魚(yú)油含有豐富的Omega-3脂肪酸，已越來(lái)越多地應(yīng)用于心血管疾病的治療。有證據(jù)表明，應(yīng)用臨床治療劑量的魚(yú)油（4g／d DHA及EPA）可以有效降低高三酰甘油血癥。然而，O-mega-3脂肪酸如何減少心血管疾病死亡率及猝死、心律失常、心肌梗死、心力衰竭發(fā)生機(jī)制仍未十分明確。本文將集中討論現(xiàn)階段魚(yú)油臨床應(yīng)用情況并提供有關(guān)魚(yú)油在高三酰甘油血癥、冠心病、心力衰竭、心律失常等治療的最新信息。

由于人類并不能通過(guò)自身合成不飽和脂肪酸，因此，植物及海洋微生物的ω-3脂肪酸成為人類飲食中不可缺少的要素。魚(yú)類包含了兩種高含量的ω-3脂肪酸，分別是二十碳五烯酸（EPA；C20：5n-3）及二十二碳六烯酸（DHA；C22：6n-3）。許多資料表明這兩種ω-3脂肪酸可以預(yù)防和治療心血管疾病。例如，魚(yú)油對(duì)冠心病、心力衰竭、心律失常均有治療作用，同時(shí)也可以作為高三酰甘油血癥和糖尿病的輔助治療。本文目的在于闡明魚(yú)油治療心血管疾病的潛在機(jī)制，并提供最新的臨床試驗(yàn)結(jié)果。目前魚(yú)油已被證明能有效地治療高三酰甘油血癥，那么我們應(yīng)該從何種途徑攝??？魚(yú)油能否與標(biāo)準(zhǔn)的降脂藥物共同應(yīng)用？這都是本文闡述的問(wèn)題。另外本文還將就目前已知數(shù)據(jù)的局限性及臨床推薦劑量進(jìn)行討論。

一、作用機(jī)制

1.炎癥調(diào)節(jié)作用 魚(yú)油對(duì)于動(dòng)脈粥樣硬化最重要的意義在于調(diào)節(jié)斑塊的炎癥反應(yīng)，具有穩(wěn)定易損斑塊的作用。最近幾年越來(lái)越多的證據(jù)揭示了炎癥發(fā)生及緩解的新模式，提示炎癥的消散是通過(guò)脂類衍生物介導(dǎo)的主動(dòng)過(guò)程。新發(fā)現(xiàn)的化學(xué)藥物家族，包括Resolvins及Protectins，可以直接阻斷中性粒細(xì)胞的遷移、滲透和聚集，同時(shí)可以干擾T淋巴細(xì)胞遷移及促進(jìn)其凋亡，而且Protectins具有減少腫瘤壞死因子及干擾素分泌的作用。有趣的是，Resolvins及Protectins都是由ω-3脂肪酸衍生而來(lái)，EPA是Resolvins家族作用的底物，而DHA既可轉(zhuǎn)化為Resolvins，又可轉(zhuǎn)化為Protectins。已知幾個(gè)臨床試驗(yàn)的陽(yáng)性結(jié)果證實(shí)魚(yú)油在炎癥調(diào)節(jié)及維持動(dòng)脈粥樣斑塊穩(wěn)定方面的作用。

2.降低高三酰甘油血癥 ω-3脂肪酸通過(guò)調(diào)節(jié)極低密度脂蛋白（VLDL）和乳糜微粒代謝降低血清三酰甘油水平。魚(yú)油作用的最終結(jié)果是減少主要的內(nèi)源性三酰甘油的來(lái)源——VLDL的肝分泌。這種結(jié)果通過(guò)多種機(jī)制來(lái)實(shí)現(xiàn)。

（1）ω-3脂肪酸并不是二酰甘油?；D(zhuǎn)移酶首選的作用底物，同時(shí)它們亦可以與核轉(zhuǎn)錄因子相互作用從而控制脂肪生成，因此在細(xì)胞代謝水平降低三酰甘油合成及促進(jìn)脂肪酸氧化。

（2）魚(yú)油刺激自吞噬過(guò)程促進(jìn)載脂蛋白B肝內(nèi)降解，這意味著更少VLDL合成及分泌。魚(yú)油亦可以誘導(dǎo)脂蛋白脂酶活性加速VLDL及乳糜微粒分解從而降低三酰甘油。

二、臨床試驗(yàn)

1.心律失常及猝死 魚(yú)油對(duì)心肌細(xì)胞具有直接的電生理作用。最初應(yīng)用心肌缺血?jiǎng)游锬Ｐ妥C實(shí)，喂飼富含ω-3脂肪酸的動(dòng)物心室顫動(dòng)閾值較對(duì)照組有所提高。隨后的實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)，ω-3脂肪酸可以在細(xì)胞及離子通道水平減少鈉通道電流及L型鈣通道電流。目前假設(shè)上述保護(hù)機(jī)制在于心肌缺血時(shí)鈉通道電流降低可以保護(hù)易興奮組織，而L型鈣通道電流減少則降低了致心律失常除極電流。

一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)入選心肌梗死后射血分?jǐn)?shù)40%患者，以心率變異性作為評(píng)價(jià)猝死風(fēng)險(xiǎn)的指標(biāo)，將49名受試者隨機(jī)分為食用魚(yú)油組及橄欖油組，結(jié)果Holter監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)食用魚(yú)油組的患者心率變異性有所增加。然而日本EPA干預(yù)研究（JELIS）中并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)食用魚(yú)油可影響心率變異性。

雖然目前并沒(méi)有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示魚(yú)油的消耗量與心臟性猝死之間的關(guān)系，但觀察性研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)ω-3脂肪酸可減少心臟性猝死的發(fā)生。在一項(xiàng)心臟性猝死幸存者病例對(duì)照研究中發(fā)現(xiàn)，患者紅細(xì)胞膜平均ω-3脂肪酸含量上四分位數(shù)與下四分位數(shù)對(duì)比，相對(duì)危險(xiǎn)度下降70%。一項(xiàng)名為醫(yī)師健康研究的前瞻性病例對(duì)照研究得出與上述相同的結(jié)論，它共入選了22 000位健康男性，其中119位發(fā)生猝死的患者血ω-3脂肪酸水平明顯低于對(duì)照人群。但另一項(xiàng)入選84 688名女性的護(hù)士健康研究則得出相反的結(jié)論，該研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)心肌梗死及魚(yú)油的使用量之間有相關(guān)關(guān)系。

有關(guān)評(píng)價(jià)魚(yú)油對(duì)冠心病二級(jí)預(yù)防作用的臨床試驗(yàn)?zāi)壳靶枰嗟淖C據(jù)以證明魚(yú)油可降低心臟性猝死的發(fā)生。飲食與再發(fā)心肌梗死試驗(yàn)（DART）是最早關(guān)于魚(yú)油治療冠心病的臨床試驗(yàn)之一，在試驗(yàn)開(kāi)始的2個(gè)月內(nèi)已經(jīng)觀察到全因死亡率的下降，由此可作為魚(yú)油預(yù)防心臟性猝死的支持證據(jù)。作者認(rèn)為，在這么短時(shí)間內(nèi)，并不是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生改變，而是由于其他機(jī)制導(dǎo)致死亡率的降低。亞組分析表明，非致死性心肌梗死并沒(méi)有減少。雖然除冠心病以外的實(shí)際死亡方式并未詳細(xì)記載，作者推論是由于繼發(fā)于心臟性猝死的減少而導(dǎo)致總死亡率的降低。GISSI-Prevenzione是一項(xiàng)更大型的關(guān)于魚(yú)油與冠心病的臨床試驗(yàn)，亦證實(shí)魚(yú)油對(duì)于猝死的保護(hù)作用。

三項(xiàng)應(yīng)用魚(yú)油治療的臨床試驗(yàn)，入選超過(guò)600名曾發(fā)生惡性心律失常并已經(jīng)安置置入式心臟復(fù)律除顫器（ICD）的患者，其中缺血性心臟病占總病因的75%，受試者被隨機(jī)分配到1～3g／d魚(yú)油治療組中。在第一項(xiàng)試驗(yàn)中，402位患者隨機(jī)分配到魚(yú)油或橄欖油治療組。1年后的初步終點(diǎn)雖然并未顯示統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但魚(yú)油組患者由于室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)導(dǎo)致ICD放電及各種原因死亡的時(shí)間與對(duì)照組相比有所延長(zhǎng)。第二項(xiàng)試驗(yàn)入選200位患者，隨機(jī)分配到魚(yú)油組或安慰劑組，隨訪中位數(shù)約2年。但該項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果與第一項(xiàng)有所不同，魚(yú)油組的患者第一次ICD放電時(shí)間并沒(méi)有改變，甚至室性心動(dòng)過(guò)速或心室顫動(dòng)的發(fā)生率較對(duì)照組有所增加。最后一項(xiàng)也是入選人數(shù)最多的臨床試驗(yàn)，546名患者隨機(jī)分為魚(yú)油組及安慰劑組，隨訪約1年。初步的結(jié)果顯示ICD放電率及全因死亡率并沒(méi)有降低。因此，最近一項(xiàng)納入上述研究的薈萃分析結(jié)果提示魚(yú)油對(duì)于惡性心律失常并沒(méi)有保護(hù)作用。

目前暫沒(méi)有大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果說(shuō)明魚(yú)油治療心房顫動(dòng)的療效，一些觀察性試驗(yàn)的結(jié)論不盡相同。丹麥飲食、腫瘤與健康研究及鹿特丹研究分別入選了47 000和5 100名成年人，這兩項(xiàng)試驗(yàn)均沒(méi)有發(fā)現(xiàn)魚(yú)油對(duì)心房顫動(dòng)發(fā)生率具有影響。另一項(xiàng)女性健康研究亦同樣沒(méi)有發(fā)現(xiàn)魚(yú)油及ω-3脂肪酸攝取量與心房顫動(dòng)發(fā)生率相關(guān)。然而，一項(xiàng)觀察12年，以4 815名年齡超過(guò)65歲人群為對(duì)象的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，每日進(jìn)食魚(yú)類可減少心房顫動(dòng)發(fā)生率達(dá)31%。

2.冠狀動(dòng)脈疾病 發(fā)表于1989年的DART研究，是最早提示魚(yú)油能有效治療冠心病的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。該試驗(yàn)中，2 033名曾經(jīng)發(fā)生過(guò)心肌梗死的患者隨機(jī)分為3組，分別接受富含谷類纖維、多不飽和脂肪酸及魚(yú)油的飲食。魚(yú)油組每周攝入200～400g魚(yú)類脂肪或0.5g／d Maxepa魚(yú)油補(bǔ)充劑。隨訪2年后發(fā)現(xiàn)全因死亡率在魚(yú)油組下降29%，而其他飲食組則并沒(méi)有改善。

繼DART研究后不久進(jìn)行的里昂飲食心臟研究，是一項(xiàng)納入607位心肌梗死幸存者的前瞻性研究，該試驗(yàn)將受試者隨機(jī)分為地中海飲食組及常規(guī)西方飲食組。平均隨訪27個(gè)月后發(fā)現(xiàn)地中海飲食方式使心血管死亡的相對(duì)危險(xiǎn)度下降73%，即使延長(zhǎng)隨訪期達(dá)46個(gè)月，結(jié)果同樣為陽(yáng)性。然而，不管地中海還是在西方飲食組，魚(yú)類消耗的總量是一樣的。通過(guò)血脂分析發(fā)現(xiàn)接受地中海飲食的受試者血中有更高濃度的α亞麻酸及EPA，并且α亞麻酸的濃度是EPA的60倍，正是由于α亞麻酸合成EPA增加導(dǎo)致該組患者EPA濃度增高。另外，該試驗(yàn)中冠心病相對(duì)危險(xiǎn)度的下降不能只歸功于一種特殊飲食方式的干預(yù)，因?yàn)殡S著水果、蔬菜及單不飽和脂肪酸消耗的增加，飽和脂肪酸及膽固醇的消耗亦會(huì)隨之減少。

GISSI預(yù)防試驗(yàn)得出了相似的結(jié)果。在這個(gè)開(kāi)放標(biāo)簽隨訪3.5年的研究中，11 324名心肌梗死后患者被隨機(jī)分配到1g／dω-3脂肪酸組，維生素E組或兩者均有組或兩者均無(wú)組。ω－3脂肪酸組共有2 836名受試者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)死亡、非致死性心肌梗死或腦卒中風(fēng)險(xiǎn)下降10%。由于該試驗(yàn)中應(yīng)用的ω-3脂肪酸劑量較小，因此作者考慮上述終點(diǎn)事件減少并非由于血三酰甘油輕微下降導(dǎo)致的。值得注意的是，GISSI預(yù)防試驗(yàn)完成于降脂藥物普遍應(yīng)用之前，大約只有40%的患者接受降脂藥物治療。

3.心力衰竭 GISSI-心力衰竭研究是第一個(gè)評(píng)價(jià)魚(yú)油治療心力衰竭的雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。共納入7 046位患者，其中紐約心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)占60%，40%的患者既往有心肌梗死的病史。大部分患者接受包括血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體抑制藥（ARB）、β受體阻滯藥及螺內(nèi)酯的標(biāo)準(zhǔn)心力衰竭治療方案，但只有22%的受試者使用他汀類藥物。平均隨訪3.9年，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主要終點(diǎn)如死亡、心血管原因?qū)е碌乃劳黾白≡涸隰~(yú)油治療組下降9%，次要終點(diǎn)猝死的相對(duì)危險(xiǎn)性下降7%，而發(fā)生室性心律失常住院及推測(cè)的因心律失常死亡的發(fā)生率亦有降低。

4.糖尿病 迄今為止并沒(méi)有任何臨床試驗(yàn)評(píng)價(jià)魚(yú)油治療糖尿病患者的死亡率及非致死性心肌梗死的發(fā)生率。最近一項(xiàng)薈萃分析共納入23項(xiàng)小型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，入選超過(guò)1 000位患者，分析了魚(yú)油治療2型糖尿病或糖耐量異常患者引起的代謝參數(shù)的改變。平均隨訪9周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)魚(yú)油治療可降低高三酰甘油血癥，但對(duì)于總膽固醇，高密度脂蛋白膽固醇、糖化血紅蛋白、空腹血糖、空腹胰島素及體重并沒(méi)有具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的改變。到目前為止一項(xiàng)最大型的臨床隨機(jī)試驗(yàn)，入選400位糖耐量異常或胰島素依賴型糖尿病患者，結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)中等或高劑量的魚(yú)油可以改善血糖代謝。因此目前并沒(méi)有足夠的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)評(píng)價(jià)魚(yú)油對(duì)于糖尿病的治療作用。

三、合并用藥

1.HMG輔酶A還原酶抑制藥 幾項(xiàng)小型研究證實(shí)魚(yú)油與HMG輔酶A還原酶抑制藥合并應(yīng)用是安全的。JELIS試驗(yàn)是一項(xiàng)開(kāi)放標(biāo)簽、納入18 645名高膽固醇血癥的日本成年人的臨床試驗(yàn)。該研究將受試者隨機(jī)分為標(biāo)準(zhǔn)他汀類藥物治療組及在他汀基礎(chǔ)上加用包含1.8g EPA的魚(yú)油制劑治療組。隨訪4.6年發(fā)現(xiàn)心血管事件發(fā)生率在后者相對(duì)危險(xiǎn)性下降26%，不穩(wěn)定型心絞痛及非致死性心肌梗死的發(fā)生率亦有下降，但猝死的發(fā)生率并沒(méi)有減少。不良反應(yīng)方面兩組在腫瘤、關(guān)節(jié)痛、腰痛及肌肉痛的發(fā)生率是相似的，但魚(yú)油組有更多的患者出現(xiàn)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶及出血的輕度增高。

2.非諾貝特 雖然目前并沒(méi)有大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究魚(yú)油與非諾貝特的合用，但已有的數(shù)據(jù)提示兩者的合用是安全及有效的。最近一項(xiàng)入選100名嚴(yán)重高三酰甘油血癥合并HIV感染患者臨床研究，同時(shí)應(yīng)用高效抗病毒、非諾貝特及3g／d魚(yú)油治療8周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血三酰甘油水平下降65%，并且患者可以良好耐受。另一項(xiàng)雙盲隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，81名患者聯(lián)合應(yīng)用非諾貝特及4g／d魚(yú)油，2個(gè)月后血三酰甘油水平下降61%，沒(méi)有發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。魚(yú)油與煙酸的聯(lián)合應(yīng)用目前還需要更多研究。

四、魚(yú)油的來(lái)源

美國(guó)心臟協(xié)會(huì)2006年飲食與生活方式指南建議無(wú)明確冠心病證據(jù)的患者每周至少進(jìn)食2份魚(yú)類，特別是富含DHA及EPA的魚(yú)。該指南同時(shí)建議每日攝入相當(dāng)于1g DHA及EPA的魚(yú)類食品或魚(yú)油補(bǔ)充劑作為冠心病的二級(jí)預(yù)防。

目前唯一被美國(guó)食品及藥品管理局批準(zhǔn)的Omega-3脂肪酸飲食補(bǔ)充劑是Lovaza（葛蘭素史克公司生產(chǎn)），每個(gè)膠囊含375mg DHA及465mg EPA。若要在一餐飲食中攝入約1g DHA及EPA，必須食用12盎司罐裝吞拿魚(yú)或者是2～3盎司沙丁魚(yú)、1.5～2.5盎司鮭魚(yú)或20盎司鯰魚(yú)。不幸的是，海洋魚(yú)類可能已被嚴(yán)重污染而抵消它們富含ω-3脂肪酸的好處。

五、降低高三酰甘油血癥臨床應(yīng)用

魚(yú)油降低高三酰甘油血癥的療效目前已經(jīng)十分明確，其效果與使用的劑量及基礎(chǔ)三酰甘油水平有關(guān)。魚(yú)油對(duì)于血三酰甘油＜90mg／dl的患者幾乎沒(méi)有降脂作用。若血三酰甘油＞200mg／dl，應(yīng)用4g／d魚(yú)油治療，可使三酰甘油降低30%。對(duì)于具有急性胰腺炎風(fēng)險(xiǎn)血三酰甘油＞500mg／dl的患者，美國(guó)膽固醇成年人教育計(jì)劃Ⅲ推薦魚(yú)油與貝特類或煙酸類藥物聯(lián)合應(yīng)用。Lovaza膠囊被認(rèn)為是有效及安全的，其降低高三酰甘油血癥的療效可與吉非貝特相媲美，因此推薦Lovaza膠囊用于血三酰甘油＞500mg／dl的患者。

六、不良反應(yīng)

FDA在產(chǎn)品標(biāo)簽上警告若Lovaza膠囊與抗凝藥物同時(shí)應(yīng)用有潛在出血風(fēng)險(xiǎn)。這是由于研究中發(fā)現(xiàn)若攝入大劑量的魚(yú)油可使出血時(shí)間延長(zhǎng)，同時(shí)體外實(shí)驗(yàn)提示魚(yú)油具有影響血栓前遞質(zhì)如使血栓素A2及血小板活化因子減少的作用。然而測(cè)定凝血時(shí)間或纖溶因子卻不能證實(shí)魚(yú)油具有相似的作用。另外，臨床試驗(yàn)并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用魚(yú)油使行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈成形術(shù)的患者出血事件增加。例如一項(xiàng)臨床隨機(jī)試驗(yàn)，500位患者在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈球囊擴(kuò)張術(shù)前2周給予6.9g DHA及EPA預(yù)處理（圍術(shù)期同時(shí)給予325mg／d阿司匹林及肝素注射），結(jié)果并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出血的增加。另一項(xiàng)納入610位行冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)患者的臨床試驗(yàn)也得到類似的結(jié)果，該研究隨機(jī)給予患者安慰劑或4g／d魚(yú)油治療，同時(shí)隨機(jī)給予阿司匹林或華法林，使國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)（INR）控制在2.5～4.2，1年后并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)出血事件增加。魚(yú)油是否影響INR目前并沒(méi)有大規(guī)模臨床試驗(yàn)證實(shí)，但一項(xiàng)小規(guī)模試驗(yàn)提示魚(yú)油并不干擾華法林的劑量調(diào)整。少數(shù)證據(jù)提示若患者同時(shí)接受華法林和魚(yú)油治療，建議將INR控制在一個(gè)較低的目標(biāo)值。

七、推薦應(yīng)用

魚(yú)油用于冠心病一級(jí)預(yù)防的證據(jù)大多數(shù)基于觀察性試驗(yàn)的結(jié)果。JELIS是唯一一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，該試驗(yàn)局限于一個(gè)特殊的群體，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用魚(yú)油可使冠心病相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)中度下降。雖然如此，到目前為止并沒(méi)有證據(jù)提示富含DHA及EPA的飲食會(huì)有嚴(yán)重的不良反應(yīng)。因此，我們認(rèn)為攝入適量的魚(yú)油是可行的。

魚(yú)油用于冠心病二級(jí)預(yù)防的研究證實(shí)可顯著降低心肌梗死的發(fā)生。但所有的觀察性及臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)均在HMG-輔酶A還原酶抑制藥廣泛應(yīng)用前完成，因此，應(yīng)用魚(yú)油所增加的額外益處目前尚不清楚。

魚(yú)油治療中度至重度高三酰甘油血癥被證明是有效以及安全的。與HMG－輔酶A還原酶抑制藥或非諾貝特合用亦沒(méi)有嚴(yán)重不良反應(yīng)報(bào)道，因此也證明是安全的。綜上所述，應(yīng)用魚(yú)油治療混合性血脂異常是安全及有效的。

八、總 結(jié)

作為冠心病一級(jí)及二級(jí)預(yù)防在飲食中添加ω-3脂肪酸是安全有效的方法。魚(yú)油的益處并不只限于降低三酰甘油。然而，對(duì)于現(xiàn)代藥物治療而言，魚(yú)油所帶來(lái)的益處還需要進(jìn)一步評(píng)價(jià)。

（伍 衛(wèi) 袁桂儀）