病毒性肝炎（viral hepatitis）是由肝炎病毒引起的以肝細胞變性和壞死為主的一組傳染病。按病原學(xué)分類，目前已確定的有甲型肝炎、乙型肝炎、丙型肝炎、丁型肝炎和戊型肝炎。甲型和戊型肝炎經(jīng)糞－口途徑傳播，乙型、丙型和丁型肝炎主要經(jīng)血液、體液等胃腸外途徑傳播。各型病毒性肝炎臨床表現(xiàn)相似，以疲乏、食欲缺乏、厭油、肝大為主，部分病例出現(xiàn)黃疸。甲型和戊型肝炎僅表現(xiàn)為急性臨床經(jīng)過，乙型、丙型易轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝?，并可發(fā)展為肝硬化和肝細胞癌，丁型肝炎一般與乙型肝炎重疊感染或同時感染。

【病原學(xué)】

1.甲型肝炎病毒（HAV）　HAV屬嗜肝RNA病毒（Heparnavirus）。HAV直徑為27～32nm，無包膜，球形，由32個殼粒組成20面體對稱核衣殼。HAV只有1個血清型，感染后早期出現(xiàn)IgM型抗體，僅存在于感染后6個月內(nèi)，是近期感染的標(biāo)志，IgG型抗體可持續(xù)多年。HAV主要在肝細胞質(zhì)內(nèi)復(fù)制，病毒隨膽汁由糞便排出。黑猩猩和絨猴對HAV易感。HAV抵抗力較強，能耐受60℃30min，室溫生存1周，干糞中25℃能存活30d，在貝殼類動物、污水、淡水、海水、泥土中能存活數(shù)月，但100℃1min、余氯（1.5～2.5mg／L）15min、3%的甲醛25℃下5min可將其滅活。

2.乙型肝炎病毒（HBV）　HBV屬嗜肝DNA病毒（Hepadnavirus）。完整的病毒顆粒（Dane顆粒）直徑42nm，呈球形，由包膜與核心兩部分組成，包膜厚約7nm，內(nèi)含乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、糖蛋白與細胞脂肪；核心直徑28nm，內(nèi)含環(huán)狀部分雙股DNA（HBV DNA）、DNA聚合酶（DNAP）和乙型肝炎核心抗原（HBcAg），是病毒復(fù)制的主體。

HBV基因組由不完全的環(huán)狀雙股DNA組成，長的為負鏈（L鏈），短的為正鏈（S鏈），L鏈約含3　200個堿基，S鏈的長度為L鏈的50%～80%。L鏈的基因組可分為4個開放讀碼區(qū)（或稱4個基因區(qū)）。①S區(qū)。又分為前S1、前S2和S基因，分別編碼病毒包膜上的前S1蛋白、前S2蛋白和HBsAg。②C區(qū)。又分前C基因和C基因，編碼HBeAg和HBcAg。③P區(qū)。編碼病毒的DNA聚合酶。④X區(qū)。編碼病毒的HBxAg。HBV基因組模式見圖2-1。

HBV的抗原抗體系統(tǒng)如下。

（1）表面抗原和表面抗體：成人感染HBV后最早1～2周，最晚11～12周血液中首先出現(xiàn)HBsAg，在急性自限性乙型肝炎患者持續(xù)1～6周，慢性乙型肝炎患者和無癥狀攜帶者可持續(xù)多年。HBsAg本身并無傳染性，因HBsAg常大量存在于HBV感染者的血中，故是檢測HBV感染的標(biāo)志。HBsAg具有較強的免疫原性，可誘導(dǎo)機體產(chǎn)生抗體，即抗HBs?？笻Bs是一種保護性抗體，在急性感染后期，HBsAg轉(zhuǎn)陰后數(shù)周至數(shù)月開始出現(xiàn)，6～12個月上升達到高峰，可持續(xù)多年但滴度會逐漸下降。

HBsAg有10個亞型，主要有adr、adw、ayr和ayw　4個基本亞型，傳染源和續(xù)發(fā)病例的亞型相同，而不同地區(qū)和民族亞型分布有差異，故在流行病學(xué)上有一定意義。

圖2-1　HBV基因結(jié)構(gòu)模式
（圖中黑方塊表示各基因起始處）

血清中前S1抗原和前S2抗原緊隨著HBsAg出現(xiàn)于血液中，是病毒復(fù)制的標(biāo)志，還與HBV附著和侵入肝細胞有關(guān)。前S1抗體出現(xiàn)于潛伏期，前S2抗體出現(xiàn)于急性期HBV復(fù)制終止前后，故前S2抗體可能有清除HBV的功能。

（2）核心抗原和核心抗體：HBcAg主要存在于受感染的肝細胞核內(nèi)，血液中HBV顆粒經(jīng)特殊處理后也可檢出，但一般方法不能在HBV感染者血中檢出。HBcAg有較高免疫原性，幾乎所有HBV感染者血中均出現(xiàn)核心抗體（抗HBc）。血清中抗HBc出現(xiàn)于HBsAg出現(xiàn)后3～5周。在急性自限性HBV感染者，血中HBsAg已消失，抗HBs尚未出現(xiàn)時，血中只能檢出抗HBc，此階段稱為“窗口期”?？笻Bc有兩型，IgM型抗HBc僅出現(xiàn)于乙型肝炎急性期和慢性乙型肝炎急性發(fā)作期，是HBV復(fù)制的標(biāo)志；IgG型抗HBc出現(xiàn)較遲，但可保持多年甚至終生。

（3）e抗原和e抗體：HBeAg是一種可溶性抗原，HBV在肝細胞內(nèi)復(fù)制時，血清中HBeAg出現(xiàn)較HBsAg稍遲，但消失較早。HBeAg消失后，血清中出現(xiàn)e抗體（抗HBe），表示HBV復(fù)制減弱，傳染性降低，但HBV前C基因變異時，HBV復(fù)制過程中不能產(chǎn)生HBeAg，但HBV仍可活躍復(fù)制，甚至病情可加重。

HBV的分子生物學(xué)標(biāo)記如下。

（1）HBV DNA：HBV DNA是HBV復(fù)制和傳染性的直接標(biāo)志。定量檢測HBV DNA對于判斷病毒復(fù)制程度、傳染性大小、抗病毒藥物療效等有重要意義。

（2）HBV DNAP：具有反轉(zhuǎn)錄酶活性，是病毒復(fù)制的直接指標(biāo)。

HBV感染者血清HBV標(biāo)志物動態(tài)變化見圖2-2。

組織培養(yǎng)HBV尚未成功。黑猩猩及恒河猴對HBV易感。

圖2-2　急性（A）和慢性（B）乙型肝炎血清各種抗原和抗體動態(tài)變化

HBV對外界抵抗力很強，對熱、低溫、干燥及紫外線均有耐受性，在37℃可存活7d，在血清中30～32℃可保存6個月，－20℃可保存15年。高壓滅菌法、加熱100℃10min和環(huán)氧乙烷均可使之滅活，對0.2%苯扎溴銨及0.5%過氧乙酸敏感。

3.丙型肝炎病毒（HCV）　HCV是具有包膜結(jié)構(gòu)的單股正鏈RNA病毒，電鏡下為球形顆粒，直徑30～60nm，內(nèi)含約9　400個核苷酸。HCV具有顯著異質(zhì)性，根據(jù)核苷酸序列不同，可將HCV分為若干基因型和亞型，中國北方以Ⅲ／2a型為主，南方以Ⅱ／1b型為主，不同亞型的地區(qū)和人群分布不同，對抗病毒藥物的療效也不同。僅人和黑猩猩對HCV易感。人感染后，在血液和肝組織中可檢出HCV RNA，HCV RNA陽性是病毒感染和復(fù)制的直接標(biāo)志?？梗璈CV不是中和抗體，是HCV感染的標(biāo)志。HCV對有機溶劑敏感，如10%氯仿可殺滅HCV。煮沸、紫外線等亦可使HCV滅活。血清經(jīng)60℃10h或1／1　000甲醛溶液37℃6h處理后，可使HCV傳染性喪失。血制品中的HCV可用干熱80℃72h或加變性藥使之滅活。

4.丁型肝炎病毒（HDV）　HDV是一種缺陷病毒，必須在HBV輔助下才能在肝細胞內(nèi)復(fù)制。HDV定位于肝細胞核內(nèi)，在血液中由HBsAg所包被，內(nèi)部含有HDAg和HDV基因組。HDV呈球形，基因組由單股環(huán)狀閉合的RNA組成，含有1　780個核苷酸。黑猩猩對HDV易感。HDV可與HBV同時感染，也可在HBV感染的基礎(chǔ)上重疊感染，當(dāng)HBV感染結(jié)束時，HDV感染亦隨之結(jié)束。HDV感染者血液中可檢出HDAg、抗-HD IgM、抗-HD IgG和HDV RNA。

5.戊型肝炎病毒（HEV）　HEV為直徑27～38nm的球形顆粒，無包膜?；蚪M為單股正鏈RNA，長度約7　500個核苷酸。HEV主要在肝細胞內(nèi)復(fù)制，通過膽汁隨糞便排出體外。戊型肝炎患者潛伏期末和急性期初在糞便中可檢出HEV。獼猴對HEV易感。一般于感染后2～3周血中抗HEV陽性，3～6周達到高峰，后降至低水平。HEV在堿性環(huán)境下較穩(wěn)定，對熱、氯仿、氯化銫敏感。

6.新發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒　近年來新發(fā)現(xiàn)的肝炎病毒有2型：①庚型肝炎病毒（HGV）。HGV屬黃病毒科，基因結(jié)構(gòu)與HCV相似，長約9.5kb，為單股正鏈RNA病毒，病毒顆粒為30～60nm，有包膜。HGV主要經(jīng)血等非胃腸道途徑傳播，常與HBV或HCV合并感染，單獨感染時癥狀不明顯。②輸血傳播病毒（transfusion transmitted virus，TTV）。1997年Nishizawa等首次從一例輸血后非甲－非庚型肝炎患者中分離出一種新的病毒，暫稱為輸血傳播病毒（TTV）。國內(nèi)外學(xué)者研究表明，TTV為無包膜的單股負鏈DNA病毒，呈球形，直徑30～50nm。在非甲－非庚型肝炎患者中，TTV感染率約47%，并存在于患者肝組織。傳播途徑主要為胃腸外方式，包括輸血、注射、密切接觸、性接觸、母嬰傳播等，還可能存在消化道途徑傳播。以上兩型病毒的致病性尚待進一步研究。

【流行病學(xué)】

1.傳染源　甲型肝炎的傳染源是甲型肝炎患者和隱性感染者。甲型肝炎患者中無黃疸型病例占50%～90%，尤以兒童更多見?；颊咴谄鸩∏?～3周出現(xiàn)病毒血癥，并持續(xù)至黃疸出現(xiàn)為止，此階段血液有傳染性。起病前2周至起病后1周，從糞便中排出病毒的數(shù)量最多，此階段傳染性最強。起病后30d仍有少數(shù)患者從糞便排出病毒。

乙型肝炎的傳染源是急、慢性乙型肝炎患者和病毒攜帶者（包括無癥狀攜帶者、肝細胞癌、肝硬化以及HBsAg陽性的其他疾病患者）。急性乙型肝炎患者起病前數(shù)周即有傳染性，持續(xù)至整個急性期。慢性患者和病毒攜帶者作為傳染源的意義最大，其傳染性與病毒復(fù)制或體液中HBV DNA含量成正比。

丙型肝炎的傳染源是急、慢性丙型肝炎患者和HCV攜帶者。血中HCV RNA陽性代表有傳染性。

丁型肝炎的傳染源同乙型肝炎一樣，也是急、慢性丁型肝炎患者和HDV／HBV攜帶者。

戊型肝炎的傳染源是戊型肝炎患者和隱性感染者。感染HEV后28～45d，可從糞便中檢出病毒，故此期為戊型肝炎的傳染期。發(fā)病2～3周后一般無傳染性。

2.傳播途徑

（1）糞－口傳播：甲型肝炎和戊型肝炎均是糞－口途徑傳播，包括日常生活接觸傳播和經(jīng)飲水、食物傳播。甲型肝炎在集體單位如托兒所、學(xué)校和部隊中易發(fā)生流行，主要是日常生活接觸傳播引起的。HAV污染飲水、食物還可引起暴發(fā)流行，如1988年上海市因貝類食品（毛蚶受污染）引起甲型肝炎暴發(fā)，造成30萬人發(fā)病。戊型肝炎的流行主要是水源受污染引起的。

（2）血液、體液傳播：乙型、丙型和丁型肝炎患者和慢性病原攜帶者的血液和體液含有病毒，均可通過輸血及血制品、預(yù)防接種、藥物注射、針刺等方式傳播。特別是丙型肝炎，因輸血而感染者占輸血后肝炎的90%以上，非輸血途徑感染者可能經(jīng)密切生活接觸或注射而傳播。乙型和丁型肝炎也可經(jīng)密切生活接觸傳播。HBV和HCV尚可通過唾液、精液和陰道分泌物排出，因而性接觸傳播也是經(jīng)體液傳播乙型和丙型肝炎的重要方式。

（3）母嬰傳播：通過胎盤、分娩、哺乳、喂養(yǎng)等方式引起嬰兒感染，稱為母嬰傳播，也稱垂直傳播。特別是乙型肝炎，我國嬰幼兒無癥狀HBsAg攜帶者至少有1／3是經(jīng)母嬰傳播而感染的，主要是在分娩過程中受感染，宮內(nèi)經(jīng)胎盤傳播占少數(shù)，分娩后母乳喂養(yǎng)及水平傳播的概率更小。HCV也可經(jīng)母嬰傳播。

（4）醫(yī)源性傳播：各型肝炎均可在醫(yī)療過程中由患者和患者、患者和醫(yī)務(wù)人員之間傳播。

3.人群易感性　人類對各型肝炎普遍易感，不同類型的肝炎病后免疫力不同，各型間無交叉免疫，因而可發(fā)生重疊感染。

感染HAV后可獲得持久的免疫力。在甲型肝炎流行區(qū)，20歲以上人群中90%經(jīng)過顯性感染或隱性感染血中抗HAV IgG陽性，該抗體可經(jīng)胎盤從母體傳給胎兒，故6個月以下嬰兒對HAV不易感，6個月以后抗體水平逐漸下降，感染主要集中在幼兒和學(xué)齡前兒童。在衛(wèi)生條件好的大城市，因多年無甲型肝炎流行，一旦流行發(fā)生，成人和兒童均易感，且因成人接觸機會多，發(fā)病率也較高。

新生兒通常不具備來自母體的抗HBs，因而普遍易感，感染后多為無癥狀的HBV攜帶者，隨著年齡的增長，人群中通過隱性感染獲得免疫力者逐漸增多。據(jù)調(diào)查，10～15歲人群中抗HBs檢出率約為30%，30歲以上者約半數(shù)可檢出抗HBs，故HBV感染多發(fā)生于嬰幼兒和青少年。

人類對丙型肝炎普遍易感，不同亞型之間無交叉免疫性。

HBV攜帶者和慢性乙型肝炎患者為丁型肝炎易感人群。

各年齡組均對HEV易感，戊型肝炎多發(fā)生于青壯年，兒童感染后多表現(xiàn)為隱性感染，隨著年齡的增長，人群易感性下降，但孕婦易感性較高。

4.流行特征　甲型肝炎發(fā)病有明顯季節(jié)性高峰，以秋、冬季發(fā)病者多見。乙型、丙型和丁型肝炎以散發(fā)為主，季節(jié)性不明顯，但在血制品受污染時，也可引起流行。戊型肝炎流行多發(fā)生于雨季和洪水后。慢性HBsAg攜帶者男性高于女性，農(nóng)村高于城市，南方高于北方，且可呈家庭聚集現(xiàn)象。

【發(fā)病機制】

1.甲型肝炎　HAV經(jīng)口進入體內(nèi)后，由腸道進入血流，引起短暫的病毒血癥，約1周后進入肝細胞并在里面復(fù)制，2周后由膽汁排出體外。HAV引起肝細胞損傷的機制尚未完全明了。由于在組織細胞培養(yǎng)中HAV并不直接引起細胞病變，動物實驗也證實肝組織病理損害發(fā)生在病毒復(fù)制高峰期之后，因而，甲型肝炎患者肝組織病理損害可能是由于免疫介導(dǎo)所引起的。HAV感染激活CD8＋T淋巴細胞，通過直接作用和分泌細胞因子（如γ干擾素）使肝細胞變性、壞死。HAV Ag和抗HAV IgM免疫復(fù)合物也可能參與發(fā)病機制?？笻AV IgM有助于病毒的清除。

2.乙型肝炎　HBV進入人體后通過血流到達肝臟，病毒主要在肝細胞內(nèi)復(fù)制，也可在胰、脾、腎、淋巴結(jié)、骨髓、睪丸及白細胞內(nèi)復(fù)制。乙型肝炎患者肝細胞損害并非病毒復(fù)制過程所引起，主要由于機體免疫應(yīng)答在清除HBV過程中所致。也有報道某些HBV變異株會引起肝細胞病變。目前認為細胞免疫在引起肝臟病變和清除病毒中起主要作用，體液免疫（如抗HBs的中和作用）起輔助作用。

引起乙型肝炎的肝細胞損傷效應(yīng)細胞主要是CTL細胞（細胞毒性T細胞），其攻擊的靶抗原主要是HBcAg和HBeAg（可能也有HBsAg）。CTL細胞引起的肝損傷需要雙識別，既要識別靶抗原又要識別肝細胞膜上的HLAⅠ。正常肝細胞不表達或極少表達HLAⅠ類位點抗原，肝細胞受病毒感染和受IFN－γ的刺激則表達增加。CTL細胞識別靶抗原和HLAⅠ類位點抗原后，便黏附到肝細胞上，細胞通過分泌穿孔素和顆粒酶引起靶細胞溶解。輔助性T細胞（Th細胞）需識別抗原提呈細胞上的病毒抗原和人類白細胞抗原Ⅱ（HLAⅡ），而后Th細胞被激活，一方面釋放細胞因子促進CTL細胞免疫識別和攻擊，促進清除病毒；另一方面促進B淋巴細胞產(chǎn)生抗HBs，協(xié)助清除乙型肝炎病毒。在此過程中，IL-2除維持CTL細胞增殖、促進其識別和攻擊功能外，還可增強NK細胞的活性，直接殺傷靶細胞；干擾素可促進CTL細胞對HBV感染肝細胞的識別和攻擊，并可抑制HBV在肝細胞內(nèi)的復(fù)制；TNF則可促使HBV感染肝細胞發(fā)生溶解。

HBV感染者出現(xiàn)不同的臨床類型與機體的免疫狀況有關(guān)。免疫功能正常者感染HBV后引起肝細胞壞死的免疫應(yīng)答是一過性的，隨著病毒的清除，疾病可痊愈。若HBV感染者免疫功能低下，或由于HBV基因發(fā)生變異，或HBV DNA與肝細胞DNA發(fā)生整合，CTL細胞不能充分識別和攻擊靶細胞，或抗HBs產(chǎn)生不足，肝組織內(nèi)病毒不能被清除，引起肝細胞損傷的免疫反應(yīng)持續(xù)存在，則表現(xiàn)為慢性肝炎。慢性HBV攜帶者可能與嬰幼兒時感染HBV、免疫系統(tǒng)發(fā)育尚未成熟有關(guān)，也可能與遺傳因素有關(guān)。急性重型肝炎的發(fā)生可能主要與變態(tài)反應(yīng)有關(guān)，機體感染HBV后過早的大量抗HBs與HBsAg形成大量免疫復(fù)合物，引起Shwartzman反應(yīng)，產(chǎn)生大量TNF等細胞因子，引起大片肝細胞壞死。亞急性及慢性重型肝炎的發(fā)生機制尚不清楚，肝功能受損害時，肝組織不能清除由腸道吸收而來的內(nèi)毒素，后者可刺激機體產(chǎn)生過量的TNF、IL-1、IL-6等細胞因子，從而加重肝細胞變性和壞死，促使重型肝炎的發(fā)生。

乙型肝炎的肝外表現(xiàn)如皮疹、關(guān)節(jié)炎、腎炎等的發(fā)生可能與循環(huán)的免疫復(fù)合物沉積有關(guān)。

3.丙型肝炎　丙型肝炎的肝細胞損傷機制與乙型肝炎相似，但因HCV較HBV更易變異，新的變異株可逃避機體的免疫清除作用，因而丙型肝炎易發(fā)生慢性持續(xù)性感染。

4.丁型肝炎　復(fù)制狀態(tài)的HDV可直接引起受感染的肝細胞發(fā)生損害。HDV感染者肝臟中的HDAg表達與肝病活動程度無關(guān)，提示丁型肝炎的發(fā)病可能也與免疫應(yīng)答有關(guān)。

5.戊型肝炎　HEV引起肝細胞損傷的機制與甲型肝炎相似，可能也是由免疫應(yīng)答介導(dǎo)的。

【病理】

1.急性肝炎　肝臟大，病理變化的特征是肝小葉內(nèi)炎癥和肝細胞變性。表現(xiàn)為肝細胞水腫、嗜酸性變性、灶性壞死、嗜酸性小體與再生。匯管區(qū)可見炎性細胞浸潤，主要為大單核細胞和淋巴細胞。肝血竇壁Kupffer細胞腫脹。部分急性肝炎可伴有小葉內(nèi)膽汁淤積和小膽管增生。隨著病變的好轉(zhuǎn)，肝實質(zhì)炎癥減輕，但匯管區(qū)的炎癥細胞浸潤仍可持續(xù)1～2個月。丙型肝炎尚可見肝細胞脂肪變性，肝血竇壁細胞增生明顯，且匯管區(qū)炎癥較明顯。無黃疸型肝炎病變與黃疸型者相似，但程度較輕。

2.慢性肝炎　①輕度慢性肝炎（過去稱為慢性遷延性肝炎）。僅有肝細胞變性，肝小葉內(nèi)點狀和灶性壞死，匯管區(qū)無或僅有少量炎癥細胞浸潤，肝小葉結(jié)構(gòu)完整。②中度慢性肝炎（相當(dāng)于過去的中型慢性活動性肝炎）。匯管區(qū)炎癥明顯，伴中度碎屑樣壞死；小葉內(nèi)炎癥較重，伴橋狀壞死；纖維間隔形成，小葉結(jié)構(gòu)大部分保存。③重度慢性肝炎（相當(dāng)于重型慢性活動性肝炎）。匯管區(qū)炎癥重，或伴重度碎屑樣壞死；橋狀壞死范圍廣，累及多個小葉；有多數(shù)纖維間隔，小葉結(jié)構(gòu)紊亂，或形成早期肝硬化。常有碎屑樣壞死和肝小葉及匯管區(qū)內(nèi)纖維組織增生明顯，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，并可發(fā)展為肝硬化。慢性肝炎的分級、分期標(biāo)準(zhǔn)見表2-1。

表2-1　慢性肝炎分期、分級標(biāo)準(zhǔn)

PN：碎屑樣壞死；BN：橋狀壞死

3.重型肝炎　①急性重型肝炎。肝細胞呈大塊性（壞死面積≥肝實質(zhì)的2／3）或亞大塊性壞死，或大灶性壞死伴肝細胞重度水腫，網(wǎng)狀纖維支架塌陷，肝臟體積縮小，殘存肝細胞淤膽。②亞急性重型肝炎。肝細胞呈新舊不等的亞大塊壞死（壞死面積≤50%）；小葉周邊出現(xiàn)團塊狀肝細胞再生；小膽管增生，重度淤膽，尤以小葉周邊增生的小膽管及小葉間膽管為顯著。③慢性重型肝炎。病理變化是在慢性肝炎或肝硬化病理變化的基礎(chǔ)上出現(xiàn)新的大塊性或亞大塊性肝細胞壞死。

4.淤膽型肝炎　除有急性輕度肝炎變化外，肝細胞內(nèi)和毛細膽管淤膽明顯，嚴(yán)重者肝細胞呈腺管狀排列，吞噬細胞腫脹并吞噬膽色素。匯管區(qū)有水腫、膽小管擴張、中性粒細胞浸潤。

【病理生理】

1.黃疸　黃疸以肝細胞性黃疸為主。由于肝細胞受損，肝細胞攝取、結(jié)合和排泌膽紅素能力降低，可引起黃疸。肝臟炎癥高峰期，由于腫脹的肝細胞和浸潤的炎性細胞壓迫毛細膽管，以及膽小管內(nèi)膽栓形成，使膽汁排泄受阻，可引起淤膽。由于膽小管壁上的肝細胞壞死，導(dǎo)致管壁破裂，膽汁反流入血竇，也可引起黃疸。

2.肝性腦病　肝性腦病的發(fā)生與下列因素有關(guān)：①血氨及其他毒性物質(zhì)的潴積。肝解毒功能降低，或肝硬化時門－腔靜脈短路，使血中腸源性含氮產(chǎn)物增加，如氨、硫醇、短鏈脂肪酸、某些有毒氨基酸（如色氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、γ－氨基丁酸）等，通過血－腦脊液屏障進入腦內(nèi)，對中樞神經(jīng)產(chǎn)生毒性作用，從而導(dǎo)致肝性腦病。②支鏈氨基酸／芳香氨基酸比例失調(diào)。血中芳香氨基酸（如苯丙氨酸、酪氨酸）增加，支鏈氨基酸（如纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸）正?；驕p少，芳香氨基酸進入腦內(nèi)增多，抑制中樞神經(jīng)遞質(zhì)的合成從而引起肝性腦病。③假性神經(jīng)遞質(zhì)假說。肝功能衰竭時，某些胺類物質(zhì)（如羥苯乙醇胺）不能被清除而進入腦內(nèi)，取代正常神經(jīng)遞質(zhì)，從而引起肝性腦病。④其他因素。如因大量利尿而引起低血鉀和低血鈉，感染、大量放腹水及應(yīng)用鎮(zhèn)靜藥、消化道大出血、進食高蛋白飲食等，均可誘發(fā)肝性腦病。

3.出血　重型肝炎時肝臟合成的多種凝血因子減少、DIC、肝硬化脾功能亢進使血小板減少等均可引起出血。

4.急性腎功能不全（肝腎綜合征）　重型肝炎和肝硬化患者，由于內(nèi)毒素血癥、腎血管收縮、腎缺血以及前列腺素E2減少，使腎小球濾過率減少而引起腎功能不全。此外，有效循環(huán)量減少也可誘發(fā)腎功能不全。腎功能損害早期多屬功能性的，但也可發(fā)展為急性腎小管壞死。

【臨床表現(xiàn)】　甲型肝炎的潛伏期為15～45d，平均30d；乙型肝炎的潛伏期為40～180d，一般為60～90d；丙型肝炎的潛伏期為15～150d，平均50d；丁型肝炎的潛伏期為28～140d；戊型肝炎的潛伏期為10～60d，平均40d。

1.急性肝炎

（1）急性黃疸型肝炎：急性黃疸型肝炎按臨床經(jīng)過可分為3期，病程2～4個月。①黃疸前期。甲型和戊型肝炎起病較急，常有畏寒、發(fā)熱，乙型、丙型和丁型肝炎起病相對緩慢，僅少數(shù)有發(fā)熱。急性乙型肝炎患者20%～30%出現(xiàn)皮疹、關(guān)節(jié)痛等血清病樣表現(xiàn)。本期常見癥狀為全身乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、厭油、腹脹、腹瀉、肝區(qū)痛等。少數(shù)患者以發(fā)熱、頭痛、上呼吸道感染癥狀為主，類似感冒。本期持續(xù)數(shù)日至2周，一般為5～7d。本期末尿色加深而進入黃疸期。②黃疸期。多數(shù)患者自覺癥狀好轉(zhuǎn)，如發(fā)熱消退，惡心、嘔吐等減輕，但仍可有乏力和食欲缺乏。本期尿色繼續(xù)加深，可呈濃茶水樣，鞏膜及皮膚出現(xiàn)黃染，少數(shù)患者可有一過性大便顏色變淺、皮膚瘙癢、心動徐緩等表現(xiàn)。肝大，質(zhì)軟，邊緣銳利，可有觸痛及肝區(qū)叩擊痛。少數(shù)患者有脾大。本期持續(xù)14～42d。③恢復(fù)期。癥狀逐漸消失，黃疸消退，肝、脾逐漸回縮，肝功能逐漸恢復(fù)正常。本期持續(xù)14～120d。

（2）急性無黃疸型肝炎：本型較黃疸型多見，占急性肝炎的90%以上。除無黃疸外，其他臨床表現(xiàn)與黃疸型相似，但起病相對緩慢，癥狀較輕，主要表現(xiàn)為乏力、食欲缺乏、腹脹及肝區(qū)痛等，少數(shù)可有短暫發(fā)熱、腹瀉等。體征有肝大及觸痛等。病程約為3個月。由于無黃疸，一般不易被發(fā)現(xiàn)。

2.慢性肝炎　急性肝炎病程超過半年，或既往有乙型（或HBsAg攜帶史）、丙型、丁型肝炎史，而因同一病原再次出現(xiàn)肝炎癥狀、體征及肝功能異常者。慢性肝炎僅見于乙型、丙型和丁型肝炎。慢性肝炎可分為以下3度。

（1）輕度：病情較輕，反復(fù)出現(xiàn)乏力、上腹隱痛、消化道癥狀、上腹部不適等，部分患者可無自覺癥狀。肝稍大，有輕度觸痛及肝區(qū)叩擊痛，可有輕度脾大。

（2）中度：癥狀、體征、實驗室檢查居于輕度和重度之間。

（3）重度：有明顯的乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐、腹脹、肝區(qū)痛、尿黃等，可伴有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣等。肝大且質(zhì)地中等硬度，脾大常見。

3.重型肝炎（肝衰竭）　本型占全部肝炎病例的0.2%～0.5%，但病死率甚高。各型肝炎病毒均可引起重型肝炎，其中乙型肝炎病毒多見。發(fā)病常有某些誘因，如勞累、營養(yǎng)不良、飲酒、應(yīng)用損害肝臟的藥物、妊娠、合并感染、不同類型的肝炎病毒同時感染或重疊感染等。

（1）急性重型肝炎（又稱暴發(fā)型肝炎）：發(fā)病多有誘因，以急性黃疸型肝炎起病，有嚴(yán)重的消化道癥狀（如食欲缺乏、頻繁嘔吐、腹脹或呃逆）和極度乏力等。起病2周內(nèi)黃疸迅速加深，肝臟進行性縮小，有出血傾向（如注射部位出現(xiàn)大塊瘀斑等），出現(xiàn)肝臭、急性腎功能不全和不同程度的肝性腦病等。肝性腦病為本型重要表現(xiàn)，早期表現(xiàn)為嗜睡，性格異常、煩躁、譫妄，后出現(xiàn)昏迷、抽搐、腦水腫和腦疝等。病程一般不超過3周。

（2）亞急性重型肝炎（又稱亞急性肝壞死）：以急性黃疸型肝炎起病，15～188d內(nèi)出現(xiàn)極度乏力，食欲缺乏，頻繁嘔吐，腹脹等中毒癥狀，黃疸進行性加深，血清總膽紅素每天上升≥17.1μmo1／L或血清總膽紅素大于正常上限10倍，肝性腦病Ⅱ度以上，有明顯出血現(xiàn)象，凝血酶原時間顯著延長及凝血酶原活動度＜40%。首先出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，稱腦病型；首先出現(xiàn)腹水及其相關(guān)癥候（包括胸水等）者，稱為腹水型。晚期可有難治性并發(fā)癥，如腦水腫、消化道大出血、嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂及酸堿平衡失調(diào)、急性腎功能不全等。病程可達數(shù)月，易發(fā)展為肝炎肝硬化。

（3）慢性重型肝炎：臨床表現(xiàn)同亞急性重型肝炎，但有慢性肝炎或肝硬化的病史、體征及嚴(yán)重肝功能損害。預(yù)后差，病死率極高。

根據(jù)臨床表現(xiàn)的嚴(yán)重程度，亞急性肝衰竭和慢性肝衰竭分為早期、中期和晚期。

早期。①極度乏力，明顯厭食、腹脹等嚴(yán)重消化道癥狀；②黃疸進行性加深（血清TBil≥171μmol／L或每日上升≥17.1μmol／L）；③有出血傾向，30%＜PTA≤40%；④未出現(xiàn)肝性腦病或明顯腹水。

中期。肝衰竭早期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進一步發(fā)展，出現(xiàn)以下兩條之一①Ⅱ度以下肝性腦病和／或明顯腹水；②出血傾向明顯（出血點或瘀斑），且20%＜PTA≤30%。

晚期。在肝衰竭中期表現(xiàn)基礎(chǔ)上，病情進一步加重，出現(xiàn)以下3條之一①有難治性并發(fā)癥，如肝腎綜合征、上消化道大出血、嚴(yán)重感染和難以糾正的電解質(zhì)紊亂等；②Ⅲ度以上肝性腦??；③有嚴(yán)重出血傾向（注射部位瘀斑等），PTA≤20%。

4.淤膽型肝炎（既往稱毛細膽管炎型肝炎）　起病類似急性黃疸型肝炎，自覺癥狀較輕，主要表現(xiàn)為長期的肝內(nèi)淤膽癥狀，如大便顏色變淺、皮膚瘙癢、肝大等。黃疸持續(xù)時間較長，可達2～4個月。

5.肝炎肝硬化　臨床上分為兩型：①僅有輕度乏力、食欲缺乏或腹脹、肝臟質(zhì)地變硬、脾大，可有門脈高壓癥，但無腹水、肝性腦病或上消化道出血征象者稱為代償性肝硬化；②有明顯肝功能異?；蚴Т鷥斦飨螅ㄈ缪迩宓鞍祝?5g／L，血清轉(zhuǎn)氨酶升高，血清膽紅素＞35μmol／L，凝血酶原活動度＜60%），出現(xiàn)腹水、肝性腦病或門脈高壓引起的食管、胃底靜脈明顯曲張或破裂出血者，稱為失代償性肝硬化。

小兒肝炎的特點：小兒急性病毒性肝炎較常見，多數(shù)是甲型肝炎。一般起病較急，黃疸前期較短，消化道癥狀和呼吸道癥狀較明顯，早期易誤診為上呼吸道感染或消化道疾病。肝脾大較顯著。黃疸消退較快，病程較短。小兒感染HBV后易成為無癥狀HBsAg攜帶者，有癥狀者一般也較輕，多為輕型慢性肝炎，以無黃疸型為主。小兒患丙型、丁型和戊型肝炎者較少見。

妊娠期肝炎的特點：妊娠期肝臟負擔(dān)加重，妊娠后期發(fā)生肝炎時癥狀較重，如消化道癥狀較明顯，產(chǎn)后大出血較多見，重型肝炎比例高，病死率較高。妊娠合并戊型肝炎時發(fā)生急性重型肝炎和出血的比例較高。妊娠合并乙型肝炎時，胎兒感染概率大。妊娠期肝炎較易引起流產(chǎn)、死胎等。

老年肝炎的特點：老年人病毒性肝炎的感染率和發(fā)病率均較低，發(fā)病以戊型肝炎較多見，黃疸型為主，淤膽型較多見，特點是黃疸發(fā)生率高，黃疸程度較深，持續(xù)時間較長，并發(fā)癥多，重型肝炎比例較高，預(yù)后較差。

【實驗室檢查】

1.肝功能檢查

（1）血清酶的檢測：血清丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT，曾稱谷丙轉(zhuǎn)氨酶GPT），是臨床上反映肝細胞功能的最常用指標(biāo)。ALT在肝細胞質(zhì)內(nèi)含量最豐富，肝細胞損傷時即被釋放入血，因此是肝細胞損傷的靈敏指標(biāo)。急性肝炎在黃疸出現(xiàn)前1～3周ALT即開始升高，至黃疸消退后2～4周才恢復(fù)正常。慢性肝炎患者病變活動進展時ALT升高，病情好轉(zhuǎn)時ALT下降。重型肝炎患者，黃疸迅速加深而ALT反而下降時，稱為“酶膽分離”現(xiàn)象，表明肝細胞大量壞死。血清天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST，曾稱谷草轉(zhuǎn)氨酶GOT），其意義與ALT相同，但特異性較低。血清堿性磷酸酶（ALP）和γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）明顯升高有助于梗阻性黃疸的診斷。

（2）血清蛋白測定：肝功能受損害時肝細胞合成清蛋白減少，血清清蛋白降低。慢性肝病時由于肝臟濾過能力降低，由門脈吸收的抗原物質(zhì)進入體循環(huán)，刺激免疫系統(tǒng)合成大量免疫球蛋白，導(dǎo)致血清球蛋白增多，形成清／球比例倒置，對慢性肝病的診斷有一定意義。也可用血清蛋白電泳分析清蛋白和球蛋白各種組分的相對比值，判斷肝臟的功能。

（3）膽色素代謝試驗：肝病時血清膽紅素水平反映肝細胞壞死程度和肝內(nèi)淤膽程度。直接膽紅素明顯升高見于淤膽型肝炎和各種原因引起的阻塞性黃疸。急性肝炎早期尿中尿膽原增加，黃疸期尿膽紅素及尿膽原均增加。淤膽型肝炎時尿膽紅素強陽性而尿膽原可呈陰性或弱陽性。

（4）凝血酶原時間測定：凝血酶原主要由肝臟合成，凝血酶原時間（PT）延長是判斷肝細胞壞死程度和預(yù)后的靈敏指標(biāo)。凝血酶原活動度（PTA）與肝損程度成反比，PTA＜40%是診斷重型肝炎的重要依據(jù)，亦是判斷重型肝炎預(yù)后的敏感指標(biāo)。

2.肝炎病毒標(biāo)志物檢測

（1）甲型肝炎：常用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA），放射免疫法（RIA）檢測血清抗HAV IgM。抗HAV IgM陽性提示HAV近期感染，抗HAV IgM陰性而抗HAV IgG陽性提示HAV既往感染。

（2）乙型肝炎：HBV血清標(biāo)志物檢測常用ELISA、RIA法和化學(xué)發(fā)光法，后兩者靈敏度較高。

HBsAg和抗HBs：HBsAg陽性提示現(xiàn)癥HBV感染，抗HBs陽性提示既往感染HBV或通過接種乙肝疫苗產(chǎn)生免疫力。

HBeAg和抗HBe：HBeAg持續(xù)陽性表明存在HBV活動性復(fù)制，傳染性較強，易轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝??？笻Be持續(xù)陽性一般表明HBV復(fù)制處于低水平，傳染性相對減弱，或由于前C基因變異不能表達HBeAg。

抗HBc：血清中抗HBc陽性且滴度較高時，提示HBV有活動性復(fù)制?？笻Bc陽性而滴度較低時提示為繼往感染?？笻Bc IgM陽性表示現(xiàn)癥感染，高滴度的抗HBc IgM對診斷急性乙型肝炎或慢性乙型肝炎急性發(fā)作有幫助。

HBV DNA：可用聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）或分子雜交法檢測血清中HBV DNA。血清HBV DNA陽性表明有HBV活動性復(fù)制，傳染性強。

（3）丙型肝炎：常用ELISA法檢測抗HCV和抗HCV IgM?？笻CV并非保護性抗體，是HCV感染的標(biāo)志?？笻CV IgM陽性提示肝臟病變活動，丙型肝炎治愈后可消失。HCV RNA是診斷丙型肝炎最特異和靈敏的指標(biāo)，常用PCR法檢測血清中HCV RNA作為HCV復(fù)制和傳染性的依據(jù)。

（4）丁型肝炎：常用ELISA法檢測血清中HDAg和抗HDV，也可用免疫組化法檢測肝活檢標(biāo)本中的HDAg，或用分子生物學(xué)標(biāo)記法檢測血清或肝組織中的HDV RNA。HBV和HDV同時感染時，抗HBc IgM和抗HDV同時陽性，而重疊感染時常表現(xiàn)為抗HBc IgM陰性，抗HDV IgM和抗HDV IgG陽性。

（5）戊型肝炎：常用ELISA法檢測血清中抗HEV IgM和抗HEV IgG。感染者血清中抗HEV IgM常呈陽性，但持續(xù)時間較短。蛋白印跡法檢查特異性更高。分子生物學(xué)標(biāo)記法可在潛伏期和發(fā)病初期糞便中檢出HEV。

3.尿常規(guī)　尿膽紅素和尿膽原的檢測有助于黃疸的鑒別診斷，肝細胞性黃疸時兩者均呈陽性。

4.其他生化指標(biāo)檢測　肝炎活動時血清中膽汁酸升高。肝細胞嚴(yán)重損傷時，血漿膽固醇、血糖降低。甲胎蛋白（AFP）含量的檢測是篩選和早期診斷肝細胞癌（HCC）的常規(guī)方法。肝炎活動和肝細胞修復(fù)時AFP有不同程度的升高，急性重型肝炎AFP升高時，提示有肝細胞再生，為預(yù)后良好的標(biāo)志。

5.影像學(xué)檢查　B型超聲、CT、MRI能夠反映肝、膽、脾的病變情況，門靜脈、脾靜脈直徑、腹水等，有助于鑒別阻塞性黃疸、脂肪肝及肝內(nèi)占位性病變。

6.肝組織病理檢查　對明確診斷、衡量炎癥活動度、纖維化程度及評估療效具有重要價值。

【并發(fā)癥】　肝內(nèi)并發(fā)癥多發(fā)生于HBV和（或）HCV感染，主要有肝硬化、HCC、脂肪肝。肝外并發(fā)癥包括膽道感染、胰腺炎、胃腸道炎癥、糖尿病、甲狀腺功能亢進、再生障礙性貧血、溶血性貧血、心肌炎、腎小球腎炎、腎小管性酸中毒等。不同病原所致重型肝炎和肝硬化均可發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥，主要有肝性腦病、上消化道出血、肝腎綜合征和感染。

【診斷】　病毒性肝炎的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，切忌主觀片面地只依靠某一項或某一次檢查異常即作出診斷，應(yīng)根據(jù)流行病史、臨床癥狀和體征、實驗室及影像學(xué)檢查結(jié)果，并結(jié)合患者具體情況及動態(tài)變化進行綜合分析，做好鑒別，然后根據(jù)肝炎病毒學(xué)檢測結(jié)果做出病原學(xué)診斷，最后確診。

1.流行病學(xué)資料　根據(jù)食物或飲水污染易引起流行，兒童發(fā)病多見，秋、冬季節(jié)的發(fā)病高峰等特點，均有助于甲型肝炎的診斷。有與乙型肝炎患者和HBsAg攜帶者密切接觸史，特別是HBV感染的母親所生嬰兒，以及有注射、使用血制品等的既往史，皆有利于乙型肝炎的診斷。有單采血漿、輸血及血制品、靜脈吸毒、血液透析、母親為HCV感染等病史有助于丙型肝炎的診斷。水型暴發(fā)流行或中年以上的急性肝炎患者，應(yīng)考慮戊型肝炎之可能。

2.臨床診斷

（1）急性肝炎：起病較急，常有畏寒、發(fā)熱、乏力、食欲缺乏、惡心、嘔吐等急性感染或黃疸前期癥狀。肝大質(zhì)偏軟，ALT顯著升高。黃疸型肝炎血清膽紅素＞17.1μmo1／L，尿膽紅素陽性。病程6個月以內(nèi)。

（2）慢性肝炎：急性肝炎病程超過半年或發(fā)病日期不明確而有肝炎癥狀、體征和實驗室檢查異常者。常有乏力、厭油、肝區(qū)不適等癥狀，可有肝病面容、肝掌、蜘蛛痣、面部毛細血管擴張、肝大質(zhì)偏硬、脾大等體征。根據(jù)病情輕重、實驗室指標(biāo)改變見表2-2，可分為輕、中、重3度。

表2-2　慢性肝炎的實驗室檢查異常程度參考指標(biāo)

＊有條件開展CHE檢測的單位，可參考本項指標(biāo)

（3）重型肝炎：①急性重型肝炎。急性黃疸型肝炎起病，2周內(nèi)迅速出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)并排除其他原因；或有嚴(yán)重消化道癥狀、極度乏力、迅速出現(xiàn)Ⅱ度以上肝性腦病者，可診斷為急性重型肝炎。②亞急性重型肝炎。急性黃疸型肝炎發(fā)病2周以上出現(xiàn)肝衰竭表現(xiàn)；或Ⅱ度以上肝性腦病或早期出現(xiàn)腹水者，可診斷為亞急性重型肝炎。③慢性重型肝炎。有慢性肝炎或肝硬化病史，或雖無慢性肝炎或肝硬化病史，但體征、實驗室檢查結(jié)果或影像學(xué)檢查符合慢性肝炎或肝硬化，符合亞急性重型肝炎，可診斷為慢性重型肝炎（凝血酶原活動度低于40%，血清總膽紅素大于正常上限10倍者）。

（4）淤膽型肝炎：起病類似急性黃疸型肝炎，癥狀輕，黃疸持續(xù)時間長，有肝內(nèi)梗阻的表現(xiàn)。

（5）肝炎肝硬化：多有慢性肝炎病史。有乏力、腹脹、尿少、肝掌、蜘蛛痣、脾大、腹水、腳腫、胃底食管下段靜脈曲張、清蛋白下降、A／G倒置等肝功能受損和門脈高壓表現(xiàn)。

3.病原學(xué)診斷

（1）甲型肝炎：具有急性肝炎臨床表現(xiàn)，血清抗HAV IgM陽性，可確診為甲型肝炎。

（2）乙型肝炎：有以下任何一項陽性，可診斷為現(xiàn)癥HBV感染。①血清HBsAg；②血清HBV DNA；③血清抗HBc IgM；④肝組織HBcAg和／或HBsAg，或HBV DNA。

（3）丙型肝炎：具有急、慢性肝炎臨床表現(xiàn)，同時血清抗HCV IgM、抗HCV IgG或HCV RNA任何一項陽性，可診斷為丙型肝炎。對無臨床表現(xiàn)，僅上述血清HCV標(biāo)志物陽性者，可診斷為無癥狀HCV攜帶者。

（4）丁型肝炎：有現(xiàn)癥HBV感染，同時血清HDAg、抗HDV IgM或抗HDV IgG任何一項陽性，可診斷為丁型肝炎。

（5）戊型肝炎：具有急性肝炎臨床表現(xiàn)，血清抗HEV IgM、抗HEV IgG陽性，或從糞便中檢出HEV顆?；騂EV RNA陽性者，可診斷為戊型肝炎。

【鑒別診斷】

1.其他原因引起的黃疸

（1）溶血性黃疸：常有藥物或感染等誘因，表現(xiàn)為貧血、腰痛、發(fā)熱、血紅蛋白尿，網(wǎng)織紅細胞增多，黃疸以間接膽紅素升高為主。

（2）肝外梗阻性黃疸：常見病因有膽囊炎、膽石癥、胰頭癌、壺腹周圍癌、肝癌、膽管癌等。有原發(fā)病的癥狀、體征，肝功能損害輕，黃疸以直接膽紅素升高為主，影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)相應(yīng)病變及肝內(nèi)外膽管擴張可明確診斷。

2.其他原因引起的肝炎

（1）其他病毒引起的肝炎：如EB病毒、巨細胞病毒等，鑒別應(yīng)根據(jù)原發(fā)病的臨床特點和血清學(xué)檢查。

（2）感染中毒性肝炎：一些全身性嚴(yán)重感染也可引起肝大、黃疸及肝功能異常，如流行性出血熱、傷寒、敗血癥、鉤端螺旋體病等。主要根據(jù)原發(fā)病的臨床特點和實驗室檢查加以鑒別。

（3）藥物性肝損害：有應(yīng)用損害肝臟藥物的歷史，停藥后肝功能可逐漸恢復(fù)。肝炎病毒標(biāo)志物陰性。

（4）酒精性肝?。河虚L期大量飲酒的歷史，肝炎病毒標(biāo)志物陰性。

（5）自體免疫性肝炎：主要有原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）和自體免疫性肝病。診斷主要依靠自身抗體的檢測和病理組織檢查。

（6）脂肪肝及妊娠急性脂肪肝：脂肪肝大多繼發(fā)于肝炎后或身體肥胖者。血中三酰甘油多增高，B超有較特異的表現(xiàn)。妊娠急性脂肪肝發(fā)病初期常有急性上腹痛或并發(fā)急性胰腺炎，黃疸重，肝縮小，嚴(yán)重低血糖及低蛋白血癥，尿膽紅素陰性。

（7）肝豆?fàn)詈俗冃裕╓ilson’s disease）：血清銅及銅藍蛋白降低，眼角膜邊沿可發(fā)現(xiàn)凱-弗環(huán)（Kayser-Fleischer ring）。

【預(yù)后】　甲型肝炎預(yù)后良好，多在3個月內(nèi)康復(fù)。戊型肝炎病死率一般為1%～2%，妊娠合并戊型肝炎病死率較高。急性乙型肝炎約10%、急性丙型肝炎50%～80%轉(zhuǎn)變?yōu)槁愿窝?。慢性肝炎長期活動可發(fā)展為肝硬化，少部分可轉(zhuǎn)為HCC。重型肝炎預(yù)后不良，病死率達50%～70%。淤膽型肝炎預(yù)后良好，但慢性肝炎合并長期肝內(nèi)淤膽者，易轉(zhuǎn)變?yōu)槟懼愿斡不?/p>

【治療】　病毒性肝炎治療原則應(yīng)以休息、營養(yǎng)為主，輔以適當(dāng)?shù)乃幬铮瑧?yīng)避免飲酒、過勞和使用損害肝臟的藥物。治療中應(yīng)根據(jù)不同病原、不同臨床類型采取不同的治療措施。

1.急性肝炎　以一般治療及對癥支持治療為主。急性期應(yīng)臥床休息，恢復(fù)期可逐漸增加活動量。飲食宜清淡，適當(dāng)補充維生素。進食量過少或伴嚴(yán)重嘔吐者，可由靜脈補充葡萄糖和維生素C，輔以藥物對癥及保肝治療。

一般不用抗病毒治療，因急性丙型肝炎容易轉(zhuǎn)為慢性，可選用普通干擾素或聚乙二醇化干擾素加利巴韋林抗病毒治療，療程24周。

2.慢性肝炎　根據(jù)患者具體情況采用綜合性治療方案，包括合理的休息和營養(yǎng)，心理輔導(dǎo)，改善和恢復(fù)肝功能，調(diào)節(jié)機體免疫，抗病毒，抗纖維化等治療。

（1）一般治療

休息：活動期患者應(yīng)以靜養(yǎng)為主，靜止期可從事力所能及的輕工作。肝功能恢復(fù)正常、癥狀消失3個月以上者可恢復(fù)原來的工作，但仍需定期隨訪。

合理飲食：適當(dāng)?shù)母叩鞍?、高熱量、高維生素易消化食物有利于肝臟修復(fù)，不必過分強調(diào)高營養(yǎng)，以免發(fā)生脂肪肝。不宜高糖飲食，以免誘發(fā)糖尿病。避免飲酒。

心理輔導(dǎo)：使患者有正確的疾病觀，對肝炎治療應(yīng)有耐心和信心。切勿亂投醫(yī)，以免延誤治療。

（2）藥物治療

改善和恢復(fù)肝功能：甘草酸制劑、水飛薊素類等制劑有不同程度的抗炎、抗氧化、保護肝細胞膜及細胞器等作用，維生素類是非特異性護肝藥，門冬氨酸鉀鎂、腺苷蛋氨酸、茵梔黃等有促進黃疸消退的作用，聯(lián)苯雙酯可降轉(zhuǎn)氨酶，還原型谷胱甘肽可促進肝臟解毒功能。這些藥物作為輔助治療可選擇應(yīng)用，但不宜用藥過多，以免加重肝臟負擔(dān)。

免疫調(diào)節(jié)治療：免疫調(diào)節(jié)治療是慢性乙型肝炎治療的重要手段之一，但目前尚缺乏乙型肝炎特異性免疫治療方法。胸腺素α1可增強非特異性免疫功能，每次1.6mg，皮下注射，每周2次，療程6個月。

抗肝纖維化：根據(jù)中醫(yī)學(xué)理論和臨床經(jīng)驗，肝纖維化和肝硬化屬正虛血瘀范疇，因此，抗肝纖維化多以益氣養(yǎng)陰、活血化瘀為主，兼以養(yǎng)血柔肝或滋補肝腎。丹參抗纖維化作用有較一致共識，研究顯示其能提高肝膠原酶活性，抑制Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ型膠原合成。

抗病毒治療：抗病毒是慢性肝炎治療的關(guān)鍵，目的是最大限度地長期抑制或消除HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和阻止疾病進展，減少和防止肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間。只要有適應(yīng)證，且條件允許，就應(yīng)進行規(guī)范的抗病毒治療。

慢性乙型肝炎抗病毒治療的一般適應(yīng)證包括①HBV DNA≥105　Copies／ml（HBeAg陰性者為≥104Copies／ml）；②ALT≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應(yīng)≤10×ULN，血總膽紅素水平應(yīng)＜2×ULN；③如ALT＜2×ULN，但肝組織學(xué)顯示Knodell HAI≥4，或≥G2炎癥壞死。具有①并有②或③的患者應(yīng)進行抗病毒治療；對達不到上述治療標(biāo)準(zhǔn)者，應(yīng)監(jiān)測病情變化，如持續(xù)HBV DNA陽性，且ALT異常，也應(yīng)考慮抗病毒治療。應(yīng)注意排除由藥物、酒精和其他因素所致的ALT升高，也應(yīng)排除因應(yīng)用降酶藥物后ALT暫時性正常。在一些特殊病例如肝硬化，其AST水平可高于ALT，對此種患者可參考AST水平。

目前經(jīng)中國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)且臨床應(yīng)用有一定療效的藥物有以下幾種。

干擾素α（IFN-α）：主要通過誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生細胞因子起作用，在多個環(huán)節(jié)抑制病毒復(fù)制。治療方案（成年）為3～5MU／次，推薦劑量為5MU／次，每周3次，皮下或肌內(nèi)注射，療程4～6個月，可根據(jù)病情延長療程至1年。聚乙二醇化干擾素（PEG IFN），每周1次，皮下注射，療程1年。劑量應(yīng)根據(jù)患者耐受性等因素決定。有下列情況之一者不宜用IFN－α。①血清膽紅素＞正常值上限2倍；②失代償性肝硬化；③有自身免疫性疾??；④有重要器官病變（嚴(yán)重心、腎疾患，糖尿病，甲狀腺功能亢進或低下以及神經(jīng)精神異常等）。

IFN-α的不良反應(yīng)及其處理如下：①類流感綜合征，有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、肝痛、背痛和消化系統(tǒng)癥狀，通常在注射后2～4h發(fā)生，可給予解熱鎮(zhèn)痛藥等對癥處理，不必停藥，治療2～3次后逐漸減輕。②骨髓抑制，表現(xiàn)為粒細胞及血小板計數(shù)減少，一般停藥后可自行恢復(fù)。當(dāng)白細胞計數(shù)＜3.0×109／L或中性粒細胞計數(shù)＜1.5×109／L，或血小板計數(shù)＜40×109／L時，需停藥，血象恢復(fù)后可重新恢復(fù)治療，但需密切觀察。③神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如焦慮、抑郁、興奮、易怒等。出現(xiàn)抑郁及精神病癥狀應(yīng)停藥。④出現(xiàn)失眠、輕度皮疹時對癥治療，可不停藥，有時可出現(xiàn)脫發(fā)。⑤少見的不良反應(yīng)有癲、腎病綜合征、間質(zhì)性肺炎和心律失常等。出現(xiàn)這些疾病和癥狀時，應(yīng)停藥觀察。⑥誘發(fā)自身免疫性疾病如甲狀腺炎、血小板減少性紫癜、溶血性貧血、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡樣綜合征、血管炎綜合征和Ⅰ型糖尿病等，亦應(yīng)停藥。

核苷（酸）類似物：主要通過抑制反轉(zhuǎn)錄酶的活性及抑制共價閉合環(huán)狀DNA（cccDNA）的合成，從而抑制HBV的復(fù)制。該類藥物不良反應(yīng)小，適用范圍較廣。治療的療程根據(jù)患者情況而定，對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者HBeAg血清轉(zhuǎn)換后繼續(xù)用藥1年以上；HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者至少2年以上；肝硬化患者需長期應(yīng)用。

拉米夫定：每天100mg，頓服。耐受性良好，僅少數(shù)病例有頭痛、全身不適、疲乏、胃痛及腹瀉，個別可能出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)。隨用藥時間的延長患者發(fā)生病毒耐藥變異的比例增高，耐藥后建議使用阿德福韋酯聯(lián)合拉米夫定治療。

阿德福韋酯：本藥對拉米夫定耐藥變異的代償期和失代償期肝硬化患者均有效。劑量為每日10mg，頓服。在較大劑量時有一定腎毒性，主要表現(xiàn)為血清肌酐升高和血磷下降，但每日10mg劑量對腎功能影響較小。治療過程中應(yīng)定期監(jiān)測血清肌酐和血磷。其耐藥發(fā)生率低，耐藥可以改用拉米夫定或恩替卡韋治療。

恩替卡韋：恩替卡韋是環(huán)戊酰鳥苷類似物。成人每日0.5mg，空腹頓服?？共《咀饔脧?，耐藥發(fā)生率低，對初治患者治療6年時的耐藥發(fā)生率為1.2%，但對已發(fā)生YMDD變異患者治療時的耐藥發(fā)生率明顯升高。耐藥后可選用阿德福韋酯治療。

替比夫定：是一種合成的胸腺嘧啶核苷類似物，可迅速降低患者HBV病毒載量，成人每日600mg，頓服。具有良好的安全性和耐受性，常見的不良反應(yīng)有頭暈、頭痛、疲勞、腹瀉、惡心、皮疹、血淀粉酶升高、脂肪酶升高、ALT升高和血肌酸激酶升高。美國FDA藥物妊娠安全性分類的B級藥物，在動物試驗中無致畸性。耐藥處理策略同拉米夫定。

抗病毒治療前應(yīng)對患者進行全面評估，在綜合考慮患者具體病情及其個人意愿的基礎(chǔ)上，結(jié)合藥物特點選擇合適的藥物抗病毒治療，在可能的情況下，應(yīng)采用最強效且最低基因耐藥發(fā)生率的核苷類抗病毒藥物，并提高患者依從性。治療過程中不宜減量給藥，應(yīng)根據(jù)患者情況定期監(jiān)測生化學(xué)指標(biāo)、病毒學(xué)標(biāo)志物等和隨訪。

有下列情況應(yīng)停止治療：①治療無效者；②治療期間發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)者；③患者依從性差，不能堅持服藥者。停藥后應(yīng)隨訪觀察6～12個月，每3～6個月復(fù)查HBV DNA、HBeAg、ALT、AST等。

丙型肝炎的抗病毒治療：只要血清HCV RNA陽性伴ALT升高者均應(yīng)給予抗病毒治療。治療方案為普通IFN－α3～5MU／次，皮下或肌內(nèi)注射，每周3次或每次PEG IFN－α-2a135～180μg或PEG IFN－α-2b1.0～1.5μg／kg，皮下或肌內(nèi)注射，每周1次，同時服用利巴韋林800～1　000mg／d，療程6～12個月。

3.重型肝炎　原則是以支持和對癥療法為基礎(chǔ)的綜合性治療，促進肝細胞再生，預(yù)防和治療各種并發(fā)癥。有條件時可采用人工肝支持系統(tǒng)，爭取行肝移植治療。

（1）一般和支持療法：患者應(yīng)絕對臥床休息，密切觀察病情，防止院內(nèi)感染。飲食宜清淡易消化，應(yīng)給予以碳水化合物為主的營養(yǎng)支持治療，盡可能減少飲食中的蛋白質(zhì)，以控制腸內(nèi)氨的來源。進食不足者，靜脈輸入10%～25%的葡萄糖液，每日熱量2　000kcal左右，液體量1　500～2　000ml，注意維持電解質(zhì)和酸堿平衡。補充足量的維生素B、維生素C及維生素K，輸注新鮮血漿、人血清蛋白或免疫球蛋白以支持治療。

（2）促進肝細胞再生：①胰高血糖素－胰島素（G-I）療法：胰高血糖素1mg與胰島素10U加入10%葡萄糖液500ml靜脈滴注，1／d，療程14d。②促肝細胞生長因子（PHGF）：PHGF具有促進肝細胞DNA合成和肝細胞再生的作用。臨床上應(yīng)用的是從乳豬肝臟提取的低分子多肽類。每日120～200mg，靜脈滴注，療程1個月或更長。③前列腺素E1（PGE1）：有擴張肝臟血管、增加肝血流量、促進肝細胞再生等作用，對急性重型肝炎有一定療效。劑量為10～20μg加入10%葡萄糖液緩慢靜脈滴注，1／d，7～10d為1個療程。

（3）并發(fā)癥的防治：①肝性腦病的防治。應(yīng)積極消除其誘因。低蛋白飲食；保持大便通暢，口服乳果糖或乳果糖保留灌腸，以酸化腸道環(huán)境，減少氨的形成和吸收，達到降低血氨的目的；應(yīng)用微生態(tài)制劑，調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境，減輕內(nèi)毒素血癥；靜脈用門冬氨酸鳥氨酸、乙酰谷氨酰胺有一定的降血氨作用；糾正假性神經(jīng)遞質(zhì)可用左旋多巴，靜脈滴注0.2～0.6g／d；肝安注射液或六合氨基酸維持氨基酸平衡；出現(xiàn)腦水腫表現(xiàn)者，可用甘露醇或呋塞米快速滴注，并注意水電解質(zhì)平衡。②出血的防治。適量應(yīng)用止血藥物（如維生素K1等），輸新鮮血、新鮮血漿、血小板或凍干凝血酶原復(fù)合物，可防治因凝血因子和血小板不足引起的出血。為預(yù)防消化道出血可常規(guī)使用組胺H2受體拮抗藥，如雷尼替丁等，使胃液pH值維持在5.0以上，可有效防止胃黏膜出血。對已發(fā)生消化道出血者，可選用凝血酶、巴曲酶、垂體后葉素、生長抑素制劑（如奧曲肽）等，止血效果較好。③繼發(fā)感染的防治。加強隔離，嚴(yán)格無菌操作規(guī)程，輸新鮮血或丙種球蛋白以增強機體抗感染能力等。一旦發(fā)生感染，應(yīng)及早應(yīng)用抗菌藥物，可選用頭孢菌素類或喹諾酮類，嚴(yán)重感染者可選用強效廣譜抗生素。厭氧菌感染者可用甲硝唑。④肝腎綜合征的防治。注意避免和消除引起腎功能不全的誘因，如血容量不足、繼發(fā)感染、低血鉀、使用損害腎臟的藥物等。目前尚無有效治療方法。如為血容量不足引起者，應(yīng)靜滴血漿、人血清蛋白等，并可應(yīng)用多巴胺等以增加腎血流量。必要時可用呋塞米等。前列腺素E1有擴張腎血管、改善腎血流的作用。

（4）抗病毒治療：重型乙型肝炎患者，HBV DNA檢測陽性，應(yīng)盡早選用核苷（酸）類似物抗病毒治療。

（5）人工肝支持系統(tǒng)：主要作用是清除患者血中毒性物質(zhì)及補充生物活性物質(zhì)，治療后可使血膽紅素明顯下降，PTA升高，對早期重型肝炎有較好療效，對于晚期重型肝炎亦有助于爭取時間讓肝細胞再生或為肝移植做準(zhǔn)備。

（6）肝移植：是終末期肝病患者的主要治療手段，術(shù)后5年生存率可達30%～40%。

4.淤膽型肝炎　早期治療同急性黃疸型肝炎，黃疸持續(xù)不退時，可用潑尼松（30～60mg／d口服）或地塞米松（10～20mg／d靜脈滴注），如2周后血清膽紅素明顯下降，可逐漸減量。

【預(yù)防】

1.控制傳染源　急性患者應(yīng)隔離治療至病毒消失。慢性患者和攜帶者可根據(jù)病毒復(fù)制指標(biāo)評估傳染性大小。符合抗病毒治療條件的盡可能給予抗病毒治療。現(xiàn)癥感染者不能從事食品加工、飲食服務(wù)、托幼保育等工作。嚴(yán)格篩選獻血員，不合格者不得獻血。

2.切斷傳播途徑

（1）甲型和戊型肝炎：重點在于加強飲食、飲水和環(huán)境衛(wèi)生的管理，如保護水源，飲水消毒；加強食品衛(wèi)生監(jiān)督和食具消毒；搞好環(huán)境衛(wèi)生和醫(yī)療單位的糞便、污水的無害化處理等。

（2）乙型、丙型和丁型肝炎：重點在于防止血液和體液傳播。提倡使用一次性注射用具。各種醫(yī)療器械及用具應(yīng)實行一用一消毒措施。對帶血及體液污染物應(yīng)嚴(yán)格消毒處理。生產(chǎn)和供應(yīng)血、血液制品或含人體成分的生物制品，嚴(yán)格HBsAg和抗HCV的檢測工作，陽性者不得出售和使用。

3.保護易感人群

（1）甲型肝炎：國內(nèi)已研制出甲型肝炎減毒活疫苗，接種對象為幼兒、學(xué)齡前兒童及其他高危人群。被動免疫可用人血清丙種球蛋白或人胎盤血丙種球蛋白，于接觸后7～14d注射0.02～0.05ml／kg，皮下注射，以防止發(fā)病，也能預(yù)防大部分臨床感染。

（2）乙型肝炎：接種乙型肝炎疫苗是預(yù)防HBV感染的最有效方法。接種對象為新生兒和高危人群，易感者均可接種?，F(xiàn)普遍采用0、1、6個月的接種程序，每次注射10～20μg（基因工程疫苗），高危人群可適量加大劑量，抗HBs陽轉(zhuǎn)率可達90%以上。接種后隨著時間的推移，部分人抗HBs水平會逐漸下降，如果小于10mU／ml，宜加強注射1次。對HBsAg陽性母親的新生兒，應(yīng)在出生后24h內(nèi)接種乙肝免疫球蛋白（HBIg），劑量為100U，同時在不同部位及生后1個月和6個月注射乙肝疫苗，可顯著提高阻斷母嬰傳播的效果。