慢性乙型病毒性肝炎（CHB）是慢性肝炎之中的一種，慢性肝炎是指患者至少6個(gè)月以上肝臟慢性炎癥。慢性肝炎并非是單一臨床表現(xiàn)，而是一綜合征。臨床上慢性肝炎患者既可以無(wú)任何癥狀，也可以出現(xiàn)重癥肝炎患者的所有表現(xiàn)。從生化檢查方面講，慢性肝炎患者的轉(zhuǎn)氨酶含量表現(xiàn)為中度或顯著增高、而γ球蛋白一般增高。血清膽紅素含量輕度或顯著增高。組織學(xué)上，慢性肝炎患者的炎癥活動(dòng)輕重不一，但各種原因所致慢性肝炎的肝臟活檢組織學(xué)表現(xiàn)相似。慢性肝炎與病因?qū)W之間的關(guān)系見圖4-1。

圖4-1　能夠?qū)е侣愿窝椎募膊〖霸?br>（BCD）.乙型、丙型、丁型肝炎；Wilson.肝豆?fàn)詈俗冃?/p>

慢性乙型病毒性肝炎發(fā)病率較高，流行較廣，全世界大約5%的居民罹患CHB。CHB是肝硬化和肝細(xì)胞癌的最常見的致病因素。在全世界CHB位于死亡原因的第9位，緊接著慢性肺病之后，但遠(yuǎn)列于艾滋病之前。

慢性乙型病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)、病程和后果不盡相同。青壯年男性居多，起病緩慢而隱匿，多無(wú)明顯AHB病史，常在嬰幼兒時(shí)期感染引起，少數(shù)急性起病而持久不愈。CHB雖傾向于隱匿，癥狀、體征輕微，但具有HBV感染的血清學(xué)和生化證據(jù)，以及持續(xù)低水平的肝細(xì)胞損傷。

慢性乙型病毒性肝炎呈進(jìn)行性，25%～40%患者進(jìn)展為肝硬化，但可能需要數(shù)年或數(shù)十年。許多患者最終進(jìn)入持續(xù)緩解狀態(tài)，通常伴HBeAg和HBV-DNA的清除和轉(zhuǎn)氨酶的復(fù)常。部分患者HBsAg也被清除，感染似乎徹底消退。半數(shù)以上無(wú)并發(fā)癥患者無(wú)肝病癥狀。最常見的癥狀是疲乏，一般為輕度和間歇性的。但會(huì)因?yàn)閯诶刍騽×疫\(yùn)動(dòng)而惡化。少見的癥狀包括惡心、食欲差、腹痛、體重減輕和深色尿。所有癥狀都有因勞累而加重的傾向。免疫復(fù)合物沉積癥狀，如肌痛、關(guān)節(jié)痛和一過(guò)性皮疹也常見，而且常見于女性。癥狀與肝病的活動(dòng)性和轉(zhuǎn)氨酶活性的相關(guān)性差。

慢性乙型病毒性肝炎無(wú)并發(fā)癥患者的體征少，部分患者有肝區(qū)觸痛和蜘蛛痣。較嚴(yán)重患者出現(xiàn)肝、脾大；肝硬化時(shí)肝脾大、消耗、水腫、腹水、肝性腦病和肝掌可變得明顯。

慢性乙型病毒性肝炎實(shí)驗(yàn)室檢查示轉(zhuǎn)氨酶升高，血清ALT和AST活性自發(fā)性波動(dòng)，且ALT略高于AST。除非疾病嚴(yán)重，血清膽紅素、ALP、GGT、白蛋白和凝血酶原時(shí)間（PT）正常。球蛋白水平略升高，以IgG升高為主。自身抗體陰性。血沉、血細(xì)胞計(jì)數(shù)和補(bǔ)體正常。伴肝硬化者，ALT和AST仍升高，但AST可能高于ALT。ALP和GGT活性輕微升高。發(fā)生肝硬化的其他指標(biāo)包括免疫球蛋白（IgG和IgA）升高、類風(fēng)濕因子的產(chǎn)生和血細(xì)胞計(jì)數(shù)的減少，尤其是血小板和白細(xì)胞。隨著疾病的進(jìn)展，血清膽紅素逐漸升高，白細(xì)胞逐漸降低，PT逐漸延長(zhǎng)。

血清學(xué)標(biāo)志有助于確定感染的時(shí)間和預(yù)測(cè)疾病的后果。感染的開始類似于AHB，HB-sAg、HBeAg和HBV-DNA在潛伏期即出現(xiàn)于血清中，并升至高水平。然而，隨著血清轉(zhuǎn)氨酶的恢復(fù)，這些標(biāo)志并不開始下降。事實(shí)上，感染發(fā)作后6周HBeAg和HBV-DNA的存在一般預(yù)示慢性感染的發(fā)生。在隨后的病程中，疾病在臨床的、生化的和血清學(xué)的后果上差異較大。CHB能持續(xù)數(shù)年，甚至數(shù)十年，轉(zhuǎn)氨酶的活性可波動(dòng)，但HBsAg、HBeAg和HBV-DNA血清中可持續(xù)存在。盡管疾病是慢性的，但不一定是永久性的。CHB自然史研究表明，在感染存在數(shù)年，甚至數(shù)十年之后出現(xiàn)疾病的緩解；緩解是自發(fā)的，且是難以預(yù)測(cè)的。緩解的標(biāo)志是轉(zhuǎn)氨酶活性復(fù)常，存在的癥狀消失；伴隨的典型血清學(xué)變化是：HBeAg和HBV-DNA從血清中消失；HBeAb產(chǎn)生。HBeAg至HBeAb的血清轉(zhuǎn)換代表肝內(nèi)活動(dòng)性病毒復(fù)制的停止，證據(jù)有肝內(nèi)HBV-DNA的明顯減低、病毒復(fù)制的中間體消失和肝細(xì)胞內(nèi)的HBcAg的清除。HBeAg和HBV-DNA從血清中被清除可用作抗病毒治療的替代標(biāo)準(zhǔn)。

一旦HBeAg和HBV-DNA被清除，轉(zhuǎn)氨酶活性一般持續(xù)至癥狀消失。然而，HBsAg通常在血清中仍然存在，其數(shù)量與HBeAg消失前無(wú)甚差別。以往認(rèn)為是由于肝內(nèi)整合的病毒基因組作為模板表達(dá)HBsAg，但不產(chǎn)生病毒顆粒。

盡管HBsAg持續(xù)存在，但多數(shù)HBsAg陽(yáng)性和HBV-DNA陰性的患者僅有輕微持續(xù)性肝病或無(wú)肝病證據(jù)。事實(shí)上，在一些患者中，部分肝組織學(xué)可能正常，以致產(chǎn)生“健康”HBsAg攜帶狀態(tài)一詞的應(yīng)用（“非活動(dòng)性”HBsAg攜帶一詞更恰當(dāng)）；有些患者顯示非活動(dòng)性肝硬化，其中部分最終發(fā)展為肝細(xì)胞癌。“非活動(dòng)性”HBsAg攜帶狀態(tài)定義為HBsAg的持續(xù)存在，但轉(zhuǎn)氨酶的活性正常，血清中HBeAg、HBV-DNA陰性。少數(shù)患者最終清除HBsAg，并產(chǎn)生HBsAb。這種情況西方人比亞洲人、女性比男性更常見。HBeAg清除后，HBsAg的清除，似乎也常見于CHB抗病毒治療后。在某些患者，病毒持續(xù)復(fù)制，伴肝細(xì)胞進(jìn)行性損傷，并最終發(fā)生肝硬化和終末期肝病。此外，HBeAg的清除并不意味著疾病的完全消退，有些患者HBeAg陰性，但HBV-DNA仍陽(yáng)性，并存在著不同程度的慢性肝病，即所謂的“HBeAg陰性變異株所致的慢性肝炎”。

在HBeAg清除后，少數(shù)患者出現(xiàn)疾病的再活動(dòng)，伴血清HBV-DNA的再現(xiàn)，偶而HBeAg也轉(zhuǎn)陽(yáng)。疾病的再活動(dòng)可能是嚴(yán)重的，甚至威脅生命。某些患者可出現(xiàn)多次再活動(dòng)，并快速引起肝硬化和肝功能不全。再活動(dòng)似乎最常在HBeAg被清除后發(fā)生；更常見于肝硬化或免疫抑制患者。HBsAg陰性、HBsAb陽(yáng)性患者HBsAg和HBV-DNA的重新出現(xiàn)和疾病的再活動(dòng)已有個(gè)案報(bào)道，主要發(fā)生因癌癥化療或嚴(yán)重獲得性免疫缺陷綜合征（ALDS）而存在免疫抑制的患者。提示HBsAb和HBeAb陽(yáng)性患者肝臟或血液中含有低水平HBV。事實(shí)上，在血清中無(wú)可檢測(cè)的HBsAg的患者中，應(yīng)用分子雜交或PCR技術(shù)在其肝臟或血清中能檢測(cè)到HBV-DNA。

隨著HBV-DNA前C基因突變研究的深入，按HBeAg及HBeAb狀況將CHB分為兩大類。

1.HBeAg陽(yáng)性CHB　也稱經(jīng)典型CHB，由野型株HBV感染引起，其自然史分HBeAg陽(yáng)性期和HBeAb陽(yáng)性期。HBeAg陽(yáng)性期體內(nèi)HBV復(fù)制活躍，血清含有高水平的HBVDNA。當(dāng)發(fā)生HBeAg向HBeAb轉(zhuǎn)換時(shí)，肝功能損害往往一過(guò)性加重，血清ALT升高或肝組織學(xué)檢查有肝炎病變，然后進(jìn)入HBeAb陽(yáng)性期，此期體內(nèi)HBV復(fù)制減弱或停止，血清HBV-DNA轉(zhuǎn)陰，HBV-DNA序列常整合入肝細(xì)胞基因組，肝臟活動(dòng)性炎癥消散，肝功能恢復(fù)正常。僅有少數(shù)病例由于艾滋病病毒、丙型肝炎病毒或丁型肝炎病毒重疊感染等因素而促使HBV復(fù)制再活化及肝臟炎癥再活動(dòng)。

2.HBeAg陰性CHB　也稱異型CHB，主要是由前C區(qū)基因突變株HBV感染所致。

HBeAg陰性CHB臨床主要表現(xiàn)為患者血清中HBsAg、HBV-DAN陽(yáng)性，多數(shù)患者HBe－Ab陽(yáng)性。生化指標(biāo)ALT反復(fù)波動(dòng)或持續(xù)性中等程度升高，無(wú)自動(dòng)緩解趨向；患者的病毒表現(xiàn)為炎癥的波動(dòng)，肝組織學(xué)檢查有炎性病變，部分時(shí)間為病情平靜，但相當(dāng)時(shí)間表現(xiàn)為炎癥活動(dòng)，甚至表現(xiàn)為類似急性肝炎的癥狀。

由于HBeAg陰性CHB，不具有特殊的臨床表現(xiàn)，又僅有少數(shù)實(shí)驗(yàn)室可進(jìn)行病毒變異的檢測(cè)，因此對(duì)于HBeAg陰性CHB的這一推斷性診斷長(zhǎng)期追蹤性檢測(cè)是十分必要的。

HBeAg陰性CHB，在CHB患者中所占的相對(duì)比例逐年上升。在意大利、西班牙、希臘等國(guó)家，HBeAg陰性CHB占全部CHB患者的90%左右。我國(guó)的資料為37%～54%，且有逐年上升的趨勢(shì)。其原因是多方面的。乙型肝炎疫苗的免疫預(yù)防接種使得新發(fā)HBV感染者減少，既往的HBV感染者年齡逐漸增大，HBeAg血清轉(zhuǎn)換的比率逐漸升高。這是HBV感染者的一種自然的發(fā)展過(guò)程。隨著干擾素α和拉米夫定的抗病毒治療，也促進(jìn)了HBeAg的陰轉(zhuǎn)。

相對(duì)于HBeAg陽(yáng)性CHB患者來(lái)說(shuō)，HBeAg陰性的CHB患者更易發(fā)展成為重型肝炎、肝硬化、肝細(xì)胞癌。

根據(jù)生化學(xué)試驗(yàn)及其他臨床和輔助檢查結(jié)果，上述兩型CHB可進(jìn)一步分為輕度、中度和重度（表4-1）。

表4-1　慢性肝炎的實(shí)驗(yàn)室檢查異常程度參考指標(biāo)

（1）輕度CHB：臨床癥狀、體征輕微或缺如，肝功能指標(biāo)僅1或2項(xiàng)輕度異常。

（2）中度CHB：癥狀、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查居于輕度和重度之間。

（3）重度CHB：有明顯或持續(xù)的肝炎癥狀，如乏力、食欲缺乏、腹脹、尿黃、便溏等，伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣及脾大并排除其他原因，且無(wú)門靜脈高壓者。實(shí)驗(yàn)室檢查血清ALT和（或）AST反復(fù)或持續(xù)升高，白蛋白降低或白球比值異常、丙種球蛋白明顯升高（2000年全國(guó)病毒性肝炎防治方案規(guī)定：除前述表現(xiàn)外，凡白蛋白≤32g／L，膽紅素＞5倍正常值上限，凝血酶原的活動(dòng)度60%～40%，膽堿酯酶＜4　500U／L，四項(xiàng)檢測(cè)中有一項(xiàng)上述程度者即可診斷為重度慢性肝炎）。

3.隱匿性CHB　隱匿性CHB患者血清HBsAg陰性，但血清和（或）肝組織中HBVDNA陽(yáng)性，并兼有CHB的臨床表現(xiàn)?？砂橛醒錒BsAb、HBeAb和（或）HBcAb陽(yáng)性。另約20%隱匿性CHB患者除HBV-DNA陽(yáng)性外，其余HBV血清學(xué)標(biāo)志均為陰性。