受到理化刺激或發(fā)生過敏反應(yīng)時(shí)，可引起這些細(xì)胞脫顆粒，導(dǎo)致組胺釋放，與組胺受體結(jié)合而產(chǎn)生生物效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)組胺受體有兩種類型，即Ⅰ型（HR1）和Ⅱ型（HR2）。組胺興奮HR的效應(yīng)與細(xì)胞內(nèi)環(huán)核苷酸水平變化有關(guān)，如血管平滑肌HR1激活后，細(xì)胞內(nèi)環(huán)鳥苷酸（cGMP）水平升高，Ca2＋細(xì)胞內(nèi)流增加，血管發(fā)生收縮放應(yīng)；當(dāng)血管平滑肌HR2激活后，細(xì)胞內(nèi)環(huán)腺昔酸（cAMP）水平增高，血管發(fā)生舒張效應(yīng)。組胺的致炎作用主要有①作用于血管平滑肌上的HR2或抑制交感神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素（NE），使組織血管擴(kuò)張；②作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞上的HR1，使血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮，引起內(nèi)皮細(xì)胞間緊密連接開放，血管通透性增加，導(dǎo)致血漿內(nèi)蛋白質(zhì)、紅細(xì)胞及血小板滲出；③刺激非血管平滑肌如胃腸、支氣管、子宮等平滑肌收縮；④刺激腺體分泌及對嗜酸粒細(xì)胞的趨化作用等。另外研究表明，高濃度組胺可作用于HR2，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP升高，抑制炎癥細(xì)胞活化及炎癥因子釋放，從而具有抑制炎癥的作用，而低濃度組胺具有明顯的致炎作用。Mohanty等報(bào)道，腦外傷病人血漿和腦脊液中組胺水平明顯增高，其增高水平與腦外傷后的腦損害及腦水腫程度平行，預(yù)先應(yīng)用HR2阻斷藥西咪替丁可阻滯這種作用，而服HR1阻斷藥吡拉明則沒有這種阻斷作用。

（2）5－羥色胺（5－HT）：5－羥色胺又稱血清素（serotonin），是人體重要的活性物質(zhì)，它是由色氨酸（Trp）在色氨酸羥化酶（TPH）5－羥色氨酸脫羧酶（5－HTPDC）先后作用下合成的，然后儲(chǔ)存在神經(jīng)末梢的囊泡和外周血小板中。其致炎作用與組胺基本相同，有以下幾個(gè)方面。①改變血管收縮狀態(tài)。②5－羥色胺也可增加血管通透性。③低濃度5－HT（10－9g／L）可刺激非血管平滑肌使之收縮。④5－羥色胺尚有致癇作用，10－6g／L即可刺激痛覺神經(jīng)末梢產(chǎn)生疼痛。5－羥色胺的作用機(jī)制與組織細(xì)胞內(nèi)氧自由基產(chǎn)生和細(xì)胞Ca2＋跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)。Kontos等發(fā)現(xiàn)，在組織損傷前5－HT對大小血管均有明顯的收縮效應(yīng)，傷后小血管對5－HT的反應(yīng)性明顯下降，大血管的反應(yīng)性則完全消失，而在應(yīng)用SOD和過氧化氫酶后，則沒有這種改變。Okiyame等發(fā)現(xiàn)腦外傷后立即發(fā)生rCBF下降，4h后腦大部分區(qū)域血流量恢復(fù)，但損傷區(qū)和雙側(cè)下丘腦血流量仍持續(xù)低水平，并且認(rèn)為這種腦血流量的下降與5－羥色胺具有重要關(guān)系，而應(yīng)用受體阻斷藥后，則能明顯減輕腦外傷所導(dǎo)致的rCBF的下降。Busto等發(fā)現(xiàn)，大鼠腦損傷10min后細(xì)胞外5－HT的明顯升高并維持90min，提示腦損傷部位及鄰近區(qū)域皮質(zhì)5－HT升高在腦損傷的病理過程中具有重要作用。5－HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中不僅是一種重要的炎性反應(yīng)物質(zhì)，而且也是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)。腦損傷時(shí)腦微血管內(nèi)5－HT增加的可能因素是①腦干5－HT神經(jīng)元受損傷性刺激引起5－HT釋放增加，5－HT大量進(jìn)入微血管壁中；②腦損傷時(shí)血腦屏障受到嚴(yán)重?fù)p傷，外周5－HT進(jìn)入腦內(nèi)并積聚于腦微血管壁中；③腦損傷時(shí)神經(jīng)元Ca2＋通道的開放，使鈣調(diào)活性增高，色胺酸－5－羥化酶和酪氨酸羥化酶活性增強(qiáng)導(dǎo)致早期5－HT增加。但傷后持續(xù)性腦缺血、缺氧，可使合成5－HT的底物缺乏，從而使5－HT合成逐漸減少。腦損傷后5－HT的增高是導(dǎo)致腦繼發(fā)性損傷的重要因素，其損害作用一方面是通過與其相應(yīng)的受體結(jié)合，引起微血管舒縮功能紊亂及內(nèi)皮細(xì)胞強(qiáng)烈收縮，緊密連接開放，血腦屏障通透性增加，加劇血管源性腦水腫的發(fā)生和發(fā)展；另一方面，腦內(nèi)大量5－HT的聚積可導(dǎo)致神經(jīng)元過度興奮，耗能增加，使維持腦細(xì)胞代謝的酶活性下降，神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)、外離子分布異常，細(xì)胞膜通透性增加，致使細(xì)胞毒性腦水腫與血管源性腦水腫同步發(fā)生與發(fā)展。

2．脂類物質(zhì)

（1）花生四烯酸代謝產(chǎn)物：正常腦組織內(nèi)游離型花生四烯酸（AA）濃度很低，但在缺血等因素的刺激下可大量增加，是細(xì)胞膜磷脂在磷脂酶A2（PLA2）和磷脂酶C（PLC）作用下的水解產(chǎn)物。AA是機(jī)體多種脂類遞質(zhì)的前體物質(zhì)，在環(huán)加氧酶作用下可以生成前列腺素（PGs），在5－脂加氧酶作用下可以生成白三烯（LTs）。

①前列腺素PGs：在體內(nèi)分布廣泛，為二十碳不飽和脂肪酸，主要由一個(gè)五碳環(huán)和兩個(gè)側(cè)鍵組成。其主要前體是AA，AA在環(huán)氧化酶作用下生成PGG2，再在谷胱甘肽酶作用下生成PGH2，PGH2性質(zhì)不穩(wěn)定，是多種PGs的前體。由于不同組織細(xì)胞含有的轉(zhuǎn)換酶的不同，產(chǎn)生的PGs也不同，除經(jīng)典PGs如PGD2、PGE2、PGF2α外，還可以生成兩種具有高度生物活性的類前列腺素物質(zhì)。PGs在炎癥中的重要作用如下。對血管的作用，部分Pb具有明顯的舒張血管的作用，如PGD2、PGE2、PGF2α；可加強(qiáng)組胺和緩激肽引起的血管通透性升高的作用。其作用主要涉及小動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約肌和毛細(xì)血管后小靜脈，機(jī)制是直接作用于血管平滑肌上特異受體，使血管舒張，還可以抑制腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放去甲腎上腺素而間接引起血管舒張；致熱和致痛作用，PGE2致熱作用最強(qiáng)，大量證據(jù)表明，多數(shù)情況下發(fā)熱涉及腦內(nèi)PGE2釋放，PGE2和TXA2也能降低痛閾從而引起痛覺；PGD2和TXA2對中性粒細(xì)胞具有化學(xué)激動(dòng)作用，PGD2尚可增加嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺。

在腦外傷研究中，大量研究結(jié)果表明，PGs、TXA2可作用于神經(jīng)細(xì)胞及膠質(zhì)細(xì)胞。破壞其膜結(jié)構(gòu)，抑制Na＋－K＋泵，并使神經(jīng)遞質(zhì)GABA等吸收或釋放增加，細(xì)胞內(nèi)Na＋主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)功能喪失，大量Na＋蓄積于細(xì)胞內(nèi)，使細(xì)胞內(nèi)滲透壓升高，致使細(xì)胞毒性腦水腫的發(fā)生；PGs、TXA2又可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，使血管通透性增高，血漿成分外滲，造成血管源性腦水腫。研究表明，PGI2／TXA2的比例失調(diào)是加重繼發(fā)性腦損傷的重要原因。TXA2（TXB2活性前體）是強(qiáng)烈的腦血管收縮藥，并引起血小板聚集，可降低腦血流量，減少腦組織對氧的攝取，引起繼發(fā)性腦損害。而PGI2（6－酮－PGF1α活性前體）與TXA2相桔抗，6－酮－PGF1α／TXB2在腦外傷中生成比例失調(diào)，其比值降低的幅度及持續(xù)時(shí)間與腦損傷程度呈正相關(guān)。

②白三烯（LTs）：LTs是AA經(jīng)5－脂氧酶（5－LOX）代謝生成的一類具有高生物活性的肽脂類物質(zhì)，有較強(qiáng)的致炎作用，能刺激平滑肌收縮、增加血管壁的通透性，參與許多疾病的病理生理過程。LTs在中樞神經(jīng)系統(tǒng)主要有以下作用：在IL－1介導(dǎo)IL－2產(chǎn)生的過程中，LTs作為第二信使介導(dǎo)和加重IL－1激發(fā)的損傷后炎癥反應(yīng)；LTs作用于磷脂酶而使PGs產(chǎn)生增加，并破壞TXA2與PGI2的平衡，加重腦微循環(huán)障礙；增加血腦屏障通透性，并激活白細(xì)胞，使其細(xì)胞內(nèi)Ca2＋增加；增加白細(xì)胞表面黏附整合素表達(dá)，促使白細(xì)胞聚集并黏附于血管內(nèi)皮細(xì)胞；使白細(xì)胞釋放溶酶體酶及自由基，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷。有學(xué)者認(rèn)為，腦缺血后LTs的大量增加主要是由谷氨酸激活NMDA受體引起的，應(yīng)用LTs受體拮抗藥、5－LOX拮抗藥可望有效改善腦缺血引起的神經(jīng)元損害。

（2）血小板激活因予（PAF）：血小板激活因子是一種與從代謝密切相關(guān)的內(nèi)源性活性磷脂和脂質(zhì)遞質(zhì)，其化學(xué)結(jié)構(gòu)是乙酰甘油醚磷酸膽堿（AGEPC），主要由淋巴細(xì)胞、白細(xì)胞、血小板、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞活化產(chǎn)生，也可由血管內(nèi)皮細(xì)胞、神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞、小腦顆粒細(xì)胞產(chǎn)生，平時(shí)并不儲(chǔ)存在細(xì)胞內(nèi)，當(dāng)細(xì)胞受到刺激后釋放其前體。PAF可影響血管內(nèi)白細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞之間的相互作用，參與腦缺血早期的炎癥反應(yīng)。PAF是迄今為止發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)最強(qiáng)的血小板聚集藥，可使血小板發(fā)生聚集和釋放反應(yīng)；激活中性粒細(xì)胞使其聚集，釋放氧自由基等物質(zhì)；增加血管壁通透性；促使TNF－2α的產(chǎn)生，調(diào)節(jié)白介素的分泌等。Park等采用Ro－damine 6G標(biāo)記白細(xì)胞，通過熒光顯微鏡在體內(nèi)觀察幼豬腦循環(huán)中白細(xì)胞的動(dòng)力學(xué)行為，經(jīng)靜脈內(nèi)注入低分子熒光素鈉評價(jià)血腦屏障的通透性。結(jié)果表明，PAF可誘導(dǎo)白細(xì)胞與腦毛細(xì)血管后微靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞黏附，微血管通透性明顯增加，并具有一定的量效關(guān)系。應(yīng)用PAF受體拮抗藥WEB2086可以完全阻斷PAF誘導(dǎo)的內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞黏附及血腦屏障破壞，說明PAF是促進(jìn)缺血性腦血管炎性反應(yīng)的重要介質(zhì)。局部注射超氧化物歧化酶（SOD）同樣可以阻斷PAF或缺氧誘導(dǎo)的白細(xì)胞黏附和熒光素鈉滲漏。因此，PAF通過超氧自由基的作用而最終導(dǎo)致缺血后白細(xì)胞黏附和內(nèi)皮細(xì)胞完整性喪失。

3．肽類遞質(zhì)

（1）激肽：激肽系炎癥時(shí)出血漿激肽原在激肽釋放酶作用下降解而成。目前已知，至少三種激肽與炎癥有關(guān)，它們是緩激肽（BK）、胰激肽（又稱賴氨酰激肽，KD）和蛋氨酰賴氨酰緩激肽。激肽釋放酶有兩種：血漿激肽釋放酶和組織激肽釋放酶。激肽半衰期很短，僅15s。激肽釋放酶的釋放和激活對激肽生成起關(guān)鍵作用，而且與凝血、纖維蛋白溶解、補(bǔ)體系統(tǒng)密切相關(guān)。激肽釋放酶也直接參與炎癥反應(yīng)。并對白細(xì)胞有趨化作用。激肽通過其特異受體起作用。已證明，至少有兩種激肽受體（β1R和β2R），其大部分作用由β1受體介導(dǎo)，β2受體主要介導(dǎo)膠原形成和細(xì)胞分裂而參與炎癥修復(fù)。三種激肽作用基本相同。①舒張血管，較組胺強(qiáng)15倍，以微小靜脈的舒張最為明顯，這與內(nèi)皮細(xì)胞釋放EDRF有關(guān)；②與內(nèi)皮細(xì)胞上β2受體結(jié)合收縮內(nèi)皮細(xì)胞，使內(nèi)皮細(xì)胞間隙增大，增加血管通適性；③收縮非血管平滑肌，對支氣管、小腸、子宮有明顯的收縮作用；④致病作用，10－4～10－5g／L即可刺激感覺神經(jīng)末梢引起痛覺。緩激肽是組織損傷中產(chǎn)生的第一個(gè)遞質(zhì)，并且導(dǎo)致產(chǎn)生一系列具有典型特征的反應(yīng)發(fā)生，在腦脊髓創(chuàng)傷中起重要作用，并且此作用可被緩激肽抑制藥所阻斷。緩激肽作為前列腺素生成的強(qiáng)刺激物，部分的刺激可使腦損傷后環(huán)氧化酶依賴性損傷諸如腦動(dòng)脈擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞損傷和對低碳酸血癥反應(yīng)性降低，緩激肽受體阻斷藥可以減輕這種腦外傷的小動(dòng)脈異常。E11is等報(bào)道在腦損傷后lh損傷部位腦組織內(nèi)激肽原明顯增高，持續(xù)到傷后15h，在傷后2d后才下降；而損傷對側(cè)激肽原在傷后1h升高，傷后3～6h恢復(fù)正常，傷后15h又再次升高，并且傷后腦水腫程度和血管通透性以傷后15h較其他時(shí)間為嚴(yán)重，說明激肽釋放酶－緩激肽系統(tǒng)在腦損傷中起重要作用。

（2）感覺神經(jīng)肽：感覺神經(jīng)肽是一類由感覺神經(jīng)末梢釋放的肽類物質(zhì)，存在于C類感覺神經(jīng)末梢，主要包括P物質(zhì)（SP）、神經(jīng)激肽（NKs）、神經(jīng)肽等速激肽和降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene－related peptide，CGRP）。它們具有明顯的促炎作用，并能通過軸突反射機(jī)制引起和加重神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)。CGRP是一種內(nèi)源性血管活性多肽，廣泛分布于動(dòng)物和人的中樞和外周神經(jīng)和血管系統(tǒng)，是迄今為止所發(fā)現(xiàn)的體內(nèi)最強(qiáng)烈的舒血管物質(zhì)之一，可以逆轉(zhuǎn)腦血管痙攣，改善腦組織血液循環(huán)，對腦血管的舒縮功能調(diào)節(jié)有著重要的作用。1983年，Rosenfeld等在應(yīng)用DNA基因重組和分子生物技術(shù)研究中發(fā)現(xiàn)了CGRP，它是一種由37個(gè)氨基酸組成的生物活性多肽，分子量為3 788。CGRP可明顯改善血流動(dòng)力學(xué)指數(shù)，增強(qiáng)心肌收縮力和心輸出量，降低外周血管阻力?？山档湍X血管緊張度，緩解血管痙攣，改善腦供血，調(diào)節(jié)腦微循環(huán)。

4．細(xì)胞因子 細(xì)胞因子是一類在機(jī)體免疫及炎癥反應(yīng)中起重要作用的分泌性低分子蛋白質(zhì)，由免疫細(xì)胞（腦細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等）和相關(guān)細(xì)胞（成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞等）產(chǎn)生。目前認(rèn)為細(xì)胞因子是免疫反應(yīng)中的基本介質(zhì)，在腦缺血后的炎癥中有廣泛的作用，可直接或間接參與炎細(xì)胞的活化和浸潤，并對腦水腫的發(fā)生起重要作用。自1932年Rich和Lewis發(fā)現(xiàn)第一個(gè)細(xì)胞因子——巨噬細(xì)胞移動(dòng)抑制因子（MIF）以來，目前，細(xì)胞因子已經(jīng)發(fā)展成為一個(gè)龐大的家族，它包括白細(xì)胞介素（IL）、趨化因子、腫瘤壞死因子（TNF）、干擾素（IFN）、集落刺激因子（CSF）、生長因子（GH）、神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTs）、神經(jīng)生成素等。細(xì)胞因子為一類具有激素樣作用的調(diào)節(jié)分子。與激素不同的是它可由多種不同組織產(chǎn)生，主要以自分泌或旁分泌方式作用于局部，并且低濃度（通常＜10－11 mol／L）即有明顯的生物學(xué)效應(yīng)。許多細(xì)胞因子可作用于同一靶細(xì)胞，介導(dǎo)相同或相似的作用，而一種因子又可作用于不同靶細(xì)胞，產(chǎn)生不同效應(yīng)。近年來研究表明，細(xì)胞因子在腦外傷后多種病理生理變化，包括腦水腫的形成、腦間質(zhì)炎癥發(fā)生及腦膠質(zhì)細(xì)胞增生和修復(fù)中起重要作用。細(xì)胞因子特別是IL－1β、TNF－α上調(diào)對腦外傷有明顯的加重作用，而抑制其活性可明顯延緩或減輕外傷后病理過程，并可起到樂觀的治療效果。

腦外傷后中樞神經(jīng)系統(tǒng)中細(xì)胞因子的來源主要有：①腦組織微血管破裂、通透性增高、淋巴細(xì)胞浸潤人腦組織產(chǎn)生細(xì)胞因子；②血腦屏障破壞，腦組織外細(xì)胞因子通過血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)；③外周產(chǎn)生的細(xì)胞因子通過迷走神經(jīng)釋放遞質(zhì)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)；④目前越來越多的證據(jù)表明，腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞因子的主要來源。

細(xì)胞因子在中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷后可能有以下作用：①引起腦微循環(huán)功能改變，導(dǎo)致血管通遠(yuǎn)性增高及血腦屏障的破壞，從而使外傷后腦水腫形成和加重；②促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)黏附分子－1（ICAM－1），增加白細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附，促進(jìn)炎癥細(xì)胞向血管外浸潤，并活化炎癥細(xì)胞；③激活損傷部位腦膠質(zhì)細(xì)胞的增生及修復(fù)作用；④在腦外傷后細(xì)胞間信號轉(zhuǎn)導(dǎo)作用和細(xì)胞級聯(lián)反應(yīng)中具有重要作用；⑤引起腦外傷并發(fā)癥甚至多器官功能衰竭；⑥引起發(fā)熱及局部物質(zhì)代謝障礙；⑦引起膠質(zhì)細(xì)胞β－淀粉祥物質(zhì)前體蛋白的產(chǎn)生，并導(dǎo)致神經(jīng)退變的發(fā)生；⑧有些因子如神經(jīng)生長因子（NGF）具有細(xì)胞保護(hù)作用，可以提高細(xì)胞維持離子平衡和抑制自由基產(chǎn)生的作用。

（三）炎癥活性物質(zhì)間的作用

炎癥反應(yīng)是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過程，它包括局部組織損害（變質(zhì)和壞死）、局部血管反應(yīng)和炎癥細(xì)胞浸潤以及健存組織增生修復(fù)三個(gè)相互承接、相互交織、緊密聯(lián)系的過程，每個(gè)過程都有多種炎性反應(yīng)物質(zhì)的參與，它們在其中起調(diào)節(jié)作用。炎癥反應(yīng)物質(zhì)在炎癥反應(yīng)中的作用十分重要而復(fù)雜，各因子并不是孤立地作用，而是相互作用，形成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)。在這個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)中：①一種細(xì)胞可以產(chǎn)生多種遞質(zhì)，同一種遞質(zhì)也可來源于多種細(xì)胞，如中性粒細(xì)腦釋放的遞質(zhì)有LTB4、PGs、PAF、溶酶體成分等，而IL－1、TNF等既可由淋巴細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞產(chǎn)生，又可由星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞等產(chǎn)生。②一種遞質(zhì)可以同時(shí)作用于不同細(xì)胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)，不同的遞質(zhì)也可作用于同一細(xì)胞而產(chǎn)生相同效應(yīng)。如IL－1既可作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加乙?；富钚?，加速PAF合成與釋放，又可作用于淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)腦，使之產(chǎn)生IL－6、IL－8、TNF、NGF等因子，而PGD2、TXA2、C3a、C5a等不同遞質(zhì)均具有趨化中性粒細(xì)胞并促使其釋放氧自由基和溶酶體成分的作用。③不同的炎性反應(yīng)物質(zhì)可表現(xiàn)出相互協(xié)同或相互拮抗的效應(yīng)。如PAF促進(jìn)P物質(zhì)釋放，兩者之間相互協(xié)同，共同具有擴(kuò)張小血管、增加血管通透性的效應(yīng)，PGD2與血管活性胺對局部血管也有類似作用，相反，PGD2與TXA2、cGRP與ET之間具有明顯的相互拮抗作用。④同一遞質(zhì)因其濃度和所作用的受體不同以及其作用的時(shí)期不同，可具有不同的作用，如組胺和PGs因濃度與作用受體不同而具有不同作用，TGF－β則因在炎癥過程中出現(xiàn)的早晚不同而具有促炎和抑炎雙向調(diào)節(jié)作用。⑤同一遞質(zhì)或不同遞質(zhì)間具有反饋調(diào)節(jié)作用，如IL－1β、TNF－α可以刺激TGF－β產(chǎn)生，而TGF－β水平的升高又抑制膠質(zhì)細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生IL－1β、TNF－α，從而對IL－1β、TNF－α具有反饋調(diào)節(jié)作用。目前認(rèn)為，炎性反應(yīng)物質(zhì)種類繁多，作用復(fù)雜，可根據(jù)其對炎癥反應(yīng)的不同調(diào)節(jié)作用分為促炎因子和抗炎因子兩大類。所謂促炎因子是指對炎癥反應(yīng)起正性調(diào)節(jié)作用，在炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展過程中具有促進(jìn)和擴(kuò)大炎癥反應(yīng)程度，延長炎癥反應(yīng)持續(xù)時(shí)間，加重炎癥反應(yīng)對組織損害的炎性反應(yīng)物質(zhì)；抗炎因子是指對炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展起負(fù)性調(diào)節(jié)作用，具有抑制和限制炎癥反應(yīng)的程度和持續(xù)時(shí)間，減輕組織損害，保護(hù)健在組織，增加其活性并促進(jìn)其增生修復(fù)的炎性反應(yīng)物質(zhì)。這種劃分也不是絕對的，有許多炎癥因子，如TNF－α、TGF－β等在炎癥初期具有促炎因子性質(zhì)，而在炎癥晚期具有明顯的抑炎因子的性質(zhì)。它們在炎癥反應(yīng)的整個(gè)過程中具有雙向調(diào)節(jié)作用。

（四）顱腦損傷后抗炎治療現(xiàn)狀及前景

顱腦損傷后炎癥反應(yīng)在本質(zhì)上是機(jī)體的一種抗損傷反應(yīng)，然而在炎癥過程中，某些炎性反應(yīng)物質(zhì)如溶酶體成分、活性氧自由基、補(bǔ)體膜攻擊成分、TNFs、TXA2等也會(huì)給組織造成嚴(yán)重的損傷。炎癥反應(yīng)主要發(fā)生在致炎因子作用的局部，如果炎癥反應(yīng)過于劇烈，也會(huì)引起一系列全身反應(yīng)，導(dǎo)致機(jī)體主要組織和服器的損傷從而發(fā)生嚴(yán)重的功能障礙，甚至威脅病人的生命。炎癥反應(yīng)對機(jī)體的有害影響主要是由多種炎癥遞質(zhì)共同作用所造成的，因此對過皮的炎癥反應(yīng)采取必要的抗炎措施，以消除炎性反應(yīng)物質(zhì)的有害影響，適當(dāng)控制炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度、范圍及持續(xù)時(shí)間，是腦損傷后炎癥反應(yīng)期的一種重要治療手段。目前常用的抗炎措施主要有阻抑炎性反應(yīng)物質(zhì)產(chǎn)生和釋放、拮抗和抑制促炎因子的作用及應(yīng)用抑炎因子3種類型。

1．阻抑炎性反應(yīng)物質(zhì)的產(chǎn)生和釋放 目前阻抑炎癥遞質(zhì)的抗炎藥物分為類固醇類和非類固醇類抗炎藥物兩種。

（1）類固醇類抗炎藥：主要是類固醇激素及其衍生物，具有穩(wěn)定細(xì)胞膜和溶酶體膜、降低腦血管和血腦屏障通運(yùn)性、抑制白細(xì)胞活動(dòng)、抑制免疫應(yīng)答和肉芽組織形成等多種抗炎作用，其中以糖皮質(zhì)激素及其衍生物在腦外傷臨床上應(yīng)用較為廣泛，具有明顯的降低顱內(nèi)壓、抑制腦損傷激發(fā)的炎癥反應(yīng)的作用。該類藥物進(jìn)入體內(nèi)后，容易進(jìn)入細(xì)胞，與胞質(zhì)中特異性受體結(jié)合，輸送至細(xì)胞核并與染色質(zhì)DNA結(jié)合，再經(jīng)轉(zhuǎn)錄合成mRNA和rRNA，在胞質(zhì)內(nèi)多聚核糖體上翻譯成調(diào)脂蛋白而抑制磷脂酶活性，從而使細(xì)胞合成PGs、LTs和PAF等遞質(zhì)減少，發(fā)揮其抗炎作用。

（2）非類固醇類抗炎藥物：主要有阿司匹林、吲哚美辛、布洛芬等，是一類化學(xué)性質(zhì)各不相同而具有共同藥理作用的化合物，可以選擇性抑制環(huán)氧化酶活性，減少PGs合成，大劑量時(shí)可以阻斷脂氧化酶活性，而減少LTs合成。鑒于腦外傷后腦組織內(nèi)則PGI2／TXA2的失楊，有些學(xué)者建議在腦損傷炎癥早期試用該類藥物以期重新恢復(fù)PGI2／TXA2的平衡。但在其他類型炎癥和創(chuàng)傷性疾病中，應(yīng)用該類藥物可以明顯抑制炎癥反應(yīng)的發(fā)生和加重，對機(jī)體起到一定的保護(hù)作用。該類藥物與類固醇激素是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗炎藥物。

2．拮抗和抑制促炎因子 雖然抗炎藥物作用強(qiáng)大，但由于其作用無特異性，長期大量應(yīng)用容易產(chǎn)生不良反應(yīng)，因此尋找特異性強(qiáng)的高效抗炎藥是當(dāng)今抑制炎癥反應(yīng)的一大課題。隨著受體學(xué)和分子生物學(xué)研究的迅速發(fā)展，近年來在以下幾方而取得了顯著進(jìn)展。

（1）促炎因子生成及其活性抑制藥：多項(xiàng)研究表明，Hu－211（一種新型非競爭性NMDA受體拮抗藥）可以顯著抑制TNF－α的產(chǎn)生，減輕血腦屏障的損傷和腦水腫的發(fā)生。地塞米松可以明顯抑制TNF－α和IL－1β產(chǎn)生及其活性，從而減輕血腦屏障的損傷和腦水腫的發(fā)生。己酮可可堿（PTX）也可以抑制TNF－α產(chǎn)生。鐵卜琳原既是IL－1拮抗藥又是亞鐵血紅素氧化酶抑制藥，可以明顯減輕腦梗死和腦水腫形成。尼莫地平（Ca2＋拮抗藥）可以阻斷ET的作用，從而減輕腦外傷炎癥反應(yīng)中的腦微血管收縮和痙攣，增加損傷局部腦血流量。

（2）受體拮抗藥：有研究表明，5－HT受體特異性阻斷藥賽庚啶，可以明顯減輕腦外傷后炎癥反應(yīng)和腦水腫程度。重組IL－1受體阻斷藥（rIL－1ra）注射后可以明顯減輕腦梗死的范圍，對腦組織缺血性損害有一定的保護(hù)作用。

（3）重組可溶性受體（sR）：可溶性細(xì)胞因子受體，如sIL－1R、sIL－2R、sIL－6R、sTNFR、 sIFNR及C36R，可以選擇性地與促炎性細(xì)胞因子或補(bǔ)體結(jié)合，從而抑制該因子與靶細(xì)胞膜的結(jié)合，最終抑制其所介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)。如目前在腦外傷中報(bào)道較多的腫瘤壞死因子結(jié)合蛋白（TBP）是一種sTNFR，應(yīng)用后可以明顯抑制TNF活性，從而減輕其所導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)和腦水腫加重。

（4）單克隆抗體（McAb）的應(yīng)用：應(yīng)用黏附分子抗體抗CD8單抗可以降低中性粒細(xì)胞黏附功能，從而減輕受損傷腦組織中炎癥細(xì)胞的浸潤和腦水腫的發(fā)生。

總之，抗炎措施具有潛在的臨床應(yīng)用前景，雖然目前在腦外傷的治療中僅固醇類激素和NGF廣泛應(yīng)用于臨床，療效仍在爭議之中。而其他措施大多數(shù)尚處于實(shí)驗(yàn)研究和初期試用階段，至今只有一種抗炎藥物應(yīng)用于臨床應(yīng)用研究，結(jié)果不理想。但從腦外傷的病理生理機(jī)制及炎癥反應(yīng)在腦外傷病理生理中的地位來看，進(jìn)一步開發(fā)更多的高效特異的抗炎藥物，并應(yīng)用于腦外傷的治療，具有廣闊的前景。另外國內(nèi)學(xué)者結(jié)合傳統(tǒng)中醫(yī)藥的特色對中藥干預(yù)腦損傷后炎癥級聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行了有益探索，值得關(guān)注。

（劉　偉　劉　睽　胡　榮　馮　華　儲(chǔ)衛(wèi)華　林江凱）

參考文獻(xiàn)

［1］ Watkins JC，Jane DE．The glutamate story．Br J Pharmacol．2006，147．Suppl 1：S100－108．

［2］ Kimelberg HK．Astrocytic swelling in cerebral ischemia as a possible cause of injury and target for therapy．Glia，2005，50（4）：389－397．Review．

［3］ Simon S，Peter T，Henning S，et al．The Aquaporin sidedness revisited［J］．Mol．Biol，2000，299（5）：1271－1278．

［4］ 劉 偉，只達(dá)石．水通道蛋白4在顱腦損傷組織的表達(dá)及臨床意義．中華神經(jīng)外科雜志，2007，23（7），499－502．

［5］ 王忠誠．王忠誠神經(jīng)外科學(xué)．武漢：湖北科學(xué)技術(shù)出版社，2005：53－65．

［6］ M Czosnyka，J D Pickard．Monitoring and interpretation of intracranial pressure Journal of Neurology Neurosurgery and Psychiatry，2004，75：813－821．

［7］ C．Werner，K．Engelhard Pathophysiology of traumatic brain injury Br J Anaesthesia，2007，99（1）：4－9．

［8］ Young B，Ott L，Norton J et al．Metabolic and nutritional sequelae in the Non－Steroid treated head injury patient．Neurosurgery，1985，17（5）：784－791．

［9］ 杭春華，史繼新．創(chuàng)傷性腦損傷后的代謝變化和營養(yǎng)支持．腸外與腸內(nèi)營養(yǎng)，2003，10（4）：232－235．

［10］ Gentleman D，Teasdale G，Murray L．Cause of severe head injury and risk of complications．Br Med J，1986，292：449．

［11］ Chesnut RM，Marshall LF，Marshall SB．Medical management of intracaranial pressure．In：Cooper PR，ed．Head injury，3rd ed．Baltimore：Williams ＆Wilkins，1993：225－246．

［12］ Marion DW．Traumatic brain injury．Thieme Medical Publishers，Inc，1999．

［13］ Delaney KA，Goldfrank LR．Initial management of the mutiply injured or intoxicated patient．In：Cooper PR，ed．Head injury，3rd ed．Baltimore：Williams ＆Wilkins，1993：43－63．

［14］ Wilberger JE．Emergency care and initial evaluation．In：Cooper PR，ed．Head injury，3rd ed．Baltimore：Williams ＆Wilkins，1993：27－41．

［15］ Scalea T，Maltz S，Duncan A，et al．Fluid resuscitation in head inury．In：American Association ofr the Surgery of Trauma Abstract Book．New York：American Association ofr the Surgery of Trauma，Sep－tember 1989．

［16］ Clifton G，Robertson C，Grossman R．Cardiovascular and metabolic responses to severe head injury．Neurosurgery Rev，1989，12（Suppl 1）：465－473．

［17］ Deutschman CS，Konstantinides F，Raup S，et al．Physiological and metabolic response to isolated closed2head injury（PartⅠ）．J Neurosurg，1986，64（1）：89－98．

［18］ Clifton G，Rebertson CS，Grossman R，et al．The metabolic response to head injury．J Neurosurg，1984，60（4）：687－696．

［19］ Greenblatt S，Long C，Blakemore W，et al．Catabolic effect of dexamethasone in patients with major head injuries．JPEN，1989，13（4）：373－376．

［20］ Ritter A，Robertson C，Goodman J，et al．Evaluation of a carbohydrate－free diet for patients with severe head injury．J Neurotrauma，1996，13（8）：473－485．

［21］ Lam A，Winn R，Cullen B，et al．Hyperglycemia and neurological outcome in patients with head injury．J Neurosurg，1991，75（4）：545－551．

［22］ Young B，Ott G，Beard D，et al．The acute－phase response of the brain－injured patient．J Neurosurg，1988，69（3）：375－380．

［23］ McClain S，Twyman D，Ott L．Serum and urine zinc response in head injured patients．J Neurosurg，1986，64（2）：224－230．

［24］ 劉明鐸，王偉民，王國良．實(shí)用顱腦損傷學(xué)．第2版．北京：人民軍醫(yī)出版社，2003．

［25］ Schmoker JD，Zhuang J，Shackford SR，et al．Effect of lesion volume on cerebral hemodynaics after focal brain injury and shock．J Trauma，1993，35：627．

［26］ Obrist WD，et al．Uncoupling of cerebral blood flow and metabolism in acute head injury．Acta Neurol Scand，1979，72（supple 56）：386．

［27］ Cruz J．Cerebral oxygenation monitoring and management．Acta Neurochir，1993，59（Supp l）：86－90．

［28］ Johnston AJ，Steiner LA，Coles JP，et al．Effect of cerebral perfusion pressure augmentation on regional oxygenation and metabolism after head injury．Crit Care Med．2005，33（1）：189－195．

［29］ Coles JP．Fryer TD．Smielewski P．et al．Incidence and Mechanisms of Cerebral Ischemia in Early Clinical Head Injury．J Cereb Blood Flow Metab，2004，24：202－211．

［30］ Coles JP．Regional ischemia after head injury．Curr Opin Crit Care，2004，10：120－125．

［31］ Van den Brink WA，Van Santbrink H，Steyerberg EW，et al．Brain oxygen tension in severe head injury．Neurosurgery，2000，46：868－876．

［32］ 楊立濤，劉 爽，于常海．腦紅蛋白和細(xì)胞紅蛋白：攜氧蛋白質(zhì)家族2個(gè)新成員．中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報(bào)，2006，22（4）：267－271．

［33］ Lifshitz J，Sullivan PG，Hovda DA，et al．Mitochondrial damage and dysfunction in traumatic brain injury．Mitochondrion，2004，4（5－6）：705－713．

［34］ Vagnozzi R，Tavazzi B，Signoretti S，et al．Temporal window of metabolic brain vulnerability to concussions：mitochondrial－related impairment－part I．Neurosurgery，2007，61（2）：379－388．

［35］ Dusick JR，Glenn TC，Lee WN，et al．Increased pentose phosphate pathway flux after clinical traumatic brain injury：a［1，2－13C2］glucose labeling study in humans．J Cereb Blood Flow Metab，2007，27（9）：1593－1602．

［36］ Bartnik BL，Sutton RL，F(xiàn)ukushima M，et al．Upregulation of pentose phosphate pathway and preservation of tricarboxylic acid cycle flux after experimental brain injury．J Neurotrauma．2005，22（10）：1052－1065．

［37］ Posmantur R，Kampfl A，Siman R，et al．A calpain inhibitor attenuates cortical cytoskeletal protein loss after experimental traumatic brain inury in the rat．J Nurosci，1997，77：875－888．

［38］ HovaDA，Yoshino A，F(xiàn)ireman I，et al．Intracellular calcium accumulates for at least 48hours following fluid percussion brain injury in the rat．Proc Am Assoc Neurol Surg，1991，1：452．

［39］ Vink R，McIntosh TK，Demediuk P，et al．Decline in intracellular free Mg2＋is associated with irreversible tissue injury after brain trauma．J Biol Chem，1988，263（2）：757－761．

［40］ Vink R，Heath DL，McIntosh TK．Acute and prolonged alterations in brain free magnesium following fluid percussion－induced brain trauma in rats．J Neurochem，1996，66（6）：2477－283．

［41］ Zhang L，Rzigalinski BA，Ellis EF，Satin LS．Reduction of voltage－dependent Mg2＋blockade of NMDA current in mechanically injured neurons．Science，1996，274（5294）：1921－1923．

［42］ Feldman Z，Gurevitch B，Artru AA．et al．Effect of magnesium given 1hour after head trauma on brain edema and neurological outcome．J Neurosurg，1996，85（1）：131－137．

［43］ Takahashi H，Manaka S，Sano K．Changes in extracellular potassium concentration in cortex and brain stem during the acute phase of experimental closed head injury．J Neurosurg，1981，55（5）：708－717．

［44］ Katayama Y，Becker DP，Tamura T，Hovda DA．Massive increases in extracellular potassium and the indiscriminate release of glutamate following concussive brain injury．J Neurosurg，1990，73（6）：889－900．

［45］ Hansen AJ．Effect of anoxia on ion distribution in the brain．Physiol Rev，1985，65（1）：101－148．

［46］ Reinert M，Khaldi A，Zauner A，et al．High extracellular potassium and its correlates after severe head injury：relationship to high intracranial pressure．Neurosurg Focus，2000，8（1）：e10．

［47］ Bourke RS，Kimelberg HK，DazéM，et al．Swelling and ion uptake in cat cerebrocortical slices：control by neurotransmitters and ion transport mechanisms．Neurochem Res，1983，8（1）：5－24．

［48］ Dienel GA，Hertz L．Astrocytic contributions to bioenergetics of cerebral ischemia．Glia，2005，50（4）：362－388．

［49］ Werner C，Engelhard K．Pathophysiology of traumatic brain injury．Br J Anaesth，2007，99（1）：4－9．

［50］ Baker AJ，Moulton RJ，MacMillan VH，et al．Excitatory amino acids in cerebraospinal fluid following traumatic brain injury in humans．J Neurosurg，1993，79：369－372．

［51］ Persson L，Hillered L．Chemical monitoring of neurosurgical intensive care patients using intracerebral microdialysis．J Neurosurg，1992，76（1）：72－80．