自20世紀(jì)以來,人類發(fā)生過幾次世界性流感病毒感染大流行,1918-1920年的西班牙流感造成了全世界約有4000萬人死亡,1957-1958年的亞洲流感及1968-1969年的中國香港流感,每次流感的流行與流感病毒的變異有關(guān)。最近在墨西哥流行的A(H1N1)流感亞型,又一次提示人們對流感的警惕和防治重要性的認(rèn)識。人群對流感病毒普遍易感,在兒童尤其是小于2歲的嬰幼兒,因此在流感流行時(shí),流感肺炎的發(fā)生概率較高。

【病原學(xué)及流行病學(xué)】

流感病毒屬于正黏液病毒科,是一種單鏈RNA病毒。病毒囊膜上覆蓋著由血凝素(HA)、神經(jīng)氨酸酶(NA)和M2蛋白構(gòu)成的突起。根據(jù)病毒顆粒中核蛋白(NP)和膜蛋白(MP)的不同特性,將流感病毒分為甲(A)、乙(B)、丙(C)3型。A型常以流行的形式出現(xiàn),對禽類和人類危害最大,可造成世界大流行;B型通常在局部暴發(fā);C型主要侵犯嬰幼兒。A型流感病毒根據(jù)其表面抗原H和N的不同來劃分亞型,現(xiàn)已知的H亞型有15個(gè),N亞型有9個(gè)。

流行通常在冬、春季發(fā)生,我國流行的型別主要有H1N1、H3N2及乙型流感病毒。流感肺炎的合并率因病毒類型或年齡不同而各異,與B型相比,通常A型流感病毒合并肺炎者較多。

流感患者是主要的傳染源,傳染途徑主要為呼吸道飛沫傳染。潛伏期一般為1~4d,平均為2d。在病毒潛伏期末即有傳染性,病初2~3d傳染性最強(qiáng)。

【免疫及病理】

流感病毒主要侵襲呼吸道上皮細(xì)胞,病毒通過與上皮細(xì)胞表面的含唾液酸的糖蛋白相結(jié)合而進(jìn)入宿主細(xì)胞,引起細(xì)胞壞死、水腫及炎性細(xì)胞浸潤。肺部病變以間質(zhì)性肺炎為主要表現(xiàn),表現(xiàn)為肺間質(zhì)細(xì)胞浸潤,肺泡水腫,黏膜分泌異常,嚴(yán)重者有廣泛出血性、壞死性支氣管炎及肺炎。

宿主清除病毒的免疫反應(yīng)主要依靠病毒特異性CD8+細(xì)胞、病毒特異性抗體及干擾素等免疫因子。在病毒感染后5~7d,病毒特異性CD8+細(xì)胞就會聚集在肺和呼吸道上皮細(xì)胞中,清除受感染的細(xì)胞并產(chǎn)生抗病毒細(xì)胞因子,如IFN-γ、腫瘤壞死因子等?？沽鞲胁《镜奶禺愋钥贵w在感染后1周左右出現(xiàn),10~14d達(dá)到高峰,1~2個(gè)月開始下降,抗體主要存在于血液中,少量在鼻分泌物中。

【臨床表現(xiàn)】

流感肺炎患兒最常見的癥狀為發(fā)熱、咳嗽、流涕,47%的患兒無呼吸困難,肺部聽診有呼吸音降低或有啰音等肺炎的癥狀和體征。

有學(xué)者統(tǒng)計(jì)相關(guān)資料顯示,所有流感病毒肺炎患兒均有咳嗽,病初痰不多,不易咳出,為白色黏痰,有些患兒伴有流涕。絕大多數(shù)患兒均出現(xiàn)發(fā)熱,在發(fā)病后48h高熱持續(xù)不退,少數(shù)患者經(jīng)過中等度發(fā)熱2~3d后體溫才逐漸上升。嬰幼兒尤其是2歲以下患兒呼吸道癥狀顯著,喘息嚴(yán)重,重癥患兒出現(xiàn)呼吸衰竭及心力衰竭。有一部分患兒熱退后仍反復(fù)喘息。肺部體征如叩濁音、細(xì)小濕啰音均于起病后逐漸發(fā)生。可有肺不張、肺氣腫,胸腔可見積液,多為黃色微渾液。

合并細(xì)菌感染或繼發(fā)細(xì)菌感染非常常見,病原菌以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌及金黃色葡萄球菌最為重要。學(xué)齡兒童易合并支原體感染。

【并發(fā)癥】

中耳炎和胃腸道癥狀比較多見,個(gè)別嚴(yán)重者并發(fā)腸出血。還有鼻竇炎、喉炎、敗血癥,比較少見而嚴(yán)重的并發(fā)癥為中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累,如腦炎、無菌性腦膜炎、橫斷性脊髓炎、吉蘭-巴雷綜合征。此外還可并發(fā)心肌炎、心包炎以及瑞氏綜合征。

【輔助檢查】

影像學(xué):胸部X線檢查可有如下表現(xiàn)。①多為點(diǎn)片影或大片影,呈支氣管肺炎或大葉性肺炎表現(xiàn)。斑片影多分布于雙肺內(nèi)帶及右下肺。②少數(shù)表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變?nèi)缇€網(wǎng)狀、磨玻璃樣間質(zhì)性陰影。

血常規(guī)顯示90%的患兒白細(xì)胞計(jì)數(shù)正?；蜉p度升高,但重癥患兒或病情進(jìn)展的患兒可以出現(xiàn)白細(xì)胞降低,表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞明顯減少。少數(shù)患兒出現(xiàn)輕至中度貧血,血小板一般正常。

CRP正常或輕度升高,合并細(xì)菌感染的患兒CRP可明顯升高。

尿常規(guī)可見輕度蛋白尿或隱血。部分肝功及心肌酶可升高。

【診斷】

由流感病毒引起的呼吸道癥狀和體征沒有特異性,因此與其他呼吸道病原引起的疾病很難鑒別。確診需病毒學(xué)檢查,檢測方法主要分為3類:病毒分離、檢測病毒蛋白及其抗體、檢測病毒核酸。臨床標(biāo)本可為鼻咽分泌物、咽拭子或血。病毒分離方法是診斷病毒感染的“金標(biāo)準(zhǔn)”。目前臨床多采用單克隆抗體間接免疫熒光法進(jìn)行病毒快速診斷。

在流感流行季節(jié),表現(xiàn)高熱、咳嗽等癥狀,影像學(xué)檢查有肺炎樣浸潤征象,且從患兒鼻咽部吸出物中檢測到甲型或乙型流感病毒抗原可確診流感病毒肺炎。

【治療】

兒童患病后病毒載量比成人要高,在病毒大量復(fù)制時(shí),應(yīng)該積極給予抗病毒藥物,提倡早期、足量、足療程應(yīng)用,對癥聯(lián)合治療。目前臨床多用利巴韋林(三氮唑核苷、病毒唑),臨床證明早期用藥、滴鼻或霧化吸入效果更好。金剛烷胺和金剛乙胺預(yù)防和治療甲型流感有效,對乙型無效,應(yīng)在發(fā)病24h內(nèi)(最遲48h內(nèi))開始用藥才有效,連用5d,1歲內(nèi)兒童不用。

神經(jīng)氨酸酶抑制藥是研究治療流感藥物的熱點(diǎn)。流感病毒的神經(jīng)氨酸酶(NA)對甲、乙型流感病毒的復(fù)制有重要作用。它能幫助新合成的病毒顆粒與感染細(xì)胞脫離,并促使其通過黏液在呼吸道中擴(kuò)散。它還能通過改變血凝素(HA)的糖基部分增強(qiáng)菌株的毒力。對神經(jīng)氨酸酶的抑制將限制流感病毒的聚集和擴(kuò)散。

扎那米韋是第一個(gè)批準(zhǔn)上市的NA抑制藥,商品名為Relen-za,用于甲、乙型流感的預(yù)防和治療。一系列的實(shí)驗(yàn)室和臨床研究表明,該藥不但能有效地抑制流感病毒的復(fù)制和傳播,迅速緩解感冒癥狀,還具有很好的預(yù)防作用,毒性反應(yīng)小?？诜詹?組織滲透性低,因此,只能局部給藥,途徑為鼻腔滴液或口腔吸入。兒童用量為每次吸入10mg,用于治療時(shí)每天2次,間隔12h給予,連用5d,用于預(yù)防時(shí)每天1次。常見的不良反應(yīng)包括頭痛、惡心、嘔吐、腹瀉、眩暈、喉部及鼻部不適等,發(fā)生率為1%~3%。需要注意的是,某些哮喘和慢性阻塞性肺疾病患者在患流感時(shí)應(yīng)慎用本藥,扎那米韋可使上述患者的呼吸功能惡化。嚴(yán)重支氣管肺病或需通氣治療的患者的耐受性尚有待證實(shí),若出現(xiàn)支氣管痙攣或肺功能下降則應(yīng)停藥。

奧塞他米偉是第2種防治流感的NA抑制藥。不同的是,奧塞他米偉的抗病毒活性比扎那米韋高,口服后生物利用度好,藥物在整個(gè)呼吸道有極好的分布。研究表明,奧塞他米偉可以抑制病毒擴(kuò)散、降低病毒滴度、明顯緩解流感癥狀、縮短病程并能降低炎性細(xì)胞因子的水平。常見不良反應(yīng)有頭痛、惡心,未見嚴(yán)重不良反應(yīng),未見與其他藥物之間的相互作用。

上述兩種藥物均為甲、乙型流感病毒神經(jīng)氨酸酶的可逆性競爭抑制藥,對耐金剛烷胺和金剛乙胺的甲型流感病毒亦有效,對丙型流感病毒效果較差。對其他呼吸道病毒無抑制作用。

目前金剛烷胺和金剛乙胺的耐藥問題日益嚴(yán)重,研究發(fā)現(xiàn)耐藥株均表現(xiàn)為M2蛋白的31位絲氨基酸被置換為天冬酰胺的形式。美國檢測出H3N2型流感病毒對金剛烷胺和金剛乙胺的耐藥率已高達(dá)91%,因此建議在2006年流感流行季節(jié)不要應(yīng)用金剛烷胺和金剛乙胺作為治療和預(yù)防藥物,應(yīng)該使用神經(jīng)氨酸酶抑制藥防治流感。但近幾年在應(yīng)用達(dá)菲治療過程中也發(fā)現(xiàn)越來越多的耐藥毒株,尤其是在兒童,耐藥率約為4%,成年人則為0.4%~1%。達(dá)菲的耐藥機(jī)制是由于神經(jīng)氨酸酶活性中心的氨基酸發(fā)生了突變。

對癥支持治療包括應(yīng)用解熱、鎮(zhèn)咳化痰等緩解癥狀的藥物。解熱鎮(zhèn)痛藥建議應(yīng)用對乙酰氨基酚(撲熱息痛)而慎用阿司匹林。嚴(yán)重刺激性咳嗽可用右美沙芬或可待因,但2歲以下兒童不宜應(yīng)用。肺部病變進(jìn)展迅速、出現(xiàn)呼吸衰竭時(shí),應(yīng)早期進(jìn)行呼吸支持以提高生存率。合并細(xì)菌感染時(shí)合理應(yīng)用抗生素。激素類藥物的效果尚未肯定。α-干擾素是否常規(guī)使用尚需進(jìn)行對照研究。

【預(yù)防】

流感疫苗是預(yù)防流感及其嚴(yán)重并發(fā)癥的最有效方法,流感疫苗主要包括滅活疫苗、減毒活疫苗、基因疫苗和生物佐劑。

多年來臨床上主要應(yīng)用的是用雞胚生產(chǎn)的三聯(lián)滅活疫苗,主要包括3種成分:H1N1、H3N2和乙型流感病毒。多年的臨床應(yīng)用表明,滅活疫苗的免疫效果是肯定的,有研究顯示對H3N2、H1N1的保護(hù)率分別為77%和91%。在嬰幼兒,能降低30%的中耳炎的發(fā)生率。滅活疫苗可應(yīng)用于6個(gè)月以上兒童,6個(gè)月至9歲的兒童若以前未接種過流感疫苗,需要接種2次疫苗,間隔1個(gè)月以上,最好在流感高發(fā)季節(jié)前應(yīng)用。若以前接種過疫苗,則只需在流感高發(fā)季節(jié)前接種1次即可。

減毒活疫苗效果優(yōu)于滅活疫苗,可在上呼吸道復(fù)制,能誘導(dǎo)黏膜免疫、體液免疫及細(xì)胞免疫反應(yīng),有更持久的保護(hù)作用,對表面抗原發(fā)生漂變的流行株病毒有一定的保護(hù)作用。可應(yīng)用于5歲以上的兒童,一般接種疫苗后2周內(nèi)不要應(yīng)用抗病毒藥物,若已應(yīng)用抗病毒藥物,需在停止用藥48h后再接種疫苗。

流感疫苗應(yīng)每年接種,不僅是兒童,看護(hù)人員也應(yīng)接種疫苗才能減少兒童的發(fā)病率。疫苗不良反應(yīng)包括接種局部反應(yīng)及全身反應(yīng)。接種部位可有皮疹、紅腫等,一般無需特殊處理。全身反應(yīng)一般發(fā)生在疫苗接種后6~12h,主要是發(fā)熱,一般持續(xù)1~ 2d。對疫苗的任何成分過敏(如對雞蛋過敏)的兒童及正在患熱性疾病的兒童不宜接種流感疫苗。