環(huán)孢素A（ciclosporin A）

1．藥動學(xué)參數(shù)

（1）口服吸收率：口服吸收規(guī)則而不完全，且個體差異較大。生物利用度隨移植物不同而有差異，大多為30%左右，可隨治療時間的延長和藥物劑量的增加而增加。

（2）達(dá)峰時間：口服約3．5h達(dá)峰濃度。

（3）血漿蛋白結(jié)合率：高達(dá)90%（主要與血漿脂蛋白結(jié)合）。

（4）t1／2：血漿半衰期成人為19（10～27）h，兒童僅為7（7～19）h。

（5）主要消除途徑：其經(jīng)肝臟代謝為15種代謝物，部分代謝物具有免疫抑制活性。主要隨膽汁（94%）排入腸道，由糞便排出，僅有6%經(jīng)腎臟排泄。

（6）達(dá)穩(wěn)態(tài)時間：成人40（8～55）h。

（7）有效藥濃度范圍：環(huán)孢素A個體差異非常大。有些病人環(huán)孢素A的濃度不高，卻發(fā)生中毒。有些病人環(huán)孢素A濃度在治療范圍內(nèi)卻發(fā)生排斥反應(yīng)，即使同一病人，在術(shù)后不同時間、相同的血藥濃度卻產(chǎn)生不同的結(jié)果。以腎移植后有效血藥濃度為例：術(shù)后＜1個月，有效藥濃度范圍300ng／ml左右，1～3月有效藥濃度范圍250～300ng／ml，3～6個月有效藥濃度范圍250ng／ml左右，6～12個月有效藥濃度范圍200～ 250ng／ml，1年以上有效藥濃度范圍200ng／ml。而肝移植有效藥濃度范圍：200～300ng／ml；骨髓移植有效藥濃度范圍：100～200ng／ml，所以環(huán)孢素A的有效濃度的制定必須個體化，必須在專家指導(dǎo)下進(jìn)行。

（8）測定方法：FPIA、HPLC、RIA。

（9）采血時間：本藥的治療藥物監(jiān)測多主張用肝素抗凝，行全血濃度測定。取樣時間通常在達(dá)穩(wěn)態(tài)后、用藥前，以測定穩(wěn)態(tài)谷濃度。

2．常規(guī)劑量

（1）成人口服給藥：①器官移植時采用三聯(lián)免疫抑制方案時，起始劑量6～11mg／（kg ·d），并根據(jù)血藥濃度調(diào)整劑量，根據(jù)血藥濃度每2周減量0．5～1mg／（kg·d），維持劑量2～6mg／（kg·d），口服，q12h。在整個治療過程，必須在有免疫抑制治療經(jīng)驗(yàn)醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。②骨髓移植：預(yù)防移植物抗宿主?。℅VHD）時，移植前1d起先用環(huán)孢素注射液，2．5mg／（kg·d），靜脈滴注，q12h，待胃腸反應(yīng)消失后（0．5～1個月），改服本品，起始劑量6mg／（kg·d），口服，q12h，1個月后緩慢減量，總療程半年左右。③治療GVHD：單獨(dú)或在原用腎上腺皮質(zhì)激素基礎(chǔ)上加用本品，2～3mg／（kg·d），口服，q12h，待病情穩(wěn)定后緩慢減量，總療程半年以上。④狼瘡腎炎、難治性腎病綜合征：初始劑量4～5mg／（kg·d），口服，分q8h或q12h，出現(xiàn)明顯療效后緩慢減量至2～3mg／（kg·d），療程3～6個月以上。

（2）兒童用量可按或稍高于成人劑量計(jì)算。

3．不良反應(yīng)

（1）腎毒性：出現(xiàn)于10%～40%的服用者。隨劑量的加大，腎小球?yàn)V過下降，血肌酐上升，停藥后大部分病人可以逐漸恢復(fù)。長期大劑量應(yīng)用者可出現(xiàn)不可逆的腎小管萎縮、纖維化及微動脈損傷。腎的毒性多出現(xiàn)在療程的最初4個月，尤其是原有潛在性腎損害的病人。

（2）高血壓：出現(xiàn)在33%的病人，需要加用降壓藥才能控制。

（3）胃腸道不良反應(yīng)：如納差、惡心、嘔吐等。在大劑量時可出現(xiàn)黃疸或轉(zhuǎn)氨酶升高等肝損害。

（4）震顫、多毛、牙齦增生等。

4．影響血藥濃度因素 下列藥物可以影響本品血藥濃度，應(yīng)避免聯(lián)合用藥，若須使用時，應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測環(huán)孢素血濃度，并調(diào)整其劑量。

（1）增加環(huán)孢素血濃度的藥物：大環(huán)內(nèi)酯類抗生素、多西環(huán)素、酮康唑、口服避孕藥、鈣通道阻滯藥、大劑量甲潑尼龍等。

（2）降低環(huán)孢素血濃度的藥物：苯巴比妥、苯妥英、安乃近、利福平、異煙肼、酰胺咪嗪、萘夫西林、甲氧芐氨嘧啶以及靜脈給藥的磺胺異二甲嘧啶等。

5．注意事項(xiàng)

（1）本品必須在?？漆t(yī)師指導(dǎo)下遵照醫(yī)囑用藥。

（2）定期檢測肝、腎功能和監(jiān)測血藥濃度，以調(diào)整用藥劑量。

（3）服藥期間應(yīng)避免食用高鉀食物、服用高鉀藥品及保鉀利尿藥。

（4）應(yīng)避免與有腎毒性的藥物一起服用，如：氨基糖苷類抗生素、兩性霉素B、甲氧芐氨嘧啶、美法侖等，表6-5。

表6-5　其他藥物的有效濃度范圍