不同年齡的兒童處于不同的發(fā)育階段,組織器官的生理功能和生化代謝尚不完善,隨著年齡的增長(zhǎng),在解剖、生理、生化、病理、免疫等方面不斷變化,對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄功能具有各自特點(diǎn)。因此,大多數(shù)藥物在小兒的不同階段其藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)與成人相比有明顯差異。

1.吸收 藥物的吸收是指藥物經(jīng)用藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程,吸收的速度與程度決定于藥物的理化特性、機(jī)體的狀況和選擇的給藥途徑。

(1)口服給藥:藥物口服吸收主要受胃腸道p H、胃排空時(shí)間和吸收面積等因素的影響。

①新生兒藥物吸收的特點(diǎn):新生兒出生后的24~48h,胃液p H為1~3,出生10天后回升至6~8,接近中性,然后逐漸下降,至2歲后才達(dá)到成人水平。因此,新生兒對(duì)不耐酸的口服青霉素類(青霉素、氨芐西林、阿莫西林)吸收完全,生物利用度高,血藥濃度較成人高。又因新生兒胃酸缺乏,胃排空時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6~8h,造成主要由胃吸收的β內(nèi)酰胺類抗生素吸收良好。并且新生兒腸管長(zhǎng)度8倍于身長(zhǎng)(成人4~5倍),腸壁薄、黏膜血管豐富、通透率高,致相對(duì)吸收面積增大,對(duì)藥物吸收增加。新生兒小腸液p H高,可影響藥物的化學(xué)穩(wěn)定性和非離子態(tài)轉(zhuǎn)運(yùn),腸道菌群量少,菌種特點(diǎn)不同且變異性大,由于細(xì)菌代謝類型不同,也可影響一些藥物的吸收。新生兒腸蠕動(dòng)不規(guī)則,表現(xiàn)為分節(jié)運(yùn)動(dòng),使藥物吸收無(wú)規(guī)律,難以預(yù)測(cè)。因此,新生兒口服給藥的吸收與成人不同,使一些藥物的吸收量和吸收速率增加,如半合成青霉素類,而有些藥物則吸收減少,如苯巴比妥和苯妥英鈉、對(duì)乙酰氨基酚等,有的藥物的吸收量則與成人相仿,如地西泮、地高辛及易吸收的磺胺類藥物等。主要在十二指腸部位吸收的藥物表現(xiàn)吸收緩慢,達(dá)峰時(shí)間延長(zhǎng),如阿司匹林、紅霉素等。

②嬰幼兒藥物吸收的特點(diǎn):嬰幼兒經(jīng)口給藥時(shí),因吞咽能力差及懼怕服藥而哭鬧拒服,易造成嗆咳及氣管異物,因此宜用如糖漿劑、合劑、顆粒劑等液體制劑替代片劑、丸劑等固體制劑,但油類藥液口服應(yīng)注意避免引起油脂吸入性肺炎。出生6~8個(gè)月嬰幼兒開(kāi)始有胃腸蠕動(dòng),但嬰幼兒胃排空時(shí)間縮短,十二指腸對(duì)藥物的吸收速度快于新生兒。

③兒童期藥物吸收的特點(diǎn):較大兒童胃腸道對(duì)藥物的吸收已接近成人,但首關(guān)消除能力強(qiáng),對(duì)于首關(guān)效應(yīng)較強(qiáng)的藥物(如普萘洛爾等)生物利用度低,個(gè)體差異大。

(2)皮膚、黏膜給藥:新生兒、嬰幼兒的皮膚、黏膜面積相對(duì)較成人大,且皮膚角化層薄,黏膜嬌嫩,某些藥物可通過(guò)口腔、直腸、鼻、眼等黏膜和皮膚吸收。但是,由于吸收速率快,作用強(qiáng),尤其皮膚有炎癥或破損時(shí),吸收的更多,可引起一些藥物發(fā)生不良反應(yīng),甚至中毒。如大面積使用硼酸制劑,可被皮膚吸收引起腹瀉、皮膚病變,以致肝中毒而死亡;使用皮質(zhì)類固醇軟膏,經(jīng)皮膚吸收后,引起全身中毒,影響生長(zhǎng)發(fā)育;水楊酸軟膏可引起水楊酸中毒;萘甲唑啉給新生兒滴鼻或滴眼后可中毒;聚乙烯吡咯烷酮碘可致碘過(guò)敏、甲狀腺功能減退、皮膚腫痛等。經(jīng)皮膚黏膜吸收產(chǎn)生不良反應(yīng)的藥物見(jiàn)表1-1。

表1-1　經(jīng)皮膚黏膜吸收產(chǎn)生不良反應(yīng)的藥物

(3)肌內(nèi)或皮下注射:藥物吸收主要取決于局部的血流灌注。新生兒肌肉組織和皮下脂肪少,局部血流灌注不足,藥物多滯留于局部組織,有時(shí)形成硬腫或結(jié)節(jié),影響吸收,故肌內(nèi)注射地高辛、氨基糖苷類抗生素和地西泮時(shí)吸收不規(guī)則。

(4)靜脈注射:藥物直接進(jìn)入血液循環(huán),是可靠的給藥途徑,該給藥方式尤其適用于急癥新生兒,用時(shí)多從頭皮或四肢小靜脈滴入。一般不通過(guò)臍靜脈給藥,因臍靜脈給藥可引起肝壞死,臍動(dòng)脈給藥可導(dǎo)致肢體或骨壞死。

(5)直腸給藥:作為新生兒給藥的一種途徑,該給藥方式既簡(jiǎn)便又不易引起嘔吐。但由于新生兒便次多,直腸黏膜受刺激易引起反射性排便,或因糞便的阻塞使藥物的吸收不規(guī)則,若采用此法一定要在小兒排便后進(jìn)行。使用栓劑應(yīng)放置于括約肌以上,避免自行脫出。新生兒便秘不宜使用開(kāi)塞露和甘油栓,否則可致久瀉不止,宜用液狀石蠟或適當(dāng)?shù)卣{(diào)整飲食,如飲用果汁等。

(6)其他給藥途徑:對(duì)新生兒腦脊液給藥一般應(yīng)慎用,因?yàn)樾律鷥貉X屏障通透力強(qiáng),靜脈給藥可使一些藥物在腦脊液內(nèi)達(dá)到一定濃度,除非一些藥物難以通過(guò)血腦屏障,可考慮使用鞘內(nèi)給藥,如在治療結(jié)核性腦膜炎時(shí)使用鏈霉素;在治療腦膜白血病時(shí)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷等。

嬰幼兒皮下、肌內(nèi)注射吸收亦不完全,適宜靜脈給藥,有些藥物還可使用滴劑、噴霧劑、栓劑,通過(guò)口腔、直腸、鼻、眼等黏膜和皮膚給藥吸收。

兒童胃腸外給藥吸收特點(diǎn):與成人相似。

2.分布 許多因素影響兒童的藥物分布,如體液組分、血漿蛋白結(jié)合、血-腦脊液屏障等。新生兒、嬰幼兒藥物分布與成人差異明顯。

(1)體液組分:兒童的體液量、細(xì)胞外液、間質(zhì)液均相對(duì)高于成人。如新生兒的體液、細(xì)胞外液分別占體重的80%和45%,1歲嬰兒的體液、細(xì)胞外液分別占體重的70%和30%,兒童的體液占體重的65%,而成人上述兩項(xiàng)的比例分別為60%和15%~ 20%。因此,對(duì)于兒童來(lái)說(shuō),水溶性藥物的分布容積增大,一是可以降低藥物峰濃度而減低藥物的最大效應(yīng);二是減慢藥物消除,延長(zhǎng)藥物作用維持的時(shí)間。這說(shuō)明,若欲達(dá)到與成人相似的血漿藥物濃度,兒童需要較大的初始藥物劑量,而且首劑量之后給藥間隔需延長(zhǎng)。

嬰兒特別是新生兒,體脂肪與體重的比例低于成人。早產(chǎn)兒體脂肪的含量?jī)H占其體重的1%~3%,而足月兒則占其體重的12%~15%。隨著年齡的增長(zhǎng),體脂肪含量有所增加。幼兒脂溶性藥物分布容積較新生兒期大。體脂肪比值的高低,可影響脂溶性藥物的分布。由于新生兒、嬰幼兒脂肪含量低,脂溶性藥物不能與其充分結(jié)合,分布容積小,血漿中游離藥物濃度升高,這是新生兒容易出現(xiàn)藥物中毒的原因之一。同時(shí),新生兒、嬰幼兒的腦占身體比例較成人大得多,而腦組織富含脂質(zhì),血腦屏障發(fā)育又不完全,通透性較成人大,使得脂溶性藥物易分布入腦,這是新生兒、嬰幼兒容易出現(xiàn)中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)的重要機(jī)制之一。

(2)藥物與血漿蛋白結(jié)合率:影響藥物分布最重要的因素是血漿蛋白與藥物結(jié)合的程度。新生兒血漿蛋白含量少,與藥物的結(jié)合力弱。若再患有嚴(yán)重感染、營(yíng)養(yǎng)不良或低蛋白血癥,則藥物與血漿蛋白結(jié)合得更少。藥物與血漿蛋白呈疏松、可逆性的結(jié)合,凡與血漿蛋白結(jié)合的藥物相對(duì)分子質(zhì)量變大,不能再透過(guò)毛細(xì)血管壁進(jìn)入組織液抵達(dá)靶細(xì)胞發(fā)生效應(yīng),只有游離型藥物才能保持其藥理活性。藥物間可以競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白的結(jié)合部位,結(jié)合力強(qiáng)者可置換出弱者使其游離,同時(shí)后者血漿濃度增高,生理效應(yīng)增強(qiáng)。

新生兒最常見(jiàn)的是藥源性高膽紅素血癥。新生兒出生后由于大量紅細(xì)胞破壞,血中膽紅素濃度很高,而葡萄糖醛酸結(jié)合能力很低,大部分膽紅素與血漿蛋白結(jié)合,此時(shí)若使用血漿蛋白結(jié)合率高的藥物(如磺胺、水楊酸鹽、苯妥英鈉、吲哚美辛、毛花苷C、水溶性維生素K、安鈉咖等),可將大量結(jié)合型的膽紅素游離出來(lái),但由于新生兒血腦屏障功能差,游離的膽紅素可通過(guò)該屏障進(jìn)入腦脊液,與腦核蛋白結(jié)合而釀成核黃疸。與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合的藥物見(jiàn)表1-2。

表1-2　與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合的藥物

3.代謝 藥物在體內(nèi)代謝的主要場(chǎng)所是肝臟。肝代謝藥物的酶系統(tǒng)有肝微粒體酶和葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶等,參與藥物氧化、還原、水解、結(jié)合等過(guò)程,最后使代謝產(chǎn)物排出體外。新生兒、嬰幼兒肝臟酶系統(tǒng)發(fā)育尚不成熟,各種酶活性低,使代謝減慢,t 1/2延長(zhǎng),易致藥物在體內(nèi)蓄積中毒,且個(gè)體差異較大。例如,用一般劑量氯霉素,因與葡萄糖醛酸結(jié)合較少而在新生兒體內(nèi)代謝較慢,故可引起“灰嬰綜合征”,磺胺類藥物可使葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶缺乏的新生兒出現(xiàn)溶血。新生兒在出生后1~4周,應(yīng)慎用或減量使用在肝臟代謝的藥物,如地西泮、苯妥英鈉、地高辛等。幼兒、學(xué)齡兒童對(duì)某些藥物在肝臟的代謝能力有所提高,如茶堿、地西泮、苯妥英鈉等,血漿t 1/2較成人短。要注意肝代謝酶誘導(dǎo)藥或抑制藥對(duì)新生兒藥物代謝的影響。

4.排泄 腎是藥物排泄的主要器官。兒童年齡越小,腎功能越不完善。嬰幼兒、新生兒腎功能發(fā)育不全。腎小球?yàn)V過(guò)率、腎小管排泄能力、腎有效血流量均遠(yuǎn)較成人或年長(zhǎng)兒低。腎小管重吸收、尿濃縮、鈉離子交換、酸堿平衡功能也差,特別是新生兒,可使藥物排泄減慢,t 1/2延長(zhǎng)。如氯霉素在新生兒半衰期為250h,而成人僅為4h。因此,在新生兒與兒童時(shí)期,使用的藥物劑量不能相同。新生兒用藥情況十分復(fù)雜,尤其是早產(chǎn)兒,既不同于足月兒,更不同于年長(zhǎng)兒,必須結(jié)合各自的生理特點(diǎn)用藥,一般要求劑量要小,給藥次數(shù)要少,療程不宜過(guò)久,間隔時(shí)間要適當(dāng)延長(zhǎng)。對(duì)于1周內(nèi)的新生兒,主張每12小時(shí)給藥一次,1周以上的新生兒每8小時(shí)給藥一次。若為毒性強(qiáng)的藥物(如卡那霉素),則每日只能給藥1次。決不能用同樣的劑量和方法用于不同胎齡的早產(chǎn)兒及不同日齡的新生兒。新生兒隨著年齡的增大,生理功能逐日成熟,此時(shí)即應(yīng)恢復(fù)到一般用量和方法,否則藥物濃度降低也會(huì)影響療效。某些藥物在新生兒及成人體內(nèi)的半衰期見(jiàn)表1-3。

表1-3　藥物在新生兒及成人體內(nèi)的半衰期

(續(xù)　表)