（一）概述

近年來核苷（酸）類似物的開發(fā)為CHB抗病毒治療提供了強(qiáng)有力的武器，其特點(diǎn)是口服，不良反應(yīng)小，適應(yīng)證廣泛，適合長期應(yīng)用。但也存在著一些問題，如耐藥性變異、停藥后病情反彈、需要長期使用等。

1.核苷（酸）類似物的分類及品種　核苷（酸）類似物分為兩大類。

（1）嘧啶類似物：合成的L－嘧啶類似物包括：拉米夫定（LMV、3-TC、賀普?。⑻姹确蚨ǎ↙dT）、克拉夫定（CLV）和恩曲他濱（FTC）。

（2）嘌呤類似物：恩替卡韋（ETV，博路定）、阿德福韋酯（ADV、賀維力、名正、久樂、代丁）和替諾福韋酯（TDF）。

目前已經(jīng)上市和研發(fā)中的治療乙型肝炎的核苷（酸）類似物，見表7-6。

表7-6　目前上市和研發(fā)中的治療乙型病毒性肝炎的核苷（酸）類似物

SFDA.國家藥監(jiān)局

2.核苷（酸）類似物的藥動(dòng)學(xué)

（1）攝?。汉塑眨ㄋ幔┯赡まD(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制介導(dǎo)其攝取，口服后均能迅速吸收，血漿濃度與口服劑量呈線性相關(guān)。

（2）細(xì)胞內(nèi)代謝：需在細(xì)胞內(nèi)磷酸化才有抗病毒活性，ADV和TDF是二磷酸鹽，其他核苷（酸）類似物都是三磷酸鹽，抗病毒效應(yīng)依賴細(xì)胞內(nèi)磷酸化活性代謝產(chǎn)物的濃度。ETV在細(xì)胞內(nèi)的三磷酸鹽濃度可達(dá)30pmol／106個(gè)細(xì)胞，在目前已知的幾種核苷（酸）類似物中ETV最易三磷酸化。核苷（酸）類似物在細(xì)胞內(nèi)的半衰期＞15h，故每日僅需服藥1次。口服后生物利用率一般＞80%。ADV和TDF在生理pH中是雙陰離子，口服生物利用率低，需用其雙酯前體藥阿德福韋酯（ADVdip）和TDFdip，1次劑量ADVdip的生物利用率59%。

LMV與血漿蛋白無顯著結(jié)合，ETV有13%結(jié)合。核苷（酸）類似物均可經(jīng)血循環(huán)自由穿過組織，廣泛分布于人體各部分。核苷（酸）類似物不是細(xì)胞色素C的底物、抑制劑或誘導(dǎo)劑，不影響細(xì)胞代謝。

（3）排泄：核苷（酸）類似物口服后24h內(nèi)約70%以原型從腎臟排泄。LMV終末清除半減期5～7h；正常腎臟清除率24L／h；ADVdip與其近似；ETV清除半減期128～149h，每日單劑蓄積指數(shù)約2倍，24h蓄積濃度有效。腎損害時(shí)血漿峰值顯著增高、血漿終末半減期顯著延長。ETV1mg／d的腎清除率（ml／min）正常383.2±101.8，中度腎損害的病例（基礎(chǔ)清除率30～50ml／min）135.6±31.6，重度（＜30ml／min）僅40.3±10.1。

3.核苷（酸）類似物抗病毒機(jī)制及抑制病毒復(fù)制能力比較　雖然核苷（酸）類似物的效應(yīng)靶位都在病毒聚合酶，抑制病毒復(fù)制的機(jī)制卻并不相同。

嘧啶類的LMV、FTC和LdT與其相應(yīng)核苷競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合。在細(xì)胞內(nèi)天然核苷參與病毒聚合酶合成，核苷（酸）類似物與天然核苷競(jìng)爭(zhēng)性摻入，從而干擾病毒聚合酶的正常生成。例如LMV摻入DNAp鏈，因缺乏3′羥基不能延伸DNA鏈，故使DNAp生成終止。ETV、ADVdip等嘌呤類似物抑制聚合酶反轉(zhuǎn)錄的引導(dǎo)。聚合酶開始反轉(zhuǎn)錄，需由一種酶反應(yīng)以合成短小的DNA引物，共價(jià)聯(lián)結(jié)于序列的酪胺酸殘基上，才能引導(dǎo)其合成。

由HBV-RNA反轉(zhuǎn)錄合成HBV-DNA需啟動(dòng)HBV聚合酶、聚合酶誘導(dǎo)反轉(zhuǎn)錄單鏈DNA和以單鏈為模板合成雙鏈的連續(xù)機(jī)制，ETV和ADVdip可作用于這3個(gè)步驟。①YMDD基序是聚合酶的活性部位，催化核苷酸延長HBV-DNA單鏈（反轉(zhuǎn)錄）；②LMV在YMDD處摻入，終止聚合酶鏈延長，從而抑制HBV-DNA鏈合成；③YMDD基序中的M（甲硫氨酸）被V（纈氨酸）替代，與核苷酸的親和性降低，使LMV的病毒抑制作用減弱。

CTL是另一種機(jī)制，抑制聚合酶反轉(zhuǎn)錄的引導(dǎo)作用較弱，對(duì)正鏈DNA合成的抑制活性卻很強(qiáng)。

核苷（酸）類似物對(duì)HBV-DNA有很強(qiáng)的抑制作用，但抑制作用是可逆的，停藥后又由cccDNA模板開始復(fù)制。核苷（酸）類似物并不減少前基因組RNA和mRNA，以病毒DNA為模板的轉(zhuǎn)錄和病毒蛋白的轉(zhuǎn)譯不受藥物的影響。

4.病毒動(dòng)力學(xué)及核苷類似物抗病毒能力比較　病毒動(dòng)力學(xué)研究表明，HBV在細(xì)胞半衰期約24h，即每天有50%病毒消長。感染的肝細(xì)胞的半衰期為10～100d，即每天有1%～7%的肝細(xì)胞消亡。cccDNA廣泛存在于病毒感染的肝細(xì)胞內(nèi)，其消除主要是病毒感染的肝細(xì)胞的凋亡。因此應(yīng)用核苷類似物抗病毒需要長期治療，尤其是高病毒載量者。

幾種核苷（酸）類似物對(duì)HBV野生株和變異株復(fù)制的抑制能力比較，見表7-7。

表7-7　幾種核苷（酸）類似物對(duì)HBV野生株和變異株復(fù)制的抑制能力比較

IC50.抑制病毒復(fù)制50%

5.安全性與不良反應(yīng)　早年fialuridine的Ⅱ期臨床試驗(yàn)中，有些病例曾發(fā)生嚴(yán)重的線粒體毒性，表現(xiàn)為乳酸酸血癥和肝脂肪性變而致死。因而，核苷（酸）類似物的安全性中強(qiáng)調(diào)線粒體毒性試驗(yàn)（表7-8）。

表7-8　曾試用于HBV治療的一些核苷（酸）類似物的線粒體毒性

（1）LMV：實(shí)驗(yàn)毒性很低，LMV按體表面積成人量的130倍用于小鼠并不影響受精卵植入、胚胎發(fā)育和生長。抑制細(xì)胞分裂至少需IC50的10　000倍劑量。

LMV治療的CHB病人肝活體組織的KICA呼吸試驗(yàn)、常規(guī)組織學(xué)和電鏡觀察均未發(fā)現(xiàn)線粒體毒性。LMV不摻入線粒體，可能是其對(duì)線粒體無毒性的原因。LMV的效應(yīng)方式只涉及與DNAp的相互作用，只能抑制復(fù)制過程有反轉(zhuǎn)錄步驟的靶位（HBV和HIV），對(duì)體內(nèi)其他生物分子的活性無影響。

（2）ETV：對(duì)細(xì)胞聚合酶和線粒體無抑制活性，50%細(xì)胞毒濃度是IC50的5　000～10　000倍劑量。

ADVdip：30mg／d　48周治療，8%的病例血清肌酐水平可比治療前增高≥44μmol／L（0.5mg／dl）。10mg／d治療腎功能良好者96周有輕微改變的僅約1%。肝移植病例治療48周13%可有輕度血清肌酐水平增高，需調(diào)整劑量，少數(shù)需停藥。也曾見只是亞臨床慢性腎炎的老年病例，長期用藥后發(fā)生了明顯的腎損害。

（二）拉米夫定治療CHB

拉米夫定（lamivudine，LMV，LAM，3-TC），原是治療艾滋病的藥物，在中國上市后的商品名為賀普丁。是胞嘧啶核苷類似物，臨床用于治療CHB，取得了顯著療效。該藥對(duì)巨細(xì)胞病毒（CMV）、EB病毒（EBV）、單純皰疹Ⅰ型和Ⅱ型、流感病毒、呼吸道合胞病毒及水痘帶狀皰疹病毒等無抗病毒作用。

LAM口服吸收迅速，生物利用度達(dá)85%，主要經(jīng)腎臟由尿排出，副作用小。其排泄半壽期為5～7h，而其三磷酸鹽的細(xì)胞半壽期為17～19h。肝功能不全情況下不改變藥動(dòng)學(xué)。體內(nèi)外的研究還證實(shí)，LAM和其他雙脫氧核苷類藥物不同，在治療劑量下，對(duì)正常的細(xì)胞分裂毫無影響，對(duì)線粒體DNA的合成也無抑制作用，因而具有極好的安全性和耐受性。

劑量：100mg／d是LMV的最佳劑量。核苷（酸）類似物主要由腎臟排泄，腎功能不全的病人必須減少劑量。肌酐清除率（Clcr，ml／min）＞50ml／min可按一般劑量；Clcr30～50ml／min減量至50mg，Clcr15～30ml／min用25mg，Clcr5～15ml／min用15mg。

治療效應(yīng)：LMV有很強(qiáng)的病毒抑制作用，治療開始后2周內(nèi)血清病毒水平迅速降低，抑制幅度常達(dá)基礎(chǔ)值的90%以上。病毒水平較低的病人多可降至檢測(cè)限以下，但實(shí)際微量病毒并未消失；病毒水平較高的病人服藥后同樣迅猛降低，1年平均可降低4～5個(gè)log，停藥后又逐漸增高，3個(gè)月時(shí)回升至基礎(chǔ)水平，甚至更高。

LMV并不抑制HBeAg合成，故常出現(xiàn)HBeAg（＋）／HBV-DNA（－）的分離現(xiàn)象。但在抑制病毒mRNA表達(dá)極度降落后，HBeAg也會(huì)消失。HBeAg消失率取決于病毒水平和免疫狀態(tài)，如不發(fā)生耐藥變異，每年約以20%遞增。LMV治療的血清HBe轉(zhuǎn)換率很低，穩(wěn)定性也低。3個(gè)月內(nèi)ALT逐漸降低，約70%正常，1年治療期間約90%的病人持續(xù)正常。肝組織學(xué)在不很長的治療后、甚至HBeAg未消失也可有所好轉(zhuǎn)，1年治療肝組織病變活性指數(shù)（HAL）可有明顯進(jìn)步（HAL0～18分，降低超過2分）。

1.LMV治療HBeAg（＋）的CHB　國內(nèi)外大樣本隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，每日口服100mg可明顯抑制HBV-DNA水平，HBeAg血清轉(zhuǎn)換率隨治療時(shí)間延長而提高，治療1、2、3、4年和5年后HBeAg血清轉(zhuǎn)換率分別為16%、17%、23%、28%和35%；治療ALT水平較高者，一般HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率也升高。

LMV可迅速阻止肝細(xì)胞內(nèi)HBV復(fù)制，影響新的病毒顆粒組裝，使HBV在肝細(xì)胞間的循環(huán)感染過程減少；同時(shí)，在機(jī)體免疫清除的作用下，感染肝細(xì)胞的數(shù)量逐漸減少，靶抗原的合成和表達(dá)也隨之減少，從而使肝內(nèi)的炎癥壞死反應(yīng)日趨好轉(zhuǎn)。

2.LMV治療HBeAg（－）的CHB HBeAg陰性CHB的定義為：HBV感染者發(fā)生HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換后出現(xiàn)的活動(dòng)性肝炎，除血清ALT升高外，還表現(xiàn)出肝組織的炎癥。近年來研究結(jié)果表明HBeAg（－）的CHB，在CHB中占的比例逐年增高，并有較高的向肝硬化、原發(fā)性肝癌方向發(fā)展的傾向。

HBeAg（－）的CHB，ALT和HBV-DNA水平多不很高，LMV治療6～12個(gè)月，甚至更短的療程ALT即可正常，HBV-DNA降至檢測(cè)限以下，常誤認(rèn)為已達(dá)治療終點(diǎn)，過早停藥幾乎均將復(fù)發(fā)。病毒水平可高于治療前，病毒再現(xiàn)后常在3～24個(gè)月（中位數(shù)4個(gè)月）后肝炎復(fù)發(fā)，在有亞臨床肝硬化的病例復(fù)發(fā)時(shí)可出現(xiàn)失代償癥狀、甚至災(zāi)難性的后果。2002年Rizzetto等總結(jié)了治療HBeAg陰性HBV感染的文獻(xiàn)報(bào)道，包括1　200例患者，大部分試驗(yàn)是開放、無對(duì)照的?？偨Y(jié)認(rèn)為LMV在安全性和有效性方面較IFNα有明顯優(yōu)勢(shì)，長于2年的LMV治療是一個(gè)值得推薦的選擇，但停藥的指征需要進(jìn)一步確定，并且需要處理YMDD變異后出現(xiàn)的耐藥問題。

在老年體弱或失代償病例可用核苷（酸）類似物維持治療，只要不發(fā)生耐藥，核苷（酸）類似物是安全、高效的藥物；但如病人不愿接受長期維持治療，用一種易復(fù)發(fā)的藥物治療一種易復(fù)發(fā)的疾病，是否妥當(dāng)?shù)?？智者不為也?/p>

在LMV治療達(dá)4年的中國HBeAg（－）CHB患者中，盡管發(fā)生了YMDD變異，但達(dá)到血清轉(zhuǎn)換與ALT正常的患者比例顯著增高。在基線ALT水平超過正常值上限2倍以上的中國CHB患者接受LMV治療5年，77%的患者獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換。一項(xiàng)在患有晚期肝病的CHB患者中進(jìn)行的研究顯示，LMV治療可以延緩疾病的臨床進(jìn)展，并且顯著降低肝病失代償與HCC的發(fā)生率。研究表明LMV單藥或聯(lián)合乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）治療還能有效預(yù)防原位肝移植后HBV的再感染。通常LMV的耐受性良好。

由于LMV短期治療對(duì)肝內(nèi)的cccDNA無明顯抑制作用，因此短時(shí)間內(nèi)難以清除病毒，停藥常常出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)，表現(xiàn)為HBV-DNA陽轉(zhuǎn)，ALT升高，甚至?xí)斐筛喂δ苁Т鷥敗＜词菇?jīng)過治療發(fā)生了HBeAg血清轉(zhuǎn)換，仍然有部分患者會(huì)出現(xiàn)反彈。因此，多數(shù)患者需要長期治療，但這會(huì)導(dǎo)致患者出現(xiàn)YMDD變異。

3.LMV在失代償性肝病中的應(yīng)用　Lampertico等對(duì)84例肝硬化患者應(yīng)用LMV開放治療5年，結(jié)果顯示，出現(xiàn)LMV耐藥患者有6例出現(xiàn)肝功能失代償，而沒有耐藥變異發(fā)生者無失代償發(fā)生（P＝0.01）。在失代償肝病患者應(yīng)用LMV治療，55%的患者可以生存而不需要肝移植，而對(duì)照組均在14個(gè)月死亡。對(duì)23例嚴(yán)重失代償性肝硬化患者應(yīng)用LMV治療觀察，治療前Child-Pugh-Turcotte（CPT）積分＞10，以沒有治療患者作為歷史對(duì)照。LMV治療組60.9%出現(xiàn)臨床應(yīng)答（表現(xiàn)為Child-Pugh積分下降≥3分），和對(duì)照組比較差異顯著（P＜0.000　1）；應(yīng)用LMV組CPT積分顯著下降平均－3分（－6～－3），兩組差異顯著（P＜0.016）。治療組有34.8%接受肝移植，而對(duì)照組有73.9%接受肝移植（P＜0.04）；除肝移植外，治療組無患者死亡，而對(duì)照組6例死亡（P＜0.009）；治療組患者有2例分別在治療9個(gè)月和12個(gè)月出現(xiàn)YMDD變異。該研究提示，對(duì)失代償性肝硬化患者應(yīng)用LMV可提高生存率。

對(duì)有重型肝炎傾向的急性乙型病毒性肝炎（AHB）患者應(yīng)用LMV可能會(huì)逆轉(zhuǎn)病情，降低病死率，值得進(jìn)一步研究。

4.LMV對(duì)一些特殊患者的防治　我國香港Yeo等報(bào)道在HBsAg陽性的化療患者應(yīng)用LMV防治HBV相關(guān)的肝病發(fā)作，取得了較好的效果。一組資料觀察了65例HBsAg陽性腫瘤患者，193例為對(duì)照。在化療前1周給予LMV預(yù)防治療，直到化療結(jié)束后8周。結(jié)果顯示，在LMV預(yù)防治療組，HBV再復(fù)制為4.6%，而對(duì)照組為24.4%，差異顯著（P＜0.001）；肝炎的發(fā)作率分別為17.5%和44.6%（P＜0.001），且預(yù)防治療組嚴(yán)重的肝炎病例發(fā)生率低4.8%和18.7%（P＝0.000　5）；因肝炎而終止化療的發(fā)生率分別為15.4%和34.6%（P＝0.002　9）。提示在化療和免疫抑制藥應(yīng)用的慢HBV感染者中，LMV可作為肝炎發(fā)作的預(yù)防治療。

5.LMV阻斷母嬰傳播的研究　一項(xiàng)在中國進(jìn)行的研究應(yīng)用LMV阻斷母嬰傳播，共有114例HBsAg陽性，HBV-DNA＞1　000mmol／ml（109IU／ml）孕婦分為兩組，一組56例從妊娠32周±2周起開始服用LMV100mg，每日1次，分娩后4周停藥，另一組59例應(yīng)用安慰劑。所有新生兒常規(guī)應(yīng)用乙型肝炎疫苗和抗乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG：200U）。1年后隨訪結(jié)果顯示，服用LMV組和安慰劑組嬰兒HBsAg陽性率分別為18%和39%（P＝0.014），HBVDNA陽性率分別為20%和46%（P＝0.003）。初步結(jié)果表明，LMV在妊娠后期應(yīng)用對(duì)高病毒載量的母親能夠提高母嬰傳播的阻斷率；尚須進(jìn)一步臨床試驗(yàn)確定其預(yù)防效果。

6.LMV治療HBV相關(guān)性腎炎　HBV相關(guān)性腎炎病理類型多為膜性腎病、膜增殖性腎小球腎炎等，臨床表現(xiàn)常為腎病綜合征或大量蛋白尿。近年來，抗病毒治療逐漸成為HBV相關(guān)性腎炎的首選方法。由于腎上腺糖皮質(zhì)激素及免疫抑制藥可以導(dǎo)致HBV復(fù)制活躍，延長肝病的病程，甚至引起急性肝功能失代償，所以不宜單獨(dú)使用。

多篇個(gè)案報(bào)道，應(yīng)用LMV治療HBV相關(guān)性腎病，可以使患者蛋白尿減少或消失，血清白蛋白恢復(fù)正常，HBV-DNA滴度下降；但需長期使用，停藥后部分患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)。

7.LMV治療兒童CHB Hom等應(yīng)用LMV100mg／d，口服治療2～17歲CHB?。ㄖ委熃M）191例，對(duì)照組96例服用安慰劑，療程48周。獲得和成人類似的結(jié)果。治療前ALT水平，肝臟活動(dòng)指數(shù)（HAL）以及低HBV-DNA是應(yīng)答的預(yù)測(cè)因素，治療安全有效。一項(xiàng)應(yīng)用LMV治療53例兒童和青少年CHB患者的研究，其中2～12歲患者應(yīng)用LMV0.3mg／kg、1.5mg／kg或4mg／kg，口服1日2次，或LMV溶液3mg／kg，每日1次；13～17歲青少年CHB應(yīng)用LMV100mg／d。藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)結(jié)果顯示，2～12歲兒童CHB患者口服每日3mg／kg與成人100mg／d具有相同的血藥濃度和抗病毒能力，兩組患者均表現(xiàn)良好的耐受性。55例對(duì)干擾素治療失敗的兒童CHB患者應(yīng)用LMV治療（每日3mg／kg，最大劑量150mg／d），治療6個(gè)月時(shí)31例（56.4%）患者HBV-DNA陰轉(zhuǎn)，其中7例（12.7%）出現(xiàn)HBeAg血清轉(zhuǎn)換，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于目前口服溶液尚未在我國上市，12歲以下兒童的治療尚存在問題。

8.LMV耐藥突變　LMV耐藥常常是由于P基因上特定位點(diǎn)的突變?cè)斐傻?，即YMDD（酪氨酸－蛋氨酸－天冬氨酸－天冬氨酸）突變。該突變部位是DNA聚合酶高度保守的活性部位。LMV耐藥最常見于204位點(diǎn)的蛋氨酸突變?yōu)槔i氨酸或異亮氨酸。這種YMDD突變的結(jié)果是產(chǎn)生因活性位點(diǎn)發(fā)生改變而對(duì)LMV敏感性降低的病毒聚合酶。隨用藥時(shí)間的延長，患者發(fā)生病毒耐藥突變的比例升高（第1、2、3、4年分別為14%、38%、49%和66%），從而限制其長期應(yīng)用。

部分病例在發(fā)生病毒耐藥突變后會(huì)出現(xiàn)病情加重，少數(shù)甚至發(fā)生肝功能失代償。另外，部分患者在停用本藥后，會(huì)出現(xiàn)HBV-DNA和ALT水平升高，個(gè)別患者甚至可發(fā)生肝功能失代償。

（1）對(duì)耐藥突變的處理：換用抗病毒藥物。耐藥變異后繼續(xù)用LMV治療，在不定的時(shí)期后終將肝炎復(fù)發(fā)。HBeAg（＋）代償病例長達(dá)6年治療，耐藥病例發(fā)生失代償?shù)?%，肝病相關(guān)嚴(yán)重不良事件20%，提示耐藥后繼續(xù)長期LMV治療會(huì)使許多病例病變加重。已對(duì)LMV耐藥的病例，一般換用ADVdip，此藥效應(yīng)較遲緩，對(duì)嚴(yán)重病例不很適宜；TDF的抗病毒活性比ADVdip要強(qiáng)得多，可能是更好的“補(bǔ)救”藥物；換用L－嘧啶類似物可能交叉耐藥；換用ETV增加劑量至1.0mg／d。敏感性也降低。

抗病毒活性較強(qiáng)而已耐藥的藥物尚能抑制同時(shí)存在的野毒株，故在換用抗病毒活性較弱的藥物時(shí)，還須警惕發(fā)生病情“反跳”，一般應(yīng)重疊2～3個(gè)月再停用已耐藥的藥物。如果適宜IFNα治療，也可換用IFNα。停藥換用須密切觀察等待肝炎活動(dòng)，開始活動(dòng)時(shí)難以預(yù)測(cè)LMV耐藥是否可能病變急性加劇，警惕IFNα免疫激發(fā)的疊加作用，可在繼續(xù)LMV治療的同時(shí)加用IFNα，重疊2～3個(gè)月再停LMV。

（2）關(guān)于聯(lián)合用藥：鑒于核苷（酸）類似物互相間可有交叉耐藥，聯(lián)合不同耐藥譜的藥物可以顯著延緩或降低耐藥發(fā)生率。如單用LMV1年的耐藥率18%～20%，聯(lián)合ADVdip時(shí)LMV的耐藥率降至2%；聯(lián)合PEG-IFNα降至1%。聯(lián)合用藥增加了費(fèi)用及其副作用，也可能出現(xiàn)聯(lián)合耐藥變異，因此是否為較好的策略尚待研究。

9.停藥復(fù)發(fā)　核苷（酸）類似物維持治療只要不發(fā)生耐藥變異，能長期抑制病毒復(fù)制，不定療程的維持治療可有穩(wěn)定的維持效應(yīng)，但停藥后經(jīng)常復(fù)發(fā)（實(shí)際是復(fù)燃），有些病例復(fù)發(fā)的結(jié)果是災(zāi)難性的。治療后ALT持續(xù)正常、HBV-DNA在檢測(cè)限以下的病例，如HBeAg仍未消失，停藥后在數(shù)個(gè)月內(nèi)幾乎都復(fù)發(fā)。HBeAg陰轉(zhuǎn)后持續(xù)治療的時(shí)間越長，穩(wěn)定期也越長，但最終停藥的復(fù)發(fā)率仍然較高。

（1）復(fù)發(fā)機(jī)制：HBV復(fù)制模板cccDNA在于肝細(xì)胞核內(nèi)，半減期很長，幾乎與感染細(xì)胞共存亡。核苷（酸）類似物治療迅速抑制病毒復(fù)制而控制了炎癥，延長了肝細(xì)胞的半減期，有利于保持cccDNA池的相對(duì)穩(wěn)定。治療中即使血清HBeAb轉(zhuǎn)換，仍有低于檢測(cè)限的病毒血癥，cccDNA池仍持續(xù)有少量補(bǔ)充而難以耗竭。核苷（酸）類似物無免疫調(diào)節(jié)作用，停藥后殘存的微量病毒（PCR不能檢出）仍可“死灰復(fù)燃”，故罕有持續(xù)效應(yīng)，復(fù)發(fā)是經(jīng)常的結(jié)果。

（2）復(fù)發(fā)的臨床表現(xiàn)

①活動(dòng)前期：停藥后僅為HBV復(fù)現(xiàn)（或HBV水平增高），一般仍能保持無癥狀攜帶狀態(tài)，但在長短不定的“潛伏期”后，絕大多數(shù)病例終將肝炎復(fù)發(fā)。

②肝炎活動(dòng)：LMV治療52周停藥后觀察6個(gè)月發(fā)生急性活動(dòng)近20%。發(fā)作前HBVDNA水平迅速增高，再用LMV治療，仍可有效。

LMV也曾試用于HBV無癥狀攜帶者，血清病毒水平可有暫時(shí)降低，停藥后恢復(fù)治療前水平；有些個(gè)例停藥后反而激發(fā)肝炎活動(dòng)。對(duì)ALT≤1.5ULN的HBeAg（＋）慢性感染者，用LMV4周，停藥后42%ALT反跳而成為抗病毒治療的適應(yīng)證。

③急性加劇：少數(shù)病例停藥后，病毒達(dá)峰值時(shí)病變迅速加劇，肝組織炎癥壞死更加活躍和廣泛，明顯超過基礎(chǔ)病變。不同藥物急性加劇的發(fā)生率和發(fā)生時(shí)間有不同（表7-9）。

表7-9　停藥后急性加劇發(fā)生率

急性加劇限定為ALT＞10×ULN或＞2×基礎(chǔ)水平。HBeAg（＋）和（－）病例分別為ETV停藥后23周和24周（中位數(shù)）發(fā)生急性加劇

注意ADVdip停藥后病情急性加劇的發(fā)生率可高達(dá)30%，遠(yuǎn)超過LMV，在老年或嚴(yán)重肝病病例可能發(fā)生災(zāi)難性后果，必須警惕。

④急性肝衰竭：重度慢性肝炎、活動(dòng)性肝硬化、尤其是曾經(jīng)失代償?shù)母斡不±蚋闻K儲(chǔ)備功能有限，一旦病變急性活動(dòng)，可能發(fā)生急性肝衰竭。ADVdip治療效應(yīng)緩慢，停藥后病變急性加劇卻可能非常迅速。某些基礎(chǔ)免疫水平較低的病例，如器官移植、抗腫瘤化療或免疫抑制治療，急性增長的病毒負(fù)荷也可發(fā)生急性肝衰竭。

（3）維持治療及維持效應(yīng)

①無限定的療程：血清病毒降至檢測(cè)限以下后或HBeAg消失后，繼續(xù)核苷（酸）類似物治療的期限，與停藥后的穩(wěn)定期和復(fù)發(fā)率直接相關(guān)，繼續(xù)治療的時(shí)間過短是復(fù)發(fā)的主要因素。LMV治療血清HBeAb轉(zhuǎn)換再延長治療2年后隨訪6個(gè)月、1年、2年的累積復(fù)發(fā)率，見表7-10。

HBeAg消失后繼續(xù)治療的時(shí)間越長，穩(wěn)定的時(shí)間也越長，但以后仍可復(fù)發(fā)。實(shí)際迄今核苷（酸）類似物并無明確的停藥指標(biāo)，也無可限定的療程，甚至可能需要長期的治療。

表7-10　血清HBeAb轉(zhuǎn)換后LMV延長治療＞
24個(gè)月停藥后不同時(shí)間的累積復(fù)發(fā)率

②謹(jǐn)慎停藥：核苷（酸）類似物治療的高復(fù)發(fā)率和復(fù)發(fā)加劇的高危性，要求對(duì)其謹(jǐn)慎停藥。開始治療時(shí)就要求病人不能自己隨意停藥，停藥要經(jīng)過醫(yī)生檢查分析。LMV治療HBeAg（＋）病例如12個(gè)月HBeAg未消失，延長療程耐藥變異會(huì)相應(yīng)增長，需在兩者之間作出決擇。如考慮停藥，應(yīng)有后續(xù)措施（換藥或密切觀察）時(shí)才謹(jǐn)慎從事。

③維持效應(yīng)：核苷（酸）類似物服用方便，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，可以長期治療，為防止耐藥變異，可以換用不同藥物。無論如何，只要維持核苷（酸）類似物治療，就能維持已獲得的治療效應(yīng)，已經(jīng)臨床經(jīng)驗(yàn)證明。至少對(duì)老年病例和重癥病例，就安全性而言是較好的選擇。

10.LMV制劑　商品名：賀普丁。

【性狀】　本品為橙黃色薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色。

【藥理作用】　賀普丁是核苷類似物抗病毒藥，對(duì)HBV有較強(qiáng)的抑制作用?？稍贖BV感染的細(xì)胞和正常細(xì)胞內(nèi)代謝生成LMV三磷酸鹽，它是LMV的活性形式，既是HBV聚合酶的抑制藥，亦是此聚合酶的底物。LMV三磷酸鹽摻入病毒DNA中，阻斷DNA的合成。但它不干擾正常細(xì)胞脫氧核苷的代謝，它對(duì)哺乳動(dòng)物DNA聚合酶α和β的抑制作用微弱，對(duì)哺乳動(dòng)物細(xì)胞DNA含量幾乎無影響，對(duì)線粒體的結(jié)構(gòu)、DNA含量及功能無明顯毒性。LMV能迅速抑制HBV復(fù)制，同時(shí)使血清ALT下降，長期應(yīng)用可改善肝臟炎癥并減輕或阻止肝纖維化的進(jìn)展。

【吸收、分布、消除】　LMV口服吸收良好，成人口服0.1g約1h達(dá)血藥峰濃度Cmax1.1～1.5μg／ml，生物利用度為80%～85%，與食物同服時(shí)可使Cmax延遲0.25～2.5h，Cmax下降10%～40%，但生物利用度不變。LMV可通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液。

LMV主要以原型從腎臟排泄，約占總清除的70%，僅5%～10%被代謝成反式硫氧化物的衍生物。腎功能不全會(huì)影響LMV的排泄，對(duì)肌酐清除率＜30ml／min的患者，不建議使用本品。肝臟損害不影響LMV的藥物代謝過程。

【應(yīng)用】　用于HBV復(fù)制的CHB。

【用法與用量】　口服，成人每次0.1g，每日1次。

【不良反應(yīng)】　患者對(duì)本品有很好的耐受性。常見的不良反應(yīng)有上呼吸道感染樣癥狀、頭痛、惡心、身體不適、腹痛和腹瀉，癥狀一般較輕并可自行緩解。

【包裝】　0.1g×14片／盒，遮光，密封，在陰涼干燥處保存。有效期3年。

（三）阿德福韋酯治療CHB

阿德福韋酯（adefovir dipivoxil，ADV，ADVdip）在我國上市的商品名為：賀維力、代丁、久樂和名正。是磷甲氧乙基腺嘌呤，有抗HIV、HBV和皰疹病毒活性的單磷酸腺苷的核苷酸類似物。

1.ADV的藥化特點(diǎn)和作用機(jī)制　由于阿德福韋本身富含陰離子碳磷酸鹽化合物部分，影響其進(jìn)入腸細(xì)胞內(nèi)，因此口服生物利用度低。而親脂的酯衍生物阿德福韋酯（ADVdip）口服生物利用度提高達(dá)到59%，在腸黏膜和血液中迅速轉(zhuǎn)變?yōu)槟阁w化合物阿德福韋，阿德福韋被肝細(xì)胞攝取后，通過兩步磷酸化反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚缘亩姿狨バ问?。腺苷酸激酶是阿德福韋磷酸化為單磷酸阿德福韋的催化酶。第二部磷酸化形成二磷酸阿德福韋的過程是由非特異的核苷二磷酸激酶催化的。二磷酸阿德福韋作為病毒DNA多聚酶和反轉(zhuǎn)錄酶介導(dǎo)的病毒復(fù)制過程的競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥和DNA鏈終止劑而發(fā)揮作用。二磷酸阿德福韋與三磷酸脫氧腺苷（dATP）競(jìng)爭(zhēng)與HBV-DNA結(jié)合，從而抑制HBV聚合酶的活性。當(dāng)二磷酸阿德福韋結(jié)合到新生DNA鏈上后，因?yàn)樗狈?′羥基基因，從而導(dǎo)致病毒DNA合成的提前終止。

阿德福韋的清除半衰期約為7.5h，而在肝內(nèi)阿德福韋雙酯的半衰期為12～16h。

2.ADVdip治療CHB

（1）ADVdip對(duì)HBeAg（＋）的CHB患者的應(yīng)用：口服ADVdip可明顯抑制HBV-DNA復(fù)制，應(yīng)用1、2、3年時(shí)HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率（1　000IU／ml）分別為28%、45%和56%，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率分別為12%、29%和43%；獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的患者在1年的中位隨訪期間內(nèi)持久保持HBeAg血清轉(zhuǎn)換的患者比例≥90%。其耐藥發(fā)生率在HBeAg（＋）的CHB中1、2、3年分別為0、3%和5.9%。

（2）ADVdip對(duì)HBeAg（－）的應(yīng)用：HBeAg（－）的CHB患者按2∶1比例分別接受ADV10mg（n＝123），安慰劑（n＝62）治療48周。接受ADVdip2個(gè)48周治療的患者，進(jìn)入為期3年的開放治療研究。

ALT：ADVdip治療組48周時(shí)有72%ALT水平復(fù)常，而安慰劑組為29%（P＜0.001）；在96周與144周時(shí)ALT水平平均下降分別為59U／L和54U／L；96周、144周以及192周是ALT正?；颊叩谋壤謩e為47／64（73%）、43／62（69%）和44／54（81%）。提示ADVdip長期治療可維持ALT降低及正常化。

HBV-DNA：ADVdip組治療48周血清HBV-DNA水平下降平均3.91log10IU／ml，安慰劑組則下降為1.35log10拷貝／ml（P＜0.001）。在96周、144周及192周時(shí)，平均HBV-DNA水平較基線下降分別為71%、79%及85%。

肝纖維化：第48周進(jìn)行纖維化分級(jí)評(píng)價(jià)顯示，ADVdip組有48%患者獲得改善，而安慰劑組為25%（P＜0.001）。ADVdip組出現(xiàn)纖維化進(jìn)展明顯低于安慰劑組（4%對(duì)38%，P＜0.001）。ADVdip治療96周，肝臟組織學(xué)發(fā)生明顯改善者增加79%，Knodell炎癥壞死評(píng)分降低5分，有53%患者Lshak纖維化評(píng)分降低≥1分。

肝活檢：167例患者治療48周前后兩次肝活檢，顯示ADVdip顯著改善了HBeAg（－）的CHB患者的肝臟炎癥壞死。ADVdip組患者肝臟炎癥壞死評(píng)分平均降低3分，而安慰劑組沒有改善（P＜0.001）。ADVdip組80%患者炎癥壞死出現(xiàn)改善，而安慰劑組為42%（P＜0.001）。安慰劑組51%患者炎癥壞死評(píng)分惡化，而ADVdip組為3%（P＜0.001）。

HBeAg（－）者應(yīng)用ADVdip治療在1、2、3、4年的耐藥發(fā)生率分別為0、3.0%、11%和18%。ADVdip對(duì)LMV耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。

（3）ADVdip治療LMV耐藥的CHB：多組研究顯示ADVdip治療LMV耐藥的CHB患者有效。一項(xiàng)為期1年的開放研究。加用ADVdip治療40例LMV耐藥的代償期CHB患者，觀察其療效和安全性。結(jié)果顯示在繼續(xù)LMV治療基礎(chǔ)上加用ADVdip10mg／d，可顯著抑制HBV-DNA，改善肝功能。治療52周后，92%患者出現(xiàn)血清HBV-DNA下降；基線時(shí)ALT異常者，53%（20／38）恢復(fù)正常；基線時(shí)HBeAg（＋）患者中，30%（8／27）HBeAg轉(zhuǎn)陰，4%（1／27）HBeAg血清轉(zhuǎn)換。

（4）ADVdip對(duì)腎功能的影響：ADVdip　10mg／d長期治療，在腎功能良好的患者用藥后發(fā)生腎功能損害的總體危險(xiǎn)性較低，每日10mg，治療48～96周，有2%～3%患者血清肌酐較基線值上升＞44.2μmol／L（0.5mg／dl）。在患者本身有腎損害危險(xiǎn)因素、基礎(chǔ)腎功能不全或正在使用對(duì)腎功能有影響的藥物的患者?？梢砸鹉I功能損害。因此，對(duì)應(yīng)用ADVdip治療者，應(yīng)定期監(jiān)測(cè)血清肌酐和血磷。腎功能損害病人的推薦給藥方案見表7-11。

表7-11　腎功能損害病人的推薦給藥方案

與基礎(chǔ)腎功能比較，ADVdip30mg／d，48周，血清肌酐水平升高17.7μmol／L（0.2mg／dl），磷酸水平降低0.1mg／dl（均中位數(shù)）。以肌酐增高≥44.2μmol／L、磷酸降低≥0.15mg／dl定義的腎毒性僅見于30mg／d。較小劑量10mg／d是在效應(yīng)與毒性之間折中制定的。治療劑量10mg／d腎毒性很少見，但在有腎損高危的肝衰竭病例應(yīng)警惕。

3.ADVdip治療的適應(yīng)證　CHB主要治療包括抗病毒治療、免疫調(diào)節(jié)治療、抗炎，抗纖維化和對(duì)癥治療。其中抗病毒是關(guān)鍵，只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進(jìn)行規(guī)范的抗病毒治療。從理論上來說，任何血清HBV-DNA陽性的患者均“需要”進(jìn)行抗病毒治療。我國CHB防治指南抗病毒治療的一般適應(yīng)證包括：①HBV-DNA≥105IU／ml（HBeAg陰性者為≥104IU／ml）；②ALT≥2×ULN，如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN；血總膽紅素水平應(yīng)＜2× ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示KnodellHAL≥4，或≥G2炎癥壞死。具有①并有②或③的患者應(yīng)進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)慢性HBV攜帶者，應(yīng)動(dòng)員其做肝組織學(xué)檢查如肝組織學(xué)顯示如③，需進(jìn)行抗病毒治療。對(duì)慢性HBV攜帶者一般不推薦治療。

臨床已證明，ADVdip具有明顯的抑制HBV復(fù)制作用，且抑制作用隨治療時(shí)間的延長而增強(qiáng)。ADVdip對(duì)于基線ALT≥2×ULN的CHB患者，抑制HBV復(fù)制作用更強(qiáng)。提示對(duì)ALT正常的慢性HBV攜帶者的HBV復(fù)制也有抑制作用。慢性HBV攜帶者病理譜廣泛，雖然血生化或B超表現(xiàn)正常或基本正常，但的確存在相當(dāng)比例的肝組織炎癥活動(dòng)及一定程度的纖維化。因此，是否將慢性HBV攜帶者也歸入ADVdip治療適應(yīng)證的問題值得進(jìn)一步研究探討。另外，對(duì)于LMV治療耐藥變異的CHB、有HBV復(fù)制的代償期和失代償期的CHB、肝移植前后需抑制HBV復(fù)制的患者均可應(yīng)用ADVdip。

4.ADVdip制劑

名正（商品名）

阿德福韋酯膠囊（通用名）

【成分】　本品主要成分為阿德福韋酯。

【分子式】　C20H32N5O8P，分子量：501.48。

【性狀】　本品為硬膠囊，內(nèi)容物為白色或類白色顆?；蚍勰?。

【適應(yīng)證】　本品適用于治療有HBV復(fù)制證據(jù)，并伴有ALT或AST持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)活動(dòng)性病變的肝功能代償?shù)某赡闏HB患者。

【用法用量】　患者必須在有CHB治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下使用本品。成人（18～65歲），10mg，每日1次，飯前或飯后口服均可。治療的最佳療程尚未確定。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)HB生化指標(biāo)、病毒學(xué)指標(biāo)和血清標(biāo)志物及腎功能變化。

【不良反應(yīng)】　國外臨床研究中常見不良反應(yīng)為虛弱、頭痛、腹痛、惡心、脹氣（胃腸）、腹瀉和消化不良。

國內(nèi)臨床研究中不良反應(yīng)為乏力、白細(xì)胞減少（輕度）、腹瀉（輕度）、脫發(fā)（中度）、尿蛋白異常及可逆性肝臟轉(zhuǎn)氨酶升高。

【注意事項(xiàng)】　停用本品時(shí)應(yīng)嚴(yán)密觀察患者肝功變化，防止肝炎急性加劇，必要時(shí)應(yīng)重新抗HBV治療。

對(duì)腎功能障礙或潛在腎功能障礙風(fēng)險(xiǎn)的病人，使用ADVdip治療會(huì)導(dǎo)致腎毒性。這些患者必須密切監(jiān)測(cè)腎功能并適當(dāng)調(diào)整劑量。

使用ADVdip前，應(yīng)對(duì)病人進(jìn)行HIV抗體檢查。ADVdip會(huì)對(duì)CHB病人攜帶未知或未治療的HIV產(chǎn)生作用，也許會(huì)出現(xiàn)HIV耐藥。

單用核苷類似物或合用抗反轉(zhuǎn)錄病毒藥物會(huì)導(dǎo)致乳酸性酸中毒和嚴(yán)重的伴有肝臟脂肪變性的肝大，包括致命事件。

因?qū)Πl(fā)育中的人類胚胎的潛在危險(xiǎn)尚不明確，建議應(yīng)用ADVdip治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。

未對(duì)孕婦和ADVdip對(duì)HBV母嬰傳播的影響進(jìn)行研究，因此，應(yīng)對(duì)嬰兒進(jìn)行預(yù)防免疫，阻止嬰兒感染HBV；目前尚不知道ADVdip是否會(huì)分泌到人的乳汁，哺乳期婦女使用本品應(yīng)避免授乳。

本品不宜用于18歲以下的兒童及青少年。對(duì)65歲以上的患者中的療效及安全尚未明確。

中度和重度肝損害對(duì)ADVdip的藥動(dòng)學(xué)影響不大，不需調(diào)整劑量。食物不影響ADVdip的藥動(dòng)學(xué)。

【貯藏包裝】　避光、陰涼處（不超過20℃），密封保存。高密度聚乙烯瓶裝。14粒／瓶；30粒／瓶，每盒內(nèi)裝1瓶。有效期：暫定24個(gè)月。

賀維力（商品名）

阿德福韋酯片（通用名）

【規(guī)格】　每片10mg。

【貯存包裝及有效期】　密封，25℃以下干燥處貯存。14片／瓶，28片／瓶。有效期：暫定24個(gè)月。

代?。ㄉ唐访?/p>

阿德福韋酯片（通用名）

【規(guī)格】　每片10mg。

【貯存包裝及有效期】　陰涼處、密封保存。7片／瓶、14片／瓶、28片／瓶。有效期：暫定18個(gè)月。

久樂（商品名）

阿德福韋酯片（通用名）

【規(guī)格】　每片10mg。

【包裝及效期】　7片／盒。有效期24個(gè)月。

（四）恩替卡韋治療CHB

恩替卡韋（entecavir，ETV）在我國上市商品名為博路定，是鳥嘌呤核苷類似物，能夠較強(qiáng)烈地抑制HBV-DNA多聚酶，作用于病毒復(fù)制的起始階段和鏈的延伸。其作用具有較高的選擇性，對(duì)其他病毒如單純皰疹病毒、巨細(xì)胞病毒、流感病毒及HIV等無抗病毒作用。ETV對(duì)LMV耐藥變異株有效。

ETV在肝細(xì)胞蛋白激酶作用下磷酸化為三磷酸鹽，和HBV-DNA多聚酶的底物三磷酸脫氧鳥苷相競(jìng)爭(zhēng)而抑制HBV-DNA多聚酶的活性。ETV三磷酸鹽阻斷HBV復(fù)制的機(jī)制為：①抑制HBV-DNA多聚酶的啟動(dòng)環(huán)節(jié)；②抑制來自前基因組mRNA的反轉(zhuǎn)錄為負(fù)鏈HBVDNA；③抑制正鏈HBV-DNA的合成。

1.ETV藥動(dòng)學(xué)　健康受試者口服ETV后，0.5～1.5h達(dá)血漿峰濃度?？诜锢枚葞缀鯙?00%，食物能影響ETV的吸收，因此，應(yīng)空腹口服。每天服用1次，在6～10d可達(dá)約2倍蓄積量的穩(wěn)態(tài)。細(xì)胞內(nèi)半衰期為15h。ETV通過腎臟排泄。在健康成人和肝臟受損患者（child-pugh分級(jí)為B或C）進(jìn)行的Ⅰ期臨床研究中，單次口服ETV1.0mg藥動(dòng)學(xué)指標(biāo)相似，表明肝臟中，重度損傷患者應(yīng)用ETV無需調(diào)整劑量。腎功能損害患者應(yīng)用ETV推薦劑量，見表7-12。

表7-12　腎功能損害患者應(yīng)用ETV推薦劑量

＊血液透析后用藥；CAPD.持續(xù)不臥床腹膜透析

2.ETV抗病毒活性試驗(yàn)

（1）體外試驗(yàn)：在2.2.15細(xì)胞膜型中，降低50%HBV-DNA合成所需要的濃度為0.003　75μm，是目前在體外最強(qiáng)的抗HBV-DNA核苷類似物。對(duì)LMV耐藥病毒株須提高濃度到0.026μm。

（2）動(dòng)物體內(nèi)抗病毒試驗(yàn)：應(yīng)用土拔鼠肝炎（WHV），在WHV中0.1mg／kg劑量的ETV治療3個(gè)月可使病毒載量下降7log10拷貝／ml。每周1次的長期治療可以降低肝細(xì)胞癌的發(fā)生，提高生存率。此外，14個(gè)月ETV治療后，可降低肝組織中的HBcAg和cccDNA。但停藥后也會(huì)出現(xiàn)病毒血癥反彈。在土拔鼠模型中，治療期限最長3年，耐受性和安全性均很好，沒有發(fā)生耐藥性。

3.ETV治療HBeAg（＋）的慢性乙型病毒性肝炎　ETV治療709例HBeAg（＋）的CHBⅢ期臨床試驗(yàn)采用隨機(jī)對(duì)照研究。ETV0.5mg／d（354例）和LMV100mg／d（355例）。治療48周結(jié)果，見表7-13。

表7-13　ETV治療HBeAg（＋）的CHB患者48周結(jié)果

＊組織學(xué)改善定義為：Knodell評(píng)分HAL積分下降＞2分，纖維化評(píng)分未加重（＞1分為惡化）

4.ETV治療HBeAg（－）／HBeAb（＋）的CHB ETV采用雙盲、隨機(jī)對(duì)照、多中心Ⅲ期臨床研究，觀察ETV治療648例未用過核苷類似物治療的HBeAg（－）／HBeAb（＋）的CHB患者效果。患者按照1∶1隨機(jī)接受ETV　0.5mg／d或LMV100mg／d治療48周。結(jié)果見表7-14。

表7-14　ETV與LMV治療HBeAg（－）／HBeAb（＋）CHB的療效比較

＊lshak纖維化評(píng)分改善率

總之，ETV可以有效治療HBeAg（－）／HBeAb（＋）的CHB病人。治療48周后的組織學(xué)改善率、HBV-DNA陰轉(zhuǎn)率均明顯高于LMV。

5.ETV對(duì)LMV治療無效HBeAg（＋）CHB　對(duì)LMV治療無效的HBeAg（＋）CHB患者（用藥期間仍有持續(xù)病毒血癥，其中85%的病人伴有YMDD變異），應(yīng)用ETV進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照、雙盲、多中心Ⅲ期臨床研究。共286例患者均為HBeAg（＋）、HBV-DNA＞3mmol／ml（bDNA法）、ALT為（1.3～10）×ULN，按1∶1隨機(jī)應(yīng)用ETV　1.0mg／d或LMV　100mg／d治療48周。結(jié)果見表7-15。

表7-15　ETV對(duì)LMV治療無效HBeAg（＋）CHB的療效分析

結(jié)果顯示：ETV可用于LMV治療無效HBeAg（＋）的CHB，療效顯著。

Wong DK等觀察了1年ETV治療對(duì)肝臟內(nèi)HBVcccDNA的影響。14例HBeAg（＋）患者分別接受ETV（7例，0.5mg／d）和LMV（7例，100mg／d）治療。治療前和治療48周對(duì)比肝活檢，測(cè)定肝組織中HBV-DNA和cccDNA。結(jié)果平均肝組織內(nèi)的cccDNA下降了1.31log10拷貝／ml（ETV）和1.04log10拷貝／ml（LMV）。提示ETV長期治療可望減少肝組織內(nèi)cccDNA，持久抑制HBV復(fù)制。

6.ETV治療的安全性　ETV常見的不良事件為輕至中度，主要為頭痛，上呼吸道感染癥狀，咳嗽、鼻咽炎、乏力、上腹痛。與LMV比較，不良事件發(fā)生率、嚴(yán)重不良事件發(fā)生率、腫瘤發(fā)生率和病死率無明顯區(qū)別。CHB患者對(duì)ETV的兩種劑量（0.5mg／d和1.0mg／d）耐受性均良好，因?yàn)椴涣际录氈兄褂盟幍陌l(fā)生率少于LMV。但長期治療的不良反應(yīng)尚須進(jìn)一步觀察。

7.ETV治療過程中耐藥性病毒變異　在應(yīng)用ETV　0.5mg／d治療48周的432例（HBeAg陽性219例，HBeAg陰性213例）既往未用過核苷類似物的患者中，無1例出現(xiàn)ETV耐藥突變。ETV治療96周亦未發(fā)現(xiàn)ETV耐藥突變。在172例LMV耐藥患者中，ETV1.0mg／d治療48周，臨床有10例（5.8%）患者出現(xiàn)ETV耐藥，變異位點(diǎn)為rt184、rt202、rt250。美國ColonnoRJ等報(bào)道ETV治療LMV耐藥患者2年耐藥發(fā)生率為9%?，F(xiàn)有資料表明，ETV只在LMV耐藥突變株感染者才出現(xiàn)耐藥表型。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)并不是所有ETV相關(guān)基因突變均出現(xiàn)臨床病毒學(xué)反跳或體外耐藥表型。

8.ETV治療CHB小結(jié)　現(xiàn)有資料表明，ETV抑制HBV-DNA作用較LMV和ADV更強(qiáng)，但HBeAg血清轉(zhuǎn)換兩者無顯著性差別。該藥治療LMV耐藥患者有效，且可以直接換用而沒有出現(xiàn)病情反彈。無論HBeAg陽性還是陰性CHB初治患者，2年治療沒有出現(xiàn)耐藥變異；但治療LMV耐藥患者時(shí)，針對(duì)ETV的耐藥發(fā)生率在治療1年5.8%，2年9%。建議用量：初治者每日0.5mg，LMV耐藥患者每日1.0mg。該藥安全性良好。

9.ETV制劑

博路定（商品名）

恩替卡韋片（通用名）

博路定是2005年中國SFDA批準(zhǔn)上市的抗HBV新藥。

【適應(yīng)證】　本品適用于病毒復(fù)制活躍，ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的成人CHB的治療。

【用法用量】　成人和16歲以上青少年口服本品，每天1次，每次0.5mg。LMV治療時(shí)發(fā)生病毒血癥或出現(xiàn)LMV耐藥突變的患者為每天1次，每次1mg（0.5mg，2片）。

【包裝】　7片鋁箔包裝，每片含恩替卡韋0.5mg。

（五）恩曲他濱

恩曲他濱（emtricitabine，F(xiàn)TC）。該藥為新型核苷類反轉(zhuǎn)錄酶抑制藥，對(duì)HIV-1、HIV-2均有抗病毒活性。能終止DNA鏈的延伸和抑制HBV-DNA多聚酶的活性。FTC是LMV的氟化衍生物，體外作用活性和LMV相似，但體內(nèi)試驗(yàn)（旱獺模型）停藥后（6d）HBV-DNA水平迅速恢復(fù)到基線。同時(shí)和LMV有交叉耐藥。

（六）克拉夫定

克拉夫定（clevudine，L-FMAU）。在細(xì)胞水平對(duì)EBV、HBV及鴨HBV等均有強(qiáng)大的抑制作用。半衰期較長（約70h），每日口服30mg生物利用度可達(dá)97%。該藥對(duì)LMV耐藥的雙突變株無效。

（七）替比夫定

替比夫定（telbivudine，LdT）。該藥主要對(duì)嗜肝病毒有抑制作用。在體內(nèi)半衰期為15h。對(duì)LMV有交叉耐藥反應(yīng)。目前國內(nèi)已在臨床應(yīng)用。

（八）替諾福韋

替諾福韋（Tenofovir，TNV）。TNV能夠抑制HIV-1、HIV-2、HBV及LMV耐藥的HBV變異株。TNV半衰期較其他核苷類似物長（血清中17h，細(xì)胞內(nèi)≥60h）。高脂肪飲食可以增加口服后的生物利用度，一般飲食對(duì)其影響不大。每日劑量為300mg，主要從腎臟排泄，包括腎小管分泌，如有明顯腎臟損害（肌酐清除率＜500ml／min），應(yīng)調(diào)整劑量，肝臟病時(shí)不需要調(diào)整劑量。

TNV治療HBV感染的初步臨床研究顯示，不論是野生株還是LMV耐藥株，均可使HBV-DNA下4log10拷貝／ml。LMV相關(guān)的耐藥突變影響ADV治療效果，而對(duì)TNV沒有影響。由于TNV較強(qiáng)的抗病毒活性，可以作為ADV無效患者的代替治療藥物。

TNV主要不良反應(yīng)包括：低磷酸鹽血癥、惡心、腹瀉、虛弱、頭痛和嘔吐等。

（九）普拉德福韋

普拉德福韋（Pradefovir mlsylate，PDV）是經(jīng)細(xì)胞色素450（CYP）3A4活化的、肝臟靶向藥物PMLA的前體藥物，較阿德福韋有潛在的更強(qiáng)療效，對(duì)腎臟毒性作用降低。Ⅰ期臨床研究顯示，PDV60mg／d連續(xù)使用4周，具有抗病毒活性，安全性和耐受性良好。